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临床应用「非奈利酮」务必知晓的几个问题临床应用「非奈利酮」务必知晓的几个问题糖尿病是慢性肾脏病（CKD）的主要危险因素。新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂「非奈利酮」，已被证实对糖尿病合并CKD患者具有明确的肾脏及心血管保护作用，长期使用可显著降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR）水平，且对血钾影响较小。近日，《非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识（2023版）》于《中华糖尿病杂志》和《中华肾脏病杂志》同期发表，为非奈利酮的临床应用提供指导建议。本文汇总10大要点，以飨读者。?问题一：对于糖尿病合并CKD患者，非奈利酮能带来哪些获益？?FIDELIO-DKD研究证实，非奈利酮降低糖尿病合并CKD患者肾脏复合终点风险18%，降低心血管复合终点风险14%，用药4个月降低UACR达31%；?FIGARO-DKD研究证实，非奈利酮降低糖尿病合并CKD患者心血管复合终点风险13%；?亚洲地区患者使用非奈利酮肾心获益高于总体人群。根据FIDELIO-DKD研究，中国患者使用非奈利酮降低肾脏复合终点风险41%，降低心血管复合终点风险25%，中国人群数据显示肾心获益高于总体人群。?问题二：非奈利酮的使用，需密切关注“血钾、eGFR”两项指标非奈利酮的使用，需密切关注血钾和eGFR这两项指标。?1.非奈利酮的起始剂量《共识》指出，非奈利酮的起始剂量需综合eGFR和血钾水平判定。??血钾>5.0mmol/L或eGFR<25ml·min-1·（1.73m2）-1：不推荐使用非奈利酮。?血钾≤5.0mmol/L：当eGFR≥60ml·min-1·（1.73m2）-1时，推荐20mg/d标准剂量；当25ml·min-1·（1.73m2）-1≤eGFR<60ml·min-1·（1.73m2）-1时，推荐10mg/d起始。?2.用药后监测与剂量调整患者在接受非奈利酮起始治疗4周内，应及时监测血钾与eGFR水平：??如果血钾≤4.8mmol/L且eGFR与上次检测相比降低≤30%，可增加剂量至20mg/d或维持20mg/d剂量；?若血钾为4.8~5.5mmol/L或eGFR与上次检测相比降低>30%，应维持10或20mg/d的当前剂量；?若血钾>5.5mmol/L，应暂停非奈利酮治疗，待血钾降至≤5.0mmol/L，再行考虑重新开始治疗，剂量为10mg/d。?知识拓展剂量调整后的4周内，也应进行血钾与eGFR水平监测。整个治疗期间需持续规律性监测血钾及eGFR水平（最长每4个月监测1次）以指导剂量调整，若患者eGFR≥15ml/min/1.73m^2可维持治疗，若进展至终末期肾病，即eGFR<15ml/min/1.73m^2，应停用非奈利酮。问题三：非奈利酮适合哪些患者？《共识》推荐，非奈利酮适合于以下两类患者：??糖尿病合并CKD伴UACR≥30mg/g人群：使用非奈利酮以降低远期肾心不良事件进展风险；?糖尿病合并CKD伴动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或ASCVD高风险人群：使用非奈利酮降低心血管不良事件发生风险。?知识拓展老年人群使用非奈利酮无需调整剂量；孕妇/哺乳期、儿童及青少年患者暂不推荐。问题四：关注用药期间的血钾管理非奈利酮治疗相较传统MRA半衰期更短，肾心分布平衡，表现出更低的高钾血症发生率。但由于糖尿病合并CKD患者是高钾血症的高危人群，患者应用非奈利酮治疗时仍应密切关注血钾水平；同时，与其他升高血钾的药物联用时需密切监测血钾。?知识拓展糖尿病合并CKD患者应用非奈利酮时应密切关注血钾水平，若考虑非奈利酮与RASi和（或）SGLT2i同时启动，需谨慎评估血钾与eGFR水平。对于高钾血症风险较高者，仍建议采取预防性饮食措施，采取低钾饮食，减少高钾食物（如草莓、香蕉、牛油果、南瓜、红薯、胡萝卜、玉米、豆类、肉类和坚果等）的摄入。问题五：用药早期，可能出现eGFR一过性下降非奈利酮与RASi和SGLT2i相似，会在用药起始阶段快速影响肾小球血流动力学，因而在治疗早期均可出现eGFR较明显的下降，多集中在起始治疗的1个月内。知识拓展对于基线eGFR<30ml/min/1.73m^2的患者，建议谨慎选择是否服用非奈利酮或增加治疗早期eGFR监测频次。问题六：关注用药期间的血压变化非奈利酮对糖尿病合并CKD患者的血压影响约为3mmHg。考虑到糖尿病合并CKD患者多合并高血压，非奈利酮与其他降血压药物联合使用时会增加低血压风险，联合治疗时需注意监测血压，防止晕倒、晕厥的发生。?问题七：哪些患者不建议/禁止使用非奈利酮？?对非奈利酮活性成分或任何辅料过敏的患者，禁用该药物；?原发性肾上腺皮质功能减退症（又称Addison病）患者禁用；?重度肝损伤患者不建议使用非奈利酮，可能会增加非奈利酮的暴露。?问题八：不建议非奈利酮与哪些药物联用？由于非奈利酮主要通过CYP3A4代谢，故不建议与CYP3A4诱导剂联合使用，包括：??CYP3A4强效诱导剂，如利福平、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、圣约翰草；?CYP3A4中效诱导剂，如依非韦伦；?CYP3A4中效抑制剂，如红霉素、维拉帕米、氟伏沙明；?CYP3A4弱效抑制剂，如氨氯地平。?此外，非奈利酮也不应与保钾利尿剂（如阿米洛利、氨苯喋啶）和其他盐皮质激素受体拮抗剂（如依普利酮、艾沙利酮、螺内酯、坎利酮）联用。?问题九：用药期间，禁止饮用葡萄柚汁非奈利酮主要通过CYP3A4代谢，因葡萄柚具有CYP3A4活性抑制作用，在非奈利酮治疗期间不应食用葡萄柚或饮用葡萄柚汁。问题十：非奈利酮的联合用药??肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）：非奈利酮可与RASi联用，对于已使用RASi治疗仍存在蛋白尿患者，联合非奈利酮可降低CKD进展风险，改善心血管结局；对于临床上不能使用、不能耐受RASi的患者，可使用非奈利酮以降低CKD进展及心血管不良事件风险。??钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）：非奈利酮可与SGLT2i联用，两者联用可进一步降低蛋白尿，延缓CKD进展，降低心血管风险，减少高钾血症发生。??胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）：非奈利酮与GLP-1RA联用，在减少心血管事件发生风险方面可能存在互补作用。??胰岛素：非奈利酮与胰岛素联用无需调整剂量，与抗高血压药物联用时需注意其对血压的影响。参考资料：《非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识（2023版）》专家组.非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识（2023版）[J].中华糖尿病杂志,2023,15(10):907-916.任卫东医生的科普号
《国家基层糖尿病肾脏病防治技术指南（2023）》发布！不同肾功能分期降糖药物使用一览！为提高我国糖尿病研究和诊疗水平，助力健康中国建设，由中华医学会、中华医学会糖尿病学分会主办，湖北省医学会承办的“中华医学会糖尿病学分会第二十五次全国学术会议”于2023年11月22-25日在湖北省武汉市举行。《国家基层糖尿病肾脏病防治技术指南（2023）》的发布无疑是本次大会的重磅内容之一。对于不同肾功能分期糖尿病肾脏病患者的降糖药物，新版《指南》是如何推荐的？我们先睹为快。糖尿病肾脏病的诊断——UACR≥30和/或eGFR<60持续超过3个月，且排除其他原因CKD?慢性肾脏病（CKD）是由各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍的总称。糖尿病所致的肾脏损害称为DKD，属于CKD的范畴。当糖尿病患者UACR≥30mg/g和/或估算肾小球滤过率（eGFR）<60ml/min/1.73m^2且持续超过3个月，排除其他原因所致CKD，可诊断DKD。?当糖尿病患者伴有肾脏损害并出现以下一情况时，需考虑非糖尿病肾脏病（NDKD）或DKD合并NDKD并及时转诊至上级医院明确病因：?出现活动性尿沉渣（红细胞、白细胞、细胞管型等）；?eGFR迅速下降；?UACR迅速增高或出现肾病综合征；?给予血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）治疗后3月内eGFR下降＞30%；?肾脏超声检查发现异常；?顽固性高血压；?合并其他系统性疾病的症状或体征等。?表1DKD分期标准及每年复查次数DKD的治疗——以“综合管理”为原则，制定“个体化控制目标”?指南指出，DKD的治疗重在早期干预，综合管理，以减少蛋白尿，延缓eGFR下降，改善肾脏不良结局（如ESRD、肾脏相关死亡等）。科学、合理的治疗策略包括生活方式干预，血糖、血压、血脂和体重的控制。?DKD患者的血糖控制应遵循个体化原则，根据患者年龄、病程、预期寿命、合并症、并发症、低血糖风险等，制定个体化的控制目标。?血压控制目标在130/80mmHg以下，舒张压不宜低于60mmHg，应根据并发症及耐受情况设定个体化的血压目标。调脂和体重管理目标与一般T2DM患者相同。?表2DKD综合控制目标DKD的降糖治疗——不同肾功能分期降糖药物使用一览！?指南指出，基层医疗机构应根据患者的具体病情制定治疗方案，并指导患者使用药物，同时充分评估患者心肾功能、并发症、合并症情况，根据eGFR调整药物剂量，尽量避免使用低血糖风险较高的口服降糖药物。建议优先选择具有肾脏获益证据的药物。??钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）：SGLT2i通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，促进尿糖排出，从而降低血糖。除此之外，部分SGLT2i还有降低白蛋白尿、延缓肾功能下降、并具有心血管保护作用。推荐在eGFR≥45ml/min/1.73m^2的DKD患者中使用SGLT2i。近期研究结果表明，部分SGLT2i可以在eGFR≥20ml/min/1.73m^2时使用。具体药物适应证和禁忌证见药品说明书。?SGLT2i的常见不良反应为泌尿系统和生殖系统感染及血容量不足（如症状性低血压、头晕、脱水）等，建议适当补水。同时应关注严重不良反应，如酮症酸中毒。??胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）：GLP-1RA通过激活胰高糖素样肽-1受体促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，从而降低血糖，并具延缓胃排空、抑制食欲等作用。部分GLP-1RA具有肾脏保护作用。GLP-1RA不应与二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP-4i）联合使用。GLP-1RA常见不良反应为胃肠道反应。GLP-1RA禁用于有甲状腺髓样癌病史或家族史患者、2型多发性内分泌腺瘤病患者等，有胰腺炎病史者慎用。??其他口服药：二甲双胍、DPP-4i、胰岛素促泌剂（磺脲类和格列奈类）、a-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类（TZDs），均为临床有效的降糖药物。DKD患者应用时应根据eGFR水平选择适用的降糖药物。利格列汀（DPP-4i）、那格列奈（胰岛素促泌剂）、罗格列酮和吡格列酮（TZDs）在肾功能不全患者中无需调整剂量，可全程应用。?DKD患者服用二甲双胍期间需监测eGFR变化，eGFR45~59ml/min/1.73m^2时应减量，eGFR<45ml/min/1.73m^2时禁忌使用。CKDG3a期及以下患者在使用造影剂及全身麻醉前需暂停二甲双胍，完成后48h复查肾功能无恶化再启用。??胰岛素：由于肾功能不全时肾脏对胰岛素清除减少，可导致体内蓄积，胰岛素使用过程注意密切监测血糖，及时调整胰岛素剂量，避免低血糖发生。?表3不同肾功能分期降糖药物的使用表4降糖药物综合获益、风险评估表注：本指南适用于≥18岁的2型糖尿病患者，本文内容仅供参考，具体内容请参考完整版指南。来源：医脉通罗伟医生的科普号
糖尿病肾病如何分期？糖尿病肾病是怎么分期的？今天一位小伙子咨询我，他是糖尿病肾病，尿中有微量蛋白，肾功能正常，当地一家医院的医生说他是糖尿病肾病3期，而另一家医院的医生又说他是糖尿病肾病1期，他有点懵，问我糖尿病肾病是怎么分期的，两个医生谁说的对？估计许多糖尿病友甚至个别医生可能都有这样的疑惑，我今天给大家说清楚。传统的教科书，对糖尿病肾病的分期一直沿用Mogensen分期法，将糖尿病肾病分成5期：?1期：高滤过期，肾脏增大，肾小球滤过率增高；?2期：滤过率正常期，肾小球滤过率正常；?3期：微量蛋白尿期，出现微量蛋白尿；?4期：大量蛋白尿期，出现大量蛋白尿；?5期：肾衰竭期，肾功能下降，肾衰竭。如果按照这个分期标准，这位糖尿病友出现了尿微量蛋白，的确是糖尿病肾病3期。但是，这个分期标准是1983年Mogensen对1型糖尿病做的分期，有时代局限性，也不适合2型糖尿病人。2002年，KDOQI（肾脏病生存质量指导指南）提出了根据肾小球滤过率水平对慢性肾脏病进行分期，也分成5期：?1期：肾小球滤过率90ml/min以上；?2期：肾小球滤过率89~60ml/min；?3期：肾小球滤过率59~30ml/min；?4期：肾小球滤过率29~15ml/min；?5期：15ml/min以下，或者已经透析。ADA（美国糖尿病协会指南）推荐对糖尿病肾病的分期也参考此标准。2012年KDIGO（改善全球肾脏病预后组织）发布的慢性肾脏病评估与管理临床实践指南，推出了根据病因-肾小球滤过率-白蛋白尿进行分期的标准，也就是除了根据肾小球滤过率分期外，根据尿蛋白水平，每一期还进行危险分级。见图，该标准更适合临床事件。我国近几年发布的指南，对糖尿病肾病也都是按照这个分期标准进行分期的。如果按照这个分期标准，这位糖尿病友就是糖尿病肾病1期。来源医脉通内分泌科任卫东医生的科普号