辉县市人民医院

早期 ER+ 乳腺癌女性病人即使完成了辅助治疗，在诊断后的 15 年内仍有持续复发风险。专家们目前正面对挑战，决定哪些病人可能从长期他莫昔芬或是辅助性芳香化酶抑制剂（AI）治疗中获益。英国的 Ian E. Smith 博士在 2014ASCO 教育文集中介绍了目前延长辅助性内分泌治疗方面的一些研究结果与存在的问题。辅助性他莫昔芬第一个早期乳腺癌辅助性他莫昔芬随机试验始于上世纪 70 年代，比较 1-2 年他莫昔芬与不接受治疗，早期结果显示他莫昔芬减少复发率，复发主要集中在治疗期间，治疗结束后则不再获益。这个结果导致假说：更长的治疗持续时间有可能进一步改善治疗结果。来自动物的数据提示辅助性他莫昔芬治疗应当持续到最大获益。这些结果最终决定把 5 年的治疗时间作为临床试验中辅助性他莫昔芬治疗时间。EBCTCG meta 分析证实女性接受他莫昔芬治疗 5 年能减少死亡率，结果不受年龄和淋巴结状态影响。Oxford 的综述中，中位随访时间 13 年，ER+ 乳腺癌他莫昔芬 5 年治疗减少每年死亡率 1/3，作用持续 15 年。这表明即使停止他莫昔芬治疗仍可获益，复发率平均减少 39%，即使 10 年后复发曲线也没有交汇在一起。这意味着 5 年他莫昔芬能阻止更多的复发，对病人有潜在治愈可能，而不仅仅是简单地延迟复发等事件。早期 ER+ 乳腺癌女性病人即使完成了辅助治疗，在诊断后的 15 年内仍有持续复发风险。专家们目前正面对挑战，决定哪些病人可能从长期他莫昔芬或是辅助性芳香化酶抑制剂（AI）治疗中获益。英国的 Ian E. Smith 博士在 2014ASCO 教育文集中介绍了目前延长辅助性内分泌治疗方面的一些研究结果与存在的问题。辅助性他莫昔芬治疗第一个早期乳腺癌辅助性他莫昔芬随机试验始于上世纪 70 年代，比较 1-2 年他莫昔芬与不接受治疗，早期结果显示他莫昔芬减少复发率，复发主要集中在治疗期间，治疗结束后则不再获益。这个结果导致假说：更长的治疗持续时间有可能进一步改善治疗结果。来自动物的数据提示辅助性他莫昔芬治疗应当持续到最大获益。这些结果最终决定把 5 年的治疗时间作为临床试验中辅助性他莫昔芬治疗时间。EBCTCG meta 分析证实女性接受他莫昔芬治疗 5 年能减少死亡率，结果不受年龄和淋巴结状态影响。Oxford 的综述中，中位随访时间 13 年，ER+ 乳腺癌他莫昔芬 5 年治疗减少每年死亡率 1/3，作用持续 15 年。这表明即使停止他莫昔芬治疗仍可获益，复发率平均减少 39%，即使 10 年后复发曲线也没有交汇在一起。这意味着 5 年他莫昔芬能阻止更多的复发，对病人有潜在治愈可能，而不仅仅是简单地延迟复发等事件。他莫昔芬持时：5 年还是少于 5 年早在上世纪 80 年代，瑞典乳腺癌协作组开展了一项多中心随机试验以证实绝经后 ER+ 早期乳腺癌 5 年他莫昔芬治疗优于 2 年。这项试验证实 5 年他莫昔芬的获益，减少死亡率，进一步支持以往结果。5 年他莫昔芬治疗组在最初 4 年里复发率与死亡率的减少与 2 年组是一致的，附加获益出现在第 5-9 年，预计完成 5 年他莫昔芬治疗组的病人 15 年乳腺癌死亡率减少 1/3 或更多。长期复发风险乳腺癌的特征是自然病史特别长，一些女性会即使他莫昔芬治疗满 5 年还会出现很晚的复发，诊断后至少 15 年内每年复发率大于 2%，绝经后接受 AI 治疗女性至少在诊断后 10 年内也保持同样的复发率，在 Oxford 综述中分析至少 50% 的复发是在诊断 5 年后发生的。这就提出挑战：超过 5 年辅助内分泌治疗是否更具优势。5 年以上他莫昔芬治疗早期较小试验评估 5 年以上他莫昔芬治疗的结果是不一致的，其中一项包括 1588 名病人的试验都没能得出 10 年他莫昔芬治疗获益优于 5 年。NSABP B-14 试验中囊括了 1100 名病人，结论是 10 年他莫昔芬治疗带来更多副作用，甚至某些病例中延长他莫昔芬暴露时间起到了促进乳腺癌生长而非抑制生长的作用。很多年来，乳腺癌专家们一直坚信 5 年他莫昔芬治疗是最佳的，美国 NCI 也声明现有证据表明在辅助性治疗中 5 年他莫昔芬是合理的，但一直有更大的临床试验试图验证更长时间他莫昔芬治疗的获益。最近这些大型临床试验结果使人们的认识有所改变。首先 ATLAS 试验，包括 12894 名早期乳腺癌病人，已完成 5 年他莫昔芬治疗，随机分入继续治疗 5 年组或是停止治疗。结果显示 10 年他莫昔芬能进一步减少复发风险、死亡率和全因死亡率。大部分获益出现较晚：在继续他莫昔芬治疗的 5 年中复发率的减少是轻度的，更大的获益发生在停止 10 年治疗后的 5 年内，死亡率的减少也出现在这段时间。持续 10 年他莫昔芬治疗获益第一次得到证实，总的复发风险减少 39%，死亡风险减少 36%。10 治疗后复发预估风险减少 30%，死亡风险减少 48%，这种获益至少持续 5 年。治疗副作用大多发生在治疗期间，主要包括增加子宫内膜癌、肺栓塞，中风发生率没有增加，缺血性心脏病发生率下降。总之 10 年他莫昔芬治疗获益远远大于风险。另一个相似的试验 aTTom 包括了 6953 名病人，结果进一步支持 ATLAS 试验的结果。乳腺癌复发率在他莫昔芬治疗 10 年和 5 年组分别为 16.7% 和 19.3% 。和 ATLAS 试验一样，时间依赖性的减少复发风险，10 年治疗减少死亡率也是时间依赖性的，非乳腺癌死亡率几乎不受影响。长期治疗的最严重副作用是增加子宫内膜癌，10 年组和 5 年组分别发生 102 和 45 例子宫内膜癌，死亡分别是 37 和 20 例。这 2 大试验明确了 10 年他莫昔芬治疗减少复发和死亡、延长总生存的获益。ER+ 乳腺癌他莫昔芬治疗 10 年，从第 7 年开始复发减少，死亡率从第 10 年开始减少。上述结果表明 10 年辅助性他莫昔芬治疗同不接受治疗相比，在诊断最初 10 年内减少乳腺癌死亡率 1/3，其后减少 50%。辅助性 AIs 治疗AIs 阻止绝经后和绝经前卵巢功能受抑制女性的内源性雌激素合成，已经成为除他莫昔芬治疗外的另一种选择。第三代 AIs，阿那曲唑、来曲唑和依西美坦，在辅助内分泌治疗方面略优于他莫昔芬，目前已成为绝经后 ER+ 女性乳腺癌的第一选择。5 年他莫昔芬治疗后，延长辅助性来曲唑治疗AIs 通常和他莫昔芬一样使用 5 年。一项突破性试验 NCIC-CTG MA.17/BIG 1–97（MA.17）检测绝经女性在完成标准 4-6 年他莫昔芬治疗后仍持续缓解状态下，继续 5 年来曲唑与安慰剂对比。中位观察时间 2.4 年，来曲唑明显减少复发风险，该试验为揭盲试验，充许对照组病人转入来曲唑组，中位随访时间 30 月时复发风险减少 42%，明显减少远处转移风险，淋巴结阳性病人总生存改善 39%。中位随访 64 个月时，按揭盲前和揭盲后，进一步对所有结果进行意向性分析，66% 安慰组病人转入来曲唑组治疗，最初进入来曲唑组病人 DFS 获益 32%，PCW Cox 分析最初进入来曲唑组病人 DFS、DDFS、OS 的 HR 分别为 0.52 、0.51 和 0.61。亚组分析来曲唑在大于 70 岁和小于 60 岁病人中获益是一样的，副作用没有增加。更重要的是来曲唑使 877 名绝经前女性在 DFS 上较绝经后女性获益更多，绝经前女性在辅助性他莫昔芬治疗后期转为绝经者也从延长的来曲唑治疗获益。延长辅助性 AI 治疗的最佳持续时间仍不明确。一项研究认为 DFS 和 DDFS 持续下降，而 OS 则不会，这表明更长时间的来曲唑治疗使获益增多。在 MA17 试验中 66% 病人从安慰剂组交叉到来曲唑组，该研究表明即使 AI 与他莫昔芬治疗之间有大段空白治疗时间，再开始来曲唑治疗仍能获益，中位随访 5.3 年，明显减少复发风险，DDFS 改善增加 61%。这意味着 AI 治疗在诊断超过 7 年以上时仍能减少 ER+ 乳腺癌的晚期复发。其它 AIs 辅助性延长治疗试验还有一些试验研究了延长 AI 的治疗。ABCSG 的 6 a 试验中，856 名 ER+ 绝经病人，接受 5 年辅助性他莫昔芬治疗且无病生存，随机接受 3 年阿那曲唑或是停止治疗，中位随访 62 个月，阿那曲唑进一步减少乳腺癌风险 38%，包括局部复发、远处复发和对侧乳癌，但 OS 没有差别。NSABP-B33 试验研究了延长辅助性依西美坦治疗，病人为绝经后，临床分期 T1–3N1M0，5 年辅助性他莫昔芬治疗且无病生存。该试验在 MA.17 结果公布后提前结束，但是在 30 个月的随访期间，ITT 分析显示 4 年 DFS 改善，4 年无复发生存也明显改善。EBCTCG meta 分析这些试验证实，中位随访 2.5 年，延长 AI 治疗减少乳腺癌绝对复发率 2.9%，减少绝对死亡率 0.5%，而且真实数据可能会高于此，因为在试验里揭盲后有大量病人交叉到治疗组。延长 AI 治疗的副作用生活质量问卷分别在基线、6 个月和每年进行一次，MA.17 研究中 70% 病人都参与了问卷。结果显示潮热、厌食、关节痛、肌痛及脱发在治疗组很常见，但耐受很好，4.5% 来曲唑治疗组病人因为毒副作用停止治疗，安慰剂组 3.6%。大于 70 岁病人停止治疗的比率更高 24%，小于 60 岁的 18%，61-69 岁为 19%。最近的一项分析显示绝经前诊断乳腺癌、经历延长辅助性来曲唑治疗的女性生活质量差于安慰剂组。心血管事件和高胆固醇血症没有差别，骨质疏松风险增加，但骨折风险没有增加。大于 5 年的一线辅助性 AI 治疗MA.17 等试验是近年最重要的有关辅助性内分泌治疗的试验，这些试验证实超过 5 年他莫昔芬治疗能减少长期复发风险。现实中大多数绝经后女性以 AI 作为一线治疗，是否 AI 治疗超过 5 年也会获益？几项研究正在进行，结果仍需等待，那么临床医生应该怎么做呢？我们的观点是根据他莫昔芬试验结果外推，超过 5 年的 AI 治疗可能会使病人进一步获益。一线 AIs 比他莫昔芬结果略有改善，并有可能减少晚期复发风险。我们现在推荐对女性高复发风险者持续 AI 治疗应超过 5 年。尚未解决的问题延长辅助性内分泌治疗是采用他莫昔芬还是 AI？关于这个问题目前尚没有数据，这种试验需要大量病人并要多年随访才能得到数据。间接比较 ATLAS 和 aTTom 与 MA.17 试验数据，表明来曲唑可能比他莫昔芬更加获益。ATLAS 试验中，5 年以上他莫昔芬 DFS 获益 HR0.87，而且获益只出现在 10 年后。相反 MA.17 报告无论是治疗期还是治疗后，来曲唑在 5-10 年明显改善 DFS，HR 高于 ATLAS 试验。经过对交叉过来的病人调整后，延长辅助性内分泌治疗 OS 获益在 ATLAS 和 MA.17 组其 HR 分别 0.71 和 0.61，皆有统计学意义。另一组间接数据来源于辅助性他莫昔芬治疗病人在治疗 2-3 年后转入 AI 治疗或是继续他莫昔芬治疗至 5 年。所有结果都显示交叉组获益，并可以外推这一结论至 5 年他莫昔芬治疗后转换至来曲唑可能优于持续他莫昔芬芳治疗。与此同时转换到 AI 治疗，发生副作用风险更高，导致生活质量下降。MA.17 试验中更年轻的从他莫昔芬转至来曲唑的病人组同安慰组病人相比会出现更差的生活质量。由于缺乏直接比较，我们现在临床实践是对中主低危组病人持续他莫昔芬治疗大于 5 年，而高危风险组则转向 AI 治疗。哪些病人需要延长辅助性内分泌治疗？5 年内分泌治疗后仍持续缓解的大部分病人不会复发。MA.17 试验中，安慰剂组 4 年 DFS 87%。ATLAS 试验中，5 年治疗后停止治疗病人，累积 ER+ 乳腺癌复发率 10 年时 14.5%，15 年时 25.1%。目前面临的问题就是选择哪些病人可能从长期治疗中获益。ATLAS 试验显示比例风险的减少与病人和肿瘤特征没有关系。MA.17 试验显示延长内分泌治疗的 OS 获益仅限于淋巴结阳性接受来曲唑治疗的病人，其后分析显示 ER 和 PR 都是阳性的病人获益更多。ATAC 试验亚组分析发现尽管 ER 和 PgR 状态在 1-5 年时是最具意义的预后因子，但是淋巴结状态、肿瘤大小是 5-10 年时的预后因子，分级和受体状态对预后无影响。免疫组评分和 2 个基因表达检测（OncoType DX 复发评分 [RS] 和 PAM50 复发风险 [ROR]）也用于评估 5-10 年时的预后。ROR 是很有用的工具，用于预测晚期复发并区分病人是高危晚期复发组还是低危组。免疫组化评分和 RS 对 5-10 年预后评估只有较弱的预测作用。最近证实 ROR 评分对 5-10 年的预后有补充作用，不同风险组 5-10 年远处复发风险是不同的，低中高组分别为 5.7%、14.6% 和 29.3%。研究认为可以通过 ROR 选择能从延长内分泌治疗中获益最多的病人。EP 评分是一个多基因评分，结合了增殖基因表达水平和 ER 基因信号 / 分化有关的基因。在一项研究中检测了 1702 名绝经后已接受 5 年辅助内分泌治疗的女性，结果显示高 EP 评分组早期和晚期复发风险更高，而且即使经过临床 - 病理变量的调整这种风险也一直存在。EP 评分低的组中，远处转移风险在 5-10 年为 3.71%。联合 EP、淋巴结状态和肿瘤大小进行评分，低危组只有 1.8% 可能性在 5-10 年发生远处转移。HOXB13/IL17BR (H/I) 标志预后评分也已用于预测 ER+、淋巴结阴性病人的复发风险，现检测 MA.17 试验中 H/I 对复发病人和无复发病人的预测作用。在未接受来曲唑延长治疗组，高 H/I 鉴定了一组 ER+、5 年他莫昔芬治疗后无病生存、具有晚期复发风险的病人，当延长来曲唑治疗时，高 H/I 预测从治疗中获益，减少晚期疾病复发可能性。分子特征和基因表达评分的进一步研究可以使临床 - 病理标准进一步标准化，更利于优化选择延长内分泌治疗的病人是目前的首要任务。总结强大的证据显示 10 年他莫昔芬治疗任何年龄 ER+ 的病人或是已接受 5 年他莫昔芬治疗并进一步接受 5 年 AI 治疗的绝经后妇女，都能减少复发率和死亡率。现在没有直接数据比较不同延长内分泌治疗的效果，也没有直接证据表明持续一线 AI 治疗超过 5 年是否获益，但现有证据表明 AI 治疗超过 5 年可能获益。现在最重要的是要鉴别出哪些病人可能从长期治疗中获益。先期研究数据显示分子方法包括基因表达如 ROR 可能对临床 - 病理特征的预后作用是一种补充。

2015NCCN 乳腺癌诊疗指南：IV 期转移性 / 复发性乳腺癌分期和检查-|分期和检查分期评估包括病史和查体、CBC 和肝功检查、胸部 CT、骨扫描、腹部 CT 或 MRI，如果可能还应包括首次复发的活检。除非分期不明确，一般不建议氟化钠 PET 或 PET/CT 扫描。使用 PET/CT 扫描的证据有限（多数为回顾性研究）。与 PET/CT 扫描比较，可疑部位活检能提供更准确的分期信息。FDG PET/CT 对可疑部位有用（2B 类），推荐骨扫描或氟化钠 PET/CT 帮助确定骨转移情况（2B 类），但如果 FDG PET/CT 已明确了骨转移，则不需再进行骨扫描。已存在转移或首次复发时应进行活检，这有助于确定其组织学、生物标记和治疗方案的选择。应反复检查受体情况，特别是对于以前未知、阴性或未过度表达的患者。对于受体持续阳性或以前阳性的患者，无论反复检测或最近检测结果如何，均可考虑内分泌治疗。对于高风险遗传性乳腺癌患者，建议进行遗传学方面的咨询。局部病灶的处理对于大多数保乳治疗和前哨淋巴结活检后局部复发的患者，首选的手术方法是乳房切除术和 I/II 级腋窝淋巴结清扫。对于复发灶局限于某个部位的患者，强调个体化治疗的重要性。IV 期或复发 / 转移性乳腺癌的处理全身治疗可延长患者生存期，提高生活质量，但不能治愈。因此，应优选毒性最小的治疗方法，内分泌治疗的毒性小于细胞毒治疗。1. 骨转移患者的支持治疗已有广泛的临床试验数据显示，双膦酸盐药物唑来膦酸或帕米膦酸二钠可用于防治转移性乳腺癌患者的骨相关事件（SREs）。双膦酸盐药物和迪诺塞麦均与颌骨坏死（ONJ）有关。牙齿健康情况和牙科手术是已知的 ONJ 危险因素。因此，注射双膦酸盐药物或狄诺塞麦前，建议进行牙科检查，并尽可能在用药期间避免牙科手术。其他危险因素还包括化疗或皮质类固醇药物，以及牙周疾病和牙脓肿。（1）双膦酸盐药物骨转移患者应采用注射双磷酸盐（如帕米膦酸二钠、唑来膦酸）联合钙剂和维生素 D 口服治疗，特别是对于存在溶骨灶和 / 或负重的骨骼，或预期存活≥3 个月，或肌酐水平低于 3mg/dl 的患者（1 类）。（2）迪诺塞麦（denosumab）适合双膦酸盐药物治疗的患者也适合狄诺塞麦治疗（1 类）。这项推荐是基于狄诺塞麦与唑来膦酸的随机对照试验结果。2. IV 期或复发 / 转移性乳腺癌的内分泌治疗ER 和 / 或 PR 阳性的复发性或转移性患者适合内分泌治疗。绝经后妇女的内分泌治疗包括非甾体类芳香化酶抑制剂（阿拉曲唑和来曲唑）、甾体类芳香化酶抑制剂（依西美坦）、血清 ER 调节剂（他莫昔芬和托瑞米芬）、ER 下调剂（氟维司群）、孕激素（醋酸甲地孕酮）、雄激素（氟甲睾酮）和高剂量雌激素（炔雌醇）。绝经前妇女的内分泌治疗包括选择性 ER 调节剂（他莫昔芬和托瑞米芬）、LH-RH 激动剂（戈舍瑞林和亮丙瑞林）、卵巢切除、孕激素（醋酸甲地孕酮）、雄激素（氟甲睾酮）和高剂量雌激素（炔雌醇）。对于大多数他莫昔芬治疗后的患者，卵巢抑制或切除联合内分泌治疗均适合。内分泌治疗的毒性较低。专家组建议，无论其 HER2 情况，激素受体阴性患者（病灶仅局限于骨或软组织，或无内脏器官症状）均可考虑内分泌治疗。对于未进行过抗雌激素治疗或前期进行过 1 年以上抗雌激素治疗的绝经后妇女，可选择芳香化酶抑制剂、选择性 ER 调节剂或 ER 下调剂。一年内进行过抗雌激素治疗的绝经前妇女，优选的二线治疗是卵巢切除或抑制。未进行抗雌激素治疗的绝经前妇女，初始治疗为选择性 ER 调节剂或卵巢抑制 / 切除加内分泌治疗。对于激素受体阳性和 HER2 阳性的绝经前转移性乳腺癌患者，少数研究发现芳香化酶抑制剂加用曲妥珠单抗或拉帕替尼对 PFS 有好处。非甾体类芳香化酶抑制剂治疗期间出现疾病恶化或复发的患者，可以考虑采用依西美坦加用依维莫司。在病情恶化时，许多对激素敏感的乳腺癌患者采用贯续内分泌治疗有效果。3. IV 期或复发 / 转移性乳腺癌的细胞毒化疗未局限于骨或软组织的激素受体阴性的患者、出现内脏器官转移症状的患者，或激素受体阳性的患者，对内分泌治疗不敏感，应进行化疗。与单药化疗比较，联合化疗的反应率更高，出现病情恶化的时间更延后；但毒性有所增加，对患者存活的影响不显著，且需降低单个药物的剂量。（1）单个细胞毒药物根据疗效、毒性、治疗方案等进行分类。专家组优选的单个药物包括：蒽环类药物，多柔比星、表柔比星和 Peg 化脂质体多柔比星；紫杉烷类药物，紫杉醇、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇；抗代谢类药物，卡培他滨和吉西他滨；非紫杉烷微管抑制剂，eribulin 和长春瑞滨。Eribulin 是一种非紫杉烷微管抑制剂，用于前期至少采用过 2 种化疗药物的转移性乳腺癌患者。前期治疗应包括一种蒽环类和一种紫杉烷类药物。3 期临床试验显示，eribulin 可延长一年期 OS 和延后恶化时间。几个试验均证实了 eribulin 对转移性乳腺癌的疗效。其它单个药物，专家组列出了：环磷酰胺、卡铂、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇、顺铂、伊沙匹隆和表柔比星。伊沙匹隆是埃博霉素 B 类似物，也作为单个药物用于治疗复发或转移性乳腺癌。（2）联合用药联合用药中，专家组建议包括 FAC/CAF、FEC、AC、EC、CMF、多西他赛和卡培他滨、吉西他滨和紫杉醇、吉西他滨和卡铂、紫杉醇和贝伐珠单抗。一系列试验确证了贝伐珠单抗治疗转移性乳腺癌的作用。与内分泌治疗一样，化疗也采用贯续疗法。目前的指南中包括了化疗剂量和方案。3 个贯续化疗无反应是姑息治疗的指针。转移性乳腺癌患者常出现局部问题；局部放疗、手术或局部化疗（鞘内注射甲氨蝶呤治疗软脑膜癌）可能对解决局部问题有帮助。4. IV 期或复发转移性乳腺癌的 HER2 靶向治疗HER2 阳性患者可能从 HER2 靶向治疗中获益。专家组建议选择 ISH 检测 HER2 阳性或 IHC 检测 3+ 的患者进行 HER2 靶向治疗。（1）HER2 阳性的一线治疗方案NCCN 专家组将 HER2 靶向治疗方案分为首选方案和其它方案。首选一线方案：NCCN 专家组建议，帕妥珠单抗加曲妥珠单抗联合紫杉烷类药物作为 HER2 阳性转移性乳腺癌治疗的首选一线方案。帕妥珠单抗加曲妥珠单抗联合多西他赛是 NCCN 1 类推荐，联合紫杉醇是 NCCN 2 类推荐。其它一线方案：曲妥珠单抗联合化疗药物或作为单药治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌是其它可选择的一线方案。对于激素受体阳性、HER2 阳性的患者，专家组建议初始采用内分泌治疗。NCCN 专家组列出了曲妥珠单抗可与以下药物：紫杉醇或再加卡铂、多西他赛、长春瑞滨、卡培他滨，作为 HER2 阳性患者的其它一线治疗方案。以曲妥珠单抗为基础的 HER2 阳性乳腺癌治疗方案：NCCN 专家组建议，采用以曲妥珠单抗为基础的一线方案持续产生 HER2 阻断作用，治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌。该建议也适用于前期采用过曲妥珠单抗辅助治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者。多个试验已证实了以曲妥珠单抗为基础的治疗方案的疗效。但曲妥珠单抗的最佳持续给药时间暂未确定。NCCN 指南中列出了治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌的代表性方案。但 HER2 靶向治疗的最佳持续时间暂未确定。以曲妥珠单抗为基础的 HER2 阳性乳腺癌治疗首选方案：T-DM1（Ado-trastuzumab emtansine）是一种抗体 - 药物偶联药物，通过稳定的连接，具有 HER2 靶向抗肿瘤特性的曲妥珠单抗与具有细胞毒性的微管抑制剂 DM1 相偶联。最近的国际多中心 3 期临床试验已证实了 T-DM1 用于 HER2 阳性晚期乳腺癌和转移性乳腺癌患者的疗效和安全性；与拉帕替尼联合卡培他滨比较，T-DM1 可明显改善 PFS 和 OS 指标。对于前期采用过以曲妥珠单抗为基础进行治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者，NCCN 专家组推荐 T-DM1 作为首选方案。以曲妥珠单抗为基础的 HER2 阳性乳腺癌治疗其它方案：帕妥珠单抗可用于一线治疗之外的患者。NCCN 专家组认为，对于在以曲妥珠单抗为基础的方案治疗后病情恶化的患者，可以考虑曲妥珠单抗加帕妥珠单抗（再加或不加细胞毒药物，如长春瑞滨或紫杉烷类）。抗 HER2 治疗需要进一步确定理想的用药顺序。卡培他滨加拉帕替尼也是以曲妥珠单抗为基础的方案治疗后病情恶化的 HER2 阳性患者的一个选择。也有试验证实了拉帕替尼联合来曲唑、拉帕替尼联合曲妥珠单抗具有疗效。因为缺乏数据，专家组不推荐曲妥珠单抗和拉帕替尼联合治疗再加用其它化疗药物。IV 期或复发转移性乳腺癌的外科治疗对于转移性乳腺癌和原发性肿瘤患者，NCCN 推荐的主要治疗方法是全身治疗；对于需要缓解症状或可能出现并发症（皮肤溃烂、出血、菜花状病变、疼痛）的患者，初始全身治疗后考虑进行手术治疗。通常只在能够完全清除肿瘤或其它部位疾病不会立即危险生命的情况下，才采用手术。放疗可作为手术治疗的一种替代考虑。需要考虑局部治疗的远处转移灶：外科手术、放疗或区域化疗（如鞘内注射甲氨蝶呤）适用于局部临床病变。对于局部复发 / 转移的放疗，可以考虑辅助热疗（3 类）。转移性乳腺癌的监测转移性乳腺癌的监测包括进行各种评估，需要临床医生收集病情信息，确定治疗的有效性和毒性在可接受范围。建议采用广泛接受的标准（如 RECIST 或 WHO 标准）来评估疾病。在一段时间内应采用相同的评估方法，如最初采用 CT 扫描诊断的胸部异常应在监测时再次采用 CT 扫描。检测的最佳频率还不确定。转移性乳腺癌的监测原则一页中列出了一个表格，对监测的频率和类型有一个简要的建议，但这只是基本原则，应根据临床情况进行个体化调整。

美国癌症协会(ACS)每5年要发布一期关于饮食、营养和体育运动与癌症预防之间关系的报告，作为对大众的科学知识普及、各卫生健康机构和社区团体之间的交流和有关政策方针制定的指南.现摘要公布2010年ACS防癌指南. 1.乳腺癌：美国妇女最多见的肿瘤，为妇女第二大死亡原因的癌症，仅次于肺癌。绝经后妇女体重超重，则患乳腺癌的风险显著增加。这与过多脂肪导致血内雌激素水平过高有关。过多饮酒并叶酸摄入不足也会增加乳腺癌发生的风险。体育锻炼可降低这一风险。 2.结、直肠癌：在美国因癌症死亡总人数中居于第2位。肥胖与其有直接关系，男性尤其显著。大量摄入蔬菜水果和含粗纤维谷物，减少红肉及加工肉类食品的摄入，适当摄入维生素D和钙，同时加强日常的体育锻炼可以降低其发生的风险。另外，定期筛检、及时发现和切除肠道腺瘤(癌前病变)也至关重要。 3.肺癌：美国因癌症死亡的第一大因素。超过85％的患者发病与烟草有关。戒烟和大量摄入蔬菜水果有助于降低其发生。但要注意：过量食用含胡萝卜素和维生素A的保健食品反而会使吸烟者的肺癌发生危险系数升高。 4.子宫内膜癌：美国妇女癌症发病率中居第4位。子宫内膜癌与雌激素水平有关。通过大量运动，增加蔬菜、水果、粗纤维食品及豆类的摄入，保持健康体重均可降低其发生的可能性。 5.肾癌：占男性癌症发病及死亡的3％、女性的2％。直接相关因素有肥胖和吸烟。因此，戒烟及保持健康体重尤为重要。 6.胰腺癌：美国癌症死亡原因的第4位。吸烟、2型糖尿病、过多食用红肉及体育运动不足与其极为相关。 7.上呼吸道和消化道癌症：酗酒、吸烟显著增加口腔癌、咽喉癌和食管癌的可能。饮食过热导致食道灼伤，可引发食管的慢性炎症最终恶化为食管癌。改变不良饮食习惯，戒烟酒，减轻体重和多食新鲜蔬菜及水果有利于降低其发生的风险。 8.前列腺癌：美国男性中最常见的癌症。多食用西红柿、菜花、豆类及鱼肉有助于降低其发生风险。维生素E和硒及相应辅助保健食品的保护作用目前尚无确定结论。过多钙摄入则与高度恶性前列腺癌有关，故不提倡摄入过量钙或补充过量钙片。另外，统计发现超重和肥胖的前列腺癌患者治疗效果不佳。 9.胃癌：为全球第4位常见癌症和死亡率第二的癌症。胃癌的发生主要由于过多摄入腌制食品和胃幽门螺旋菌感染而导致慢性胃炎和胃溃疡所致。 10.膀胱癌：与吸烟和某些化工物质有关。资料显示大量食用蔬菜水果、大量饮水有助于降低其发生危险。 同时，卵巢癌以及其他恶性肿瘤如脑瘤、淋巴瘤和白血病等，目前尚未发现与营养、饮食、体重有显著相关性。 食品、辅助营养品与癌症的关系 1.酒精增加癌症发生风险吗?回答是肯定的。饮酒会显著增加口腔癌、咽喉癌、食道癌、肝癌、结直肠癌和乳腺癌发生的危险性，尤其是与烟草同时作用的情况下。如妇女摄入叶酸不足，患乳腺癌危险性更高。 2.各类维生素补充剂对抗癌有何具体作用?目前尚无确切证据表明其有显著防癌效果。建议仍应从天然食品，如蔬菜和水果而不是所谓营养品中摄取这些身体必需的物质。 3.甜味剂致癌吗?目前无任何证据表明其与癌症发生有关。 4.转基因生物工程食品安全吗?目前无任何证据表明其与癌症发生或降低癌症发生有关。5.钙剂与癌症有何关系?含钙量高的食品有助于降低结肠和直肠癌发生，但也有证据显示其与高度侵袭性前列腺癌的发生有关。所以，建议对于19~50岁的人群补充钙剂量为每日1克，50岁以上者则每日1.2克。提倡从绿叶蔬菜和低脂肪乳制品中摄入钙质。 6.咖啡致癌吗?目前无任何证据表明咖啡有致癌性，以前曾被公众认为的咖啡可增加乳腺癌和胰腺癌的结论也无从考证。 7.脂肪与癌症有何关系?过量摄入脂肪可导致肥胖而增加癌症发生的危险，某些饱和脂肪可能有负面作用，但尚无确切证据表明橄榄油、菜子油有任何特殊防癌益处。 8.可食性纤维营养品有何作用?可溶性及不可溶性纤维均有降低血脂的作用，但防癌作用微弱。 9.鱼类制品防癌吗?鱼类制品富含ω-3脂肪酸，其在动物实验中显示有防癌和抑制癌生长的作用，但在人体尚未确定是否具有类似作用。鱼类有助于预防心血管疾病，但由于某些鱼类一直深藏水底，含有相对高的重金属和其他环境污染物，所以孕妇、哺乳期妇女及婴幼儿应减少食用这些鱼类。 10.氟化物可致癌吗? 回答是否定的。对含氟牙膏、龋齿治疗药品以及加氟水等进行了大量严格实验，结果未显示有任何致癌危险。 11.叶酸能防癌吗?叶酸是维生素B族物质，见于许多蔬菜、豆类、水果及谷物。其缺乏可导致结、直肠癌和乳腺癌发生概率增高，尤其是对于酗酒者而言。补充叶酸建议从天然食品中摄取。 12.食品保鲜防腐添加剂致癌吗?目前经美国食品药品管理局批准使用于食品工业的这类物质没有致癌作用。13.大蒜防癌吗?无确凿证据。 14.放射线照射过的食品致癌吗?不会，射线照射的目的是杀灭食品中的有害微生物。 15.加工和腌制食品会致癌吗?过多食用加工和腌制食品导致胃癌和结、直肠癌的发生率增高。这些食品含多种致癌化学物质，尤其是高温油炸、煎烤肉类食品，应尽量少吃。 16.橄榄油能预防癌症吗?橄榄油是奶油的健康替代品，可降低心血管疾病发生。与癌症无显著相关性。 17.有机食品与癌症有何关系?有机食品指无杀虫剂和人工基因改变的植物类食品，与癌症无显著相关性。 18.杀虫剂和除草剂致癌吗?尽管这些物质有一定的毒性，但目前大量研究结果并未能证明其有增加癌症发生的风险。 19.糖精致癌吗?答案是否定的。动物实验研究确实表明大剂量糖精可以引起大鼠膀胱结石形成进而导致膀胱癌，但并不引起人类的类似病变。美国国家毒理学研究机构已将其从人类致癌化学物质名单中去除。 20.饮食高含盐量致癌吗? 在习惯大量食用盐腌制食品的某些国家和地区，胃癌、鼻咽癌和喉癌发生率较高，但在日常饮食中适量用盐并无致癌的危险。 21.硒可以降低癌的发生吗? 硒是一种矿物质，有抗氧化作用。动物实验显示其可以降低肺癌、结肠癌和前列腺癌发生率。但尚无严格的研究结果。不提倡大量食用其添加剂，若食用每日则不要超过200微克。 22.豆类制品能否降低癌症的发病?豆制品是极佳的蛋白质来源和肉类替代食物，但与降低癌症发生风险尚无确切因果关系。由于豆类含有类雌激素物质，乳腺癌患者应避免过量食用，或食用人工制作的丸剂、粉剂等食物作为替代品。 23.过多食用糖对身体有何种危害?过多食用糖可导致肥胖、糖尿病等，间接引起癌症发生率增高。所以，建议尽量减少食用糖和含糖量极高的糖果、糕点及饮料。 24.复合维生素和矿物质补充丸剂有降低癌症发病的作用吗?这类物质并无抗癌作用，天然食品是摄取这些物质最好的来源。即使服用这类丸剂，也应遵照医嘱，不可超过每日规定的剂量。 25.茶可防癌吗?动物实验显示茶(如绿茶)可降低某些癌的发生，但尚无研究资料确证。 26.新鲜、冷冻和罐装蔬菜及水果营养有差别吗?新鲜蔬菜和水果营养最充分，大量食用有降低口腔癌、食管癌、胃癌、肺癌和结直肠癌发生的作用。以微波炉和蒸熟的烹饪方式保存营养成分最佳。提倡大量并多样化食用蔬菜和水果。但目前并无结论显示纯素食有显著降低癌症发生风险的作用。纯素食者应注意添加维生素B、锌和铁剂，这对于儿童和绝经前妇女尤其重要。 27.维生素A降低癌症发生吗?并无确切结论。而事实上，大剂量维生素A会增加吸烟者发生肺癌的风险。 28.维生素C降低癌症发生吗?食用含大量维生素C的蔬菜和水果有防癌作用，但服用单纯维生素C片并无效果。 29.维生素D降低癌症发生吗?流行病学资料显示其对结肠癌、前列腺癌和乳腺癌的发生风险有一定降低作用(尚无随机对照研究)。建议通过平衡饮食来获取维生素D，并且避免过多暴晒阳光。每日食用维生素D剂量在200~2000毫克范围。 30.维生素E降低癌症发生吗?维生素E是有效而强力的抗氧化剂，有资料显示其可降低吸烟者前列腺癌的发生率。但其它效用尚无确定的研究结论。 31.水、果汁可以降低癌症的发生吗?大量饮水可冲淡膀胱内尿及所含毒性物质的浓度，从而降低膀胱癌发生，甚至有资料提示对预防结肠癌也有益。建议每日饮用至少8杯水。注意：果汁可以提供大量水分和营养物质，但其含纤维很少，所以不能以果汁取代食用蔬菜和水果。