呼吸与危重症医学科

靶向治疗是近年来肺癌治疗最重要的进展之一，显著改善了肺癌患者的生存状况。肺鳞癌和肺腺癌同属于非小细胞肺癌，但与肺腺癌相比，肺鳞癌基因突变发生率却低得多，仅有约十分之一能应用靶向药。相对而言，以前没有吸烟的女性肺鳞癌患者更有可能出现基因突变，而长期接触油烟的肺鳞癌患者基因突变率则更低。对于有基因突变的肺鳞癌患者，靶向药的疗效要优于化疗，副作用也比化疗更小，所以靶向治疗对于此类患者是首选疗法。然而从横向比较看来，肺鳞癌的靶向治疗就有些“屋漏偏遭连夜雨”的意味。原因在于，肺鳞癌不仅基因突变发生率低于肺腺癌，而且即便是相同靶向药的疗效也不如后者。例如以前的研究显示，同样是应用一代靶向药，肺腺癌患者的有效率达到百分之百，肺鳞癌则仅为七成多；肺腺癌患者的总生存期接近两年，肺腺癌则不足一年半。目前还没有完全弄清楚，为什么靶向药对肺腺癌的疗效明显优于肺鳞癌。目前认为这种情况与肺鳞癌存在更复杂的基因突变有关，这些突变导致靶向药需要走上一大圈弯路才能发挥作用，从而导致其疗效变差，并且也更容易在这些崎岖小路上迷路而出现靶向药耐药。为了解决这个问题，科学家尝试针对肺鳞癌所特有的基因突变来设计靶向药，然而遗憾的是，截至目前针对肺鳞癌的靶向药还没有实质性进展。当肺鳞癌对现有的靶向药耐药之后，首先需要重新活检复查基因检测，以明确是否能通过调整靶向药的方式来解决问题；如果无法调整靶向药，那么化疗联合免疫治疗则是后续合理的可选方案。 

作为全球最大的肿瘤学会议，每年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会都要公布一些重要的临床研究结果。那么，对于肺癌患者和家属而言，2024ASCO年会公布了哪些有关于肺癌的重要消息呢？一、无法手术的中晚期肺癌通过靶向治疗可获得长期生存：一部分三期肺癌患者无法手术切除，以前的标准做法是化疗和放疗同时实施，然后再应用免疫治疗巩固疗效。但是，对于有基因突变的患者，这种疗法效果并不是那么理想。此次公布的研究结果显示，对于此类患者，在放化疗后加用三代靶向药奥希替尼，可以使患者实现平均长达三年零三个多月的病情稳定状态，并且显著减少了脑转移的发生。预计这种疗法将很快成为此类患者的标准治疗方案。二、加用抗血管治疗可延长小细胞肺癌患者的疗效维持时间：在小细胞肺癌目前尚缺乏革命性的突破疗法的情况下，如何对手头已有的武器进行更有效的组合就成为关注焦点之一。此项研究在原有的化疗+免疫治疗基础上，添加了一种抗血管生成药物贝伐单抗。添加这种药物之后，小细胞肺癌患者的疗效维持时间显著延长，在安全性方面也可以接受。三、抗体偶联药在肺癌治疗中的作用日益凸显：抗体偶联药的英文缩写为ADC，它能够将药物直接带到癌细胞那里发挥作用。此次年会上有两种ADC药物研究结果引发了诸多关注，其中一种进口药物能使一半的患者实现肿瘤显著缩小，另一种国产药物的有效率也达到百分之七十以上。四、ALK突变肺癌已经成为“慢性病”：ALK中文发音“奥克”，肺癌患者中约有百分之五存在“奥克”突变。靶向药对这种突变有着非常好的效果。此次年会的一项研究显示，在接受三代靶向药劳拉替尼治疗的“奥克”突变肺癌患者中，有百分之六十能够病情平稳的度过五年以上的时间。从某种程度上来说，奥克突变肺癌已经变成了一种可以有效控制的慢性病。五、双特异性抗体与三代靶向药联合表现亮眼：埃万妥单抗是一种能同时覆盖两个靶点的药物。在与三代靶向药联合的情况下，埃万妥单抗在罕见突变肺癌、出现脑转移或脑膜转移的肺癌以及三代靶向药耐药的肺癌患者中均取得了不俗的疗效。然而遗憾的是，此药物目前还没有在我国获批上市。六、靶向药耐药之后国产新药仍可发挥作用：靶向药耐药是肺癌治疗中无法回避的一个难题，尤其是三代靶向药耐药。依沃西单抗是一种具有免疫和抗血管生成双重治疗的国产新药。此次年会公布的研究数据显示，其可显著延长靶向药耐药患者的病情稳定时间，并且对已经出现脑转移的患者同样有效。七、KRAS突变靶向新药不断涌现：KRAS中文发音“科拉斯”，这种突变在肺癌中较为常见，美国目前已有两种相关靶向药物获批，但我国目前仍没有此类药物上市。此次年会上公布了国产靶向药戈来雷塞的临床试验结果，表明其在“科拉斯”（KRAS）突变肺癌患者中有效率超过百分之八十。该药已经在国内申请上市，我国患者也有望在近期内得以应用此类靶向药。 

近期儿童支原体感染发病率升高，我身边也间断有朋友的孩子感染，根据观察，今年支原体肺炎发病率比往年增高了20-30%，应当引起重视，跟大家科普一下。什么是支原体肺炎呢？支原体（mycoplasma）是一类介于细菌和病毒之间的微生物，没有细胞壁、高度多形性、能通过滤菌器，可不依赖细胞独立生存和培养的最小原核细胞型微生物，大小为0.1～0.3微米。由于能形成丝状与分枝形状，故称为支原体。支原体广泛存在于人和动物体内，大多不致病，对人致病的支原体主要有肺炎支原体、人型支原体、生殖器支原体等。肺炎支原体是引起我国5岁以上儿童社区获得性肺炎的最主要病原体之一（“社区获得性肺炎”就是在家或学校而不是在医院得的肺炎），根据统计，肺炎支原体感染占肺炎20-30%。什么样的人容易感染肺炎支原体？支原体肺炎通过呼吸系统传播，主要经飞沫传染，潜伏期2～3周。支原体肺炎多见于5岁及以上儿童，这是因为儿童对支原体抵抗力较差，而成人在既往感染中获得了一定抵抗力，但成人也同样会感染支原体，只不过几率较小。我自己前几年就曾经感染过肺炎支原体，咳嗽了比较长时间才好。今年来，支原体肺炎发病率明显升高，这一方面是因为新冠感染后人体免疫功能有所降低，另外一方面是因为过去三年大家普遍佩戴口罩，减少了很多呼吸道疾病接触，造成呼吸道感染“免疫负债”，也导致人体获得免疫力下降。支原体感染有什么表现？肺炎支原体感染多发于秋冬季，是肺炎支原体感染引起的肺部炎症，可以累及支气管、细支气管、肺泡和肺间质。支原体肺炎以发热、咳嗽为主要临床表现，可伴有胸闷胸痛、头痛、乏力、厌食、流涕、咽痛、耳痛等。发热以中高热为主，持续高热者预示病情重。咳嗽较为剧烈，可类似百日咳样咳嗽。部分患儿有喘息表现，以婴幼儿多见。支原体肺炎有比较特殊的“症状重、体征轻”的特点，早期肺部体征可不明显、没有明显啰音，但胸片或CT已经表现为明显肺炎，随病情进展可出现呼吸音降低和干、湿性啰音。需要注意的是，部分肺炎支原体感染也可以只累及支气管、细支气管，表现为支气管炎，不引起肺炎，此时病情一般较轻，发热较轻或不发热，咳嗽较轻，伴随症状也较轻，容易和普通病毒性感冒混淆。因此对于迁延不愈、持续咳嗽、胸闷，甚至持续发热的呼吸道感染患者，尤其儿童患者，应考虑到支原体感染的可能，进行相关检测。支原体肺炎应做什么检查？如何诊断？肺炎的诊断：肺炎通过胸片或CT诊断。支原体肺炎的胸片或胸部CT表现与普通肺炎不同，早期表现为支气管血管周围纹理增粗、增多、支气管壁增厚，可有磨玻璃影、“树芽征”、小叶间隔增厚、网格影等，肺部可见磨玻璃样阴影、斑片状、节段乃至大叶性实变，常见肺不张，可伴有肺门影增大，重者可合并胸腔积液。病变常见双肺、多发而不是局限在一个肺叶/段。病原体的诊断：肺炎支原体（MP）培养是诊断的金标准，但因培养需要特殊条件且生长缓慢，难于用于临床诊断；早期诊断可用肺炎支原体-DNA或肺炎支原体-RNA检测，灵敏度和特异性高；肺炎支原体-IgM抗体一般在感染后4～5d出现，可作为早期感染的诊断指标。外周血白细胞总数一般正常，后期可轻度升高。SMPP患儿多于发热3d后出现中性粒细胞占比、C-反应蛋白、乳酸脱氢酶、D-二聚体、血清铁蛋白以及某些细胞因子不同程度升高，与病情严重程度有关，是过强免疫炎症反应的标志。部分患者可出现转氨酶升高。支原体肺炎重不重？好治吗？支原体肺炎多数不严重，尤其成人患者，经治疗2-3周可好转，但感染引起的气道粘膜损伤修复需一定时间，此外也可诱发气道高反应性，因此部分患者可遗留较长时间咳嗽。早期识别、早期诊断、及时给与对症药物是治疗的关键。部分患儿可出现过度炎症反应，引起肺部炎症快速进展、全身各系统并发症，发生重症支原体肺炎。以下指标提示有发展为重症和危重症的风险：（1）治疗后72h持续高热不退；（2）存在感染中毒症状；（3）病情和影像学进展迅速，多肺叶浸润；（4）CRP、LDH、D-二聚体、ALT明显升高，出现的时间越早，病情越重；（5）治疗后低氧血症和呼吸困难难以缓解或进展；（6）存在基础疾病，包括哮喘和原发性免疫缺陷病等疾病；（7）大环内酯类抗菌药物治疗延迟。支原体肺炎用什么药物治疗？抗菌素治疗是治疗的基础。支原体没有细胞壁，因此破坏细胞壁的青霉素、头孢等药物无效。大环内酯类抗菌药物为支原体肺炎的首选治疗，包括阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、罗红霉素和乙酰吉他霉素。对于大环内酯耐药支原体感染的儿童可选用新型四环素类抗菌药物替代，如多西环素、米诺环素。成人支原体肺炎可选用喹诺酮类抗菌药物，但由于存在幼年动物软骨损伤和人类肌腱断裂的风险，不能用于18岁以下儿童。如果病情严重、其他药耐药，不得已使用应充分评估利弊，并取得家长知情同意。对于重症支原体肺炎患儿，应同时应用糖皮质激素和免疫球蛋白对抗炎症反应。如合并其他病原体感染，应积极治疗合并感染。总之，支原体肺炎要重视，但也不要恐慌，及时识别、及时就诊、积极治疗、恰当的治疗是治疗的关键。祝孩子们健康！参考文献：1、《儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南（2023年版）》2、马风荣,刘春红,袁慧书.成人支原体肺炎的CT表现[J].中国中西医结合影像学杂志,2018,16(2):188-190.