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膝关节滑膜炎及其处理膝关节养护科普系列-膝关节滑膜炎及其处理，“市六-临港”紧密型健康联合体支持，项目编号JKLHT002。袁锋主任门诊时间：六院临港院区:周二下午特需门诊2楼8号间周三上午专家门诊2楼9号间六院徐汇院区:国家骨科医学中心8号楼周三下午特需门诊3楼3号间周五全天专家门诊2楼13号间首选公众号预约:上海市第六人民医院互联网医院上海市第六人民医院东院微官网备注：如遇满号可在门诊日上午8点或下午1点诊室门口排队找助理加号（号源有限请尽早）徐汇院区：宜山路600号临港院区：环湖西三路222号温馨提示：就诊请提前关注公众号出诊时间
一文探秘 | RA的滑膜炎究竟是个什么事儿？类风湿关节炎（RA）中的许多滑膜组织学改变也可见于其他炎性关节疾病甚至骨关节炎。因此RA是通过病史和体格检查诊断，滑膜组织存在特征性病理表现可作为诊断线索。在过去几年，学者们重新燃起了研究RA滑膜组织在过去几年，学者们重新燃起了研究RA滑膜组织在过去几年，学者们重新燃起了研究RA滑膜组织，研究者通过关节置换术以及RA患者的穿刺和关节镜活检获取了滑膜组织样本，并实施分子技术和免疫组化(IHC)检验，以进一步阐明该病的致病性事件。滑膜活检也用于评估治疗对细胞因子、关节损伤性酶、黏附分子及其他炎症介质生成的影响。本文主要介绍RA的滑膜炎炎症，随后讨论滑膜组织对治疗的反应。如上文所述，RA的诊断依据是临床表现，不能仅以滑膜组织检查结果为依据。但RA滑膜炎的特征包括（图1）：●衬里层肥大。●新生血管形成。●固有和适应性免疫系统的免疫细胞浸润；免疫细胞可在滑膜衬里下层中随机分布或空间聚集形成滤泡结构。●纤维蛋白常沉积在滑膜表面，特别有临床活动性疾病的患者。滑膜组织活检研究发现，不同关节的类风湿滑膜衬里下层的巨噬细胞、T细胞和浆细胞数目相当。但在同一患者中，不同关节的巨噬细胞样和成纤维细胞样滑膜衬里层细胞（SLC）数目并无显著关联。此外，不同关节中成纤维细胞的DNA甲基化和转录组模式不同，表明同一RA患者中不同关节的滑膜有差异。早期RA的变化：研究者探讨了RA的早期组织学变化，以进一步了解病变所涉及的致病性事件。在病程不超过6周的患者中，RA滑膜的组织学检查结果如下：●滑膜衬里细胞增生；电镜显示以成纤维细胞样滑膜细胞为主，而晚期RA改变以巨噬细胞样细胞为主（图2）。●炎性浸润位于血管周围，且局限于滑膜内膜下层的浅表区域内。早期组织样本中没有淋巴细胞聚集。●CD4+T细胞略多于CD8+T细胞。大多数患者都存在B细胞，但数目较少。●早期病例有明显的微血管变化，表现为血管淤滞、高内皮细胞，以及血小板和/或血栓所致微血管阻塞。????通过了解RA患者无临床表现的膝关节活检可见滑膜炎的组织学证据，典型的RA滑膜改变可以早于活动性疾病的临床体征出现。RA滑膜组织分析评估了炎症介质的定位和调节，炎症介质包括细胞因子、酶、黏附分子及转录因子。这里将重点分析细胞因子这个炎症介质。（1）细胞因子：细胞因子是介导炎症的可溶性蛋白。它们在RA中有何作用的证据大多来自血清和滑液细胞因子的大量研究。滑膜组织的研究补充了更多信息，包括识别出可产生细胞因子的细胞。目前的研究热点是巨噬细胞和巨噬细胞样SLC在引发类风湿滑膜炎并使疾病持续方面的作用。阻滞细胞因子可显著改善RA的临床表现，使研究者对滑膜细胞因子的热情更加高涨。RA细胞因子网络的剖析发现，数种细胞因子是在滑膜组织生成，并指出正反馈循环是促使滑膜炎症持续的机制之一。免疫研究发现RA关节中存在许多细胞因子，证据如下：●?IL-1和TNF均由滑膜巨噬细胞产生，刺激成纤维细胞增殖并增加下列物质的生成：IL-6、IL-8和其他化学引诱物分子(趋化因子)、粒-巨细胞集落刺激因子(GM-CSF)以及基质分解素和胶原酶等破坏性酶。●?由滑膜巨噬细胞和活化成纤维细胞产生的GM-CSF可强效诱导IL-1、TNF和IL-8分泌。GM-CSF也可激活巨噬细胞和诱导HLA-DR表达，存在TNF时尤其明显。●?采用IHC在软骨-血管翳结合区发现了TNF、IL-1-β、IL-6、GM-CSF和转化生长因子β1，大多位于表达巨噬细胞标志物CD68的细胞。●?通过合成成纤维细胞生长因子等生长因子及抗细胞凋亡分子，成纤维细胞样细胞会产生自分泌刺激并导致自身失调。●?和IL-1有相似之处的IL-18会产生其他不利影响，包括诱导干扰素γ和上调可诱导的一氧化氮合成酶和环氧合酶(COX)-2。（2）趋化因子：细胞募集于炎症部位主要是趋化因子及其受体作用的结果。RA患者滑液中的大部分T细胞都表达趋化因子受体CXCR3和CCR5，而外周血中只有少部分T细胞表达CXCR3和CCR5。RA滑膜组织中T细胞几乎都会表达CXCR5。这种表型表明淋巴细胞募集于滑膜组织。基质细胞衍生因子(SDF)-1及其受体(CXCR4)之间的相互作用可能会阻止T细胞离开滑膜。RA滑膜中有大量趋化因子，如IL-8/CXCL8、上皮中性粒细胞衍生肽-78(ENA-78/CXCL5)和生长相关癌基因(GRO)α/CXCL1，它们可能介导了RA关节内的中性粒细胞募集和血管生成。同样，巨噬细胞抑制蛋白-1α(MIP-1α/CCL3)或巨噬细胞趋化蛋白(MCP-1/CCL2)等趋化因子可能会吸引巨噬细胞。（3）酶类：有几类酶可能会破坏晚期RA患者的关节。基质金属蛋白酶(MMP)家族的研究可能最为深入。已知可在RA滑膜组织中表达的细胞因子(包括IL-1β、TNF、IL-6、IL-17)是MMP基因的强效激活物。与骨关节炎患者相比，RA患者滑膜中产组织蛋白酶K的细胞更多。组织蛋白酶K在破骨细胞中高度表达，骨硬化疾病(致密性成骨不全症)患者缺乏此酶活性。（4）转录因子和细胞信号分子：介导炎症和关节破坏的蛋白(如细胞因子、酶和黏附分子)生成过程的主要控制点是在基因转录水平。该过程由转录因子调节，后者是细胞核中与DNA特定启动子区域结合的蛋白质。转录因子在RA发病机制中的作用是研究热点，主要是因为其有可能成为治疗靶点。如AP-1转录因子家族(c-Jun、c-Fos、JunB、JunD、FosB和Fra1、Fra2)会激活几种滑膜炎相关基因的转录，包括金属蛋白酶中的胶原酶和基质分解素。最典型的转录因子是NF-κB，在多种类风湿性滑膜细胞因子的表达中，NF-κB可能会发挥重要作用。研究发现滑膜衬里的NF-kB主要位于CD14+(巨噬细胞样)细胞中，但其他细胞中也有发现。一项研究通过7例在自体干细胞移植前后行滑膜活检的患者发现，滑膜T细胞耗竭和重建确实与临床疾病活动性的变化有关；一项研究在2例经阿伦单抗(Campath-1H)治疗的RA患者中明显发现滑膜活检评估疗效的能力高于外周血检测。受试者用药后实现长期循环淋巴细胞耗竭，但持续存在临床滑膜炎。滑膜组织分析显示，循环T淋巴细胞显著耗竭时，滑膜仍有严重的T淋巴细胞浸润，可见外周血分析可能无法准确反映治疗对滑膜的影响。定量分析滑膜组织和外周血中的因子可以衡量该靶组织对治疗的反应。●?连续滑膜活检样本的定量IHC分析已用于测定4周时静脉抗TNF治疗效果。一项纳入14例RA患者的研究发现，与对照相比，治疗后的黏附分子E-选择素、VCAM-1和T淋巴细胞染色阳性率显著降低。●?滑膜活检评估显示，16例患者使用趋化因子受体CCR1拮抗剂治疗后，滑膜组织的巨噬细胞和CCR1+细胞数量减少。不同关节部位的滑膜组织存在差异，且小滑膜活检样本要代表滑膜的整体情况，因此必须控制采样过程。●?一项比较早期疾病(病程不足1年)与长期疾病(超过5年)的研究发现，免疫组织学特征不随疾病持续时间而改变，但膝关节疼痛与滑膜活检中的巨噬细胞数量以及IL-6和TNF-α的表达有关。膝关节疼痛与CD4+T细胞评分无关。以下研究利用滑膜活检进一步阐明了RA的发病机制及针对性治疗的疗效：①一项研究纳入了86例在使用TNF抑制剂前/后接受关节镜下活检的患者(24例在治疗后重复关节镜活检)，结果表明，异位淋巴样结构(ELS)是治疗无效的独立预测指标，其退化与疗效良好有关。同样，在IHC显示IL-7R高表达（通常与ELS有关）的样本中，可见与TNF抑制剂效果不佳有关的滑膜转录产物。②一项应用利妥昔单抗的研究纳入了24例患者，在治疗前及治疗后第4和第16周进行了活检。滑膜B细胞基线水平不能预测疗效，而浆细胞数量减少有预测价值，这可能是因为利妥昔单抗会耗竭其直接记忆B细胞前体。③一项关于CD80/86-CD28抑制剂的研究通过15例患者发现(在治疗前和治疗结束12周后活检)，在治疗有效的患者中，滑膜细胞小幅减少，只有CD20+B细胞的减少有统计学意义，IFNγ、骨保护素和RANKL水平改善。④一项活检研究比较了托珠单抗加甲氨蝶呤(N=10)与甲氨蝶呤(N=10)，结果联合治疗组的滑膜IL-6表达完全阻滞，表达CD20的B细胞显著减少，而TNF-α、MMP-3和CD68的表达无明显组间差异。可见托珠单抗对滑膜IL-6和CD20细胞的作用可能与甲氨蝶呤不同。（1）巨噬细胞样细胞和成纤维细胞样细胞作为主要的滑膜衬里细胞。这些细胞似乎会直接发生相互作用，而且是类风湿关节炎(RA)关节损伤中的主要效应细胞。RA患者的单个核细胞浸润通常位于滑膜衬里层的深面组织，主要为巨噬细胞和淋巴细胞，可聚集成团。过度增生的滑膜由增生的血管提供营养，后者可能是炎症细胞浸润RA滑膜组织以及RA血管翳（由滑膜成纤维细胞样细胞迁移到软骨表面形成）生长的重要途径，因此软骨和骨破坏是晚期RA患者发生并发症的主要原因。（2）RA中的软骨和骨破坏始于血管翳与软骨或骨的交界处；血管翳中的细胞会产生蛋白酶，从而降解和破坏软骨。血管翳入侵骨骼由破骨细胞介导，导致RA患者影像学检查发现特征性边界侵蚀。骨和软骨破坏可导致关节不稳定和失能，最终引起关节纤维性强直。早期RA的组织学改变包括SLC增生、淋巴细胞浸润、出现一些多形核白细胞，以及微血管改变。（3）RA滑膜组织的分析阐明了炎症介质的位置和调节信息，包括细胞因子、趋化因子、酶、黏附分子和转录因子。（4）结合RA发病机制的特点，外周血分析或许不能准确反映滑膜组织对治疗的反应，评估疗效的研究证明了这一点。所以比较可惜是，因为干预对滑膜组织的影响可能会提供其他方法无法得到的RA发病机制线索文章来源：中华风湿https://mp.weixin.qq.com/s/KmajSOJ7SRcuVAxDh1PjRw