风湿免疫科

根据患者的临床表现进行如下检查： (1)眼科检查：眼底镜检查有无视网膜出血；裂隙灯检查有无角膜溃疡、虹膜睫状体炎、葡萄膜炎；眼底荧光造影检查以发现早期的视网膜血管病变。 (2)针刺试验：用20号针头，在无菌条件下倾斜刺入皮肤。观察：若24或48小时后出现脓疮或毛囊炎，周围有一红圈环绕(红晕)，则为阳性。 (3)肠镜检查或下消化道造影：有助于发现肠道溃疡。(4)血管造影：若怀疑大血管病变，可以作血管造影以确定病变部位和受损的程度。 (5)血象：白细胞正常或稍增多。 (6)血沉：多器官损害的病人常有血沉升高； （7）结核筛选试验：因国内不少患者的发病与结核有关，需进行胸片、PPD试验及抗结核抗体等检查。 （8）某些其他风湿病有类似于白塞病的表现，故可进行筛选性自身抗体检查如抗核抗体和类风湿因子等。

难治性痛风是急性痛风性关节炎反复发作数年后、出现慢性多发性、破坏性关节炎伴痛风石形成和(或)尿酸性肾结石，常规量降尿酸药难以使血尿酸达标的痛风。临床上，难治性痛风患者越来越多见，临床医师易忽视尿酸“持续达标”治疗的重要性。 一、难治性痛风应受重视 随着人民生活水平的提高，痛风患病率逐年增加，在我国男性和女性分别达1.26%~1.59%和0.3%~0.36%，而难治性痛风约占痛风总人数的1%，如在美国约610万例的痛风患者中，难治者约有5万例左右。难治性痛风患者的血尿酸水平难以达标，关节炎反复发作而对常规镇痛药疗效不佳，多伴痛风石形成、关节畸形、肾功不全、高血压、糖尿病及冠心病等，给患者带来巨大痛苦，并影响患者的生活质量和寿命。 二、“持续达标”治疗的提出 “持续达标”含“持续”和 “达标”两层含义，“持续”指降尿酸的持续，疗程需数年、数十年乃至终身，病程越长，体内痛风石越多，降尿酸持续时间可能越长。“达标”即“达到血尿酸控制标准”，对于一般的痛风而言，理想的血尿酸目标值为<6mg becke="">8mg/dl的756例痛风患者用非布索坦120mg/d 1年使血尿酸持续达标后，因痛风急性发作所需治疗的患者比例从23%降至6%。（2）痛风石溶解快。血尿酸水平与尿酸结石溶解速率呈线性负相关，达标治疗后有助于痛风石的快速溶解。血尿酸在6.1~7mg/dl、5.1~6.0mg/dl、4.1~5.0 mg/dl和<4 mg/dl痛风患者的痛风石溶解速度分别为（0.53 ± 0.59）mm/月、（0.77±0.41）mm/月、（0.99 ± 0.50）mm/月和（1.52 ± 0.67）mm/月。（3）有助于减慢肾功不全的进展。如采用高剂量别嘌呤醇治疗伴慢性肾功不全的痛风患者使血尿酸持续达标后，肾功恶化需长期透析患者的比例从46.1%（对照组）降至16%。（4）改善合并心衰患者的预后。针对25,090例痛风患者的回顾性研究发现，连续服30d以上的别嘌呤醇可使伴心衰痛风患者的心衰再入院率及全因死亡率明显下降（调整后的RR值分别为0.69和0.74） 。 三、尿酸“持续达标”的策略 对于难治性痛风患者，首先要强调非药物疗法，并贯穿治疗的始终，如严格控制高嘌呤饮食、软饮料和果糖，禁饮啤酒和白酒，多饮水（饮水量应使24小时尿量超过2000ml）和碱化尿液（使尿pH值维持在6.2~6.8）等。另外，药物疗法中有不少需强调的地方。 1．关于已有药物的剂量 多数临床医师使用抑制尿酸合成药别嘌醇的常规剂量为300mg/d，其主要目的是避免致死性过敏综合症的发生等，然而，多数研究显示，长期中低剂量的别嘌醇并不能降低致死性过敏综合症的发生，且降尿酸疗效不佳，不过，从低剂量如50~100 mg/d起始用药，逐步增加剂量可能降低致死性过敏综合症的风险，但最高剂量可达800~900mg/d 。在高剂量下，疗效明显增加，而不良反应并未增加。同样，其他降尿酸药如苯溴马隆等在严格监测不良反应的基础上，也可从小剂量逐步增加剂量，最终也可超过常规剂量，以使血尿酸达标。 2. 提倡用“一箭双(三)雕”药 不少药物在降血压、降血脂和（或）降血糖同时也能降低血尿酸，而有“一箭双雕”甚至“一箭三雕”的作用。氯沙坦和非诺贝特在分别降压和降甘油三酯的同时，可通过促进尿酸排泄而使血尿酸降低15%~30%，它们还分别有增高尿pH 值不增加尿路结晶及有抗炎特性而不诱发痛风急性发作的优势，分别适于合并高血压和高甘油三酯血症的痛风患者。阿托伐他汀在降低血胆固醇水平同时，也可通过抑制尿酸合成而使血尿酸降低6.4%~8.2%，适于合并高胆固醇血症的痛风患者。卤芬酯和Arholofenate在降糖和降甘油三酯同时，还以剂量依赖性的方式促进尿酸排泄而使血尿酸降低15%~29%，适于同时有糖尿病和高血脂症的痛风患者。 3．也要讲联合用药 对于单一用药无效或疗效不佳的患者，可通过联合用药提高降尿酸效果。联合用药的方式主要为促进尿酸排泄药与抑制尿酸合成药间的联合，如稳定剂量下的别嘌醇(200~600mg/d)分别与苯溴马隆(100 mg/d)、丙磺舒(0.5g/d)或RDEA594(200~600mg/d,第二代促尿酸排泄药)的联合降尿酸作用均明显优于单用别嘌醇，RDEA594（600mg/d）与非布索坦（40~80mg/d）联合降尿酸作用也明显优于单用非布索坦。当然，也可以有其他方式的药物联合，如两种抑制尿酸合成药间的联合，别嘌醇（100~300mg/d）与嘌呤腺苷磷酸化酶抑制剂BCX4208（20~80mg/d）联合比单用别嘌醇使更多痛风患者的尿酸水平达标，并随两种药物剂量的增加而达标率增加。以上这些药物还可与那些降尿酸作用相对较弱的“一箭双(三)雕”药物联合。 4．对新型降尿酸药的期待 （1）抑制尿酸合成新药——非布索坦。非布索坦的降尿酸作用明显强于别嘌醇，服用3~5年仍有良好的疗效和安全性，尤适于有尿结石不能充分水化、尿酸产生过多、促尿酸排泄药有禁忌及别嘌醇过敏或不耐受的患者。（2）第二代促尿酸排泄药——尿酸转运蛋白1抑制剂RDEA-594。该药的突出特点是肝毒性很小，其疗效与别嘌醇相当，对轻中度肾功不全者有效，诱发肾结石风险极低，无严重不良事件。（3）促进尿酸分解新药——普瑞凯希。该药降尿酸和溶解痛风石的速度快，可用于传统降尿酸治疗无效的成年难治性痛风患者。不过，价格昂贵、输液反应和使用初期痛风的频繁发作限制了其广泛应用。 总之，难治性痛风治疗较为困难，无论采用哪一种或哪几种降尿酸药，越早达标，越持续达标，则预后越好，尿酸持续达标是难治性痛风治疗的关键。值得注意的是，在难治性痛风降尿酸治疗早期，需预防痛风的急性发作。一方面，对于首次用降尿酸药者，应从小剂量逐步递增剂量；另一方面，可用小剂量秋水仙碱（0.5mg，tid）或非甾类抗炎药来预防急性发作，无效者可用生物制剂包括和抗白细胞介素-1和抗肿瘤坏死因子（TNF）α制剂，减轻关节发作带来的痛苦，并提高患者的依从性。

随着我国各地风湿科的迅速发展，越来越多的人被发现患有风湿病，其中女性患者占多数，特别是系统性红斑狼疮，主要见于育龄期女性，故怀孕期用药是广大临床医生和患者共同关注的焦点之一。风湿病患者所使用的药物包括糖皮质激素（简称激素）、非甾类抗炎药、改变病情抗风湿药和生物制剂等，以下主要讨论妊娠期用药的注意事项。 一、激素 孕妇与胎儿均可较好的耐受激素治疗，无明显不良反应发生，美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）妊娠药物分类（见表1）中激素属于C类药（见表2），整个妊娠期均可使用，但剂量最好＜15mg/d（泼尼松）。孕妇使用激素首选泼尼松或泼尼松龙，因其可经胎盘11β-羟基类固醇脱氢酶代谢转化为无活性代谢产物，减少对胎儿的影响。关节炎急性加重时可关节腔内注射激素治疗。长期使用激素的患者，围产期应给予负荷量强的松治疗。哺乳期可以使用泼尼松龙，但是建议于用药4h后再哺乳，以进一步减少婴儿药物摄取。 二、非甾类抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs） 妊娠早期，NSAIDs在FDA药物分类中属于B类（见表2），可使用，但孕30周后，NSAIDs在FDA分类中属于C类，应避免持续使用，如必须使用，应选半衰期短的药物如洛索洛芬钠等，间断用最低有效剂量以减少胎儿不良反应的发生。双氯芬酸、氟灭酸、布洛芬、吲哚美辛、甲芬那酸、萘普生、吡罗昔康和托美丁可用于哺乳期，用药前进行哺乳可减少婴儿药物摄取。 三、改变病情抗风湿药（Disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs) 1．甲氨喋呤(MTX) MTX有明确的胚胎致畸性，在FDA药品分类中属于X类（见表2），妊娠期禁用，哺乳期也不推荐使用。由于MTX的活性代谢产物在停药后数月仍停留于组织细胞内，因此男女双方妊娠前均需停用MTX至少3个月，且在怀孕前和整个妊娠中继续补充足量叶酸。2．来氟米特（LEF） LEF在FDA妊娠药物分类中属于X类（见表2），妊娠期禁用。LEF活性代谢产物半衰期长，停药2年后其血浆中药物活性代谢产物的水平才降至0.02μg/ml以下，因此妊娠前需停药2年或采用消胆胺洗脱治疗：8g/d，分3次服用，连续治疗11天（可不连续），2次检测血浆药物浓度均＜0.02μg/ml即可（间隔至少2周），如仍＞0.02μg/ml需再以消胆胺治疗。LEF可分泌进入乳汁，服用LEF者不建议母乳喂养。 3．柳氮磺胺吡啶( SSZ) FDA药物分类中，SSZ属于B类（见表2）。妊娠期使用小剂量SSZ较为安全，推荐剂量2g/d，可用于整个妊娠期，但需补充叶酸。SSZ导致男性不育是可逆的，停药2个月可恢复，建议停3个月后再授孕。SSZ可分泌到乳汁中，但不影响足月儿健康。理论上SSZ及其代谢产物可置换胆红素引起新生儿黄疸，故早产、高胆红素血症和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷患儿如采用母乳喂养，则母亲应停用SSZ。 4．硫唑嘌呤( AZA) AZA在FDA药物分类属于D类（见表2）。目前尚无人体实验发现AZA有致畸性，故可用于整个妊娠期，每日剂量应不超过2mg/kg，否则增加婴幼儿出现造血抑制的风险。AZA也可用于哺乳期。 5．环孢素A ( CsA ) CsA在FDA药物分类中属于C类（见表2）。目前认为，2.5~5.0mg/kg/d环孢素可用于整个妊娠期。CsA可分泌到乳汁中,为避免婴儿出现免疫抑制, 哺乳期应禁用。 6．抗疟药 在FDA分级中属于C类（见表2）。但目前尚无更进一步研究证实有明确致畸性，故妊娠期可耐受抗疟药，建议选择羟氯喹，因用药经验比氯喹多。氯喹和羟氯喹虽可分泌到乳汁中。但哺乳期使用羟氯喹并未发现影响婴儿的视觉和听觉。氯喹缺乏相关资料。美国儿科学会认为这两种药物均可用于哺乳期。 四、双膦酸盐 双膦酸盐常用于防治风湿病患者应用激素后引起的骨质疏松， FDA药物分类中属于C类（见表2）。妊娠期母体注射双膦酸盐可引起新生儿低钙血症，但口服无此不良作用。故对于要怀孕的患者口服较为安全。由于缺乏针对胚胎期接触双膦酸盐的儿童长期随访资料，建议发现妊娠后即停用双膦酸盐。 五、生物制剂 1.阿巴西普（Abatacept） 阿巴西普是细胞毒性T淋巴细胞抗原（cytotoxic T-lymphocyte antigen ，CTLA)-4和人免疫球蛋白的融合蛋白，抑制T细胞活化。阿巴西普可通过胎盘，目前尚无动物实验证实有致胎儿畸形作用，FDA分类属于C类（见表2）。但因用药经验不足，不推荐用于妊娠和哺乳期。建议怀孕前停止给药至少10周。 2.利妥昔单抗（Rituximab） 利妥昔单抗是一种抗B细胞表面CD20的单克隆抗体，可通过胎盘，使母体与胎儿血中药物浓度相同。FDA药物分类中属于C类（见表2）。妊娠前或妊娠早期给药后是否有不良作用目前尚无定论，而妊娠中晚期给药后可能引起新生儿淋巴细胞减低、B细胞数量检测不到，故妊娠哺乳期均不推荐使用，建议男女双方均在孕前停用利妥昔单抗1年。3.肿瘤坏死因子拮抗剂（Tumour Necrosis Factor Inhibitors，TNFI） 包括依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗等。目前尚无动物实验或人体前瞻性对照试验证实妊娠期使用TNFI可引起不良后果，FDA药物分类中属于B类（见表2）。但由于妊娠期使用TNFI的经验不足，且对儿童的长期影响也不明确，因此，发现怀孕后应尽快停用TNFI。哺乳期也不推荐使用。4.阿那白滞素（Anakinra） 阿那白滞素是IL-1受体拮抗剂，100mg/d皮下注射用于治疗中重度RA。在FDA药物分类中属于B类（见表2）。乳汁中是否分泌阿那白滞素尚不明确。由于妊娠哺乳期用药经验不足，发现怀孕后应停药，哺乳期也避免使用。5.Tocilizumab Tocilizumab 是IL-6受体的单克隆抗体。FDA药物分类属于C类（见表2），目前用药经验不足，不推荐妊娠哺乳期使用，且男女双方均应停药3~6个月后再尝试怀孕。表1. FDA妊娠期药物分类标准FDA分类 妊娠用药风险A 有充分、严格的人体对照研究，早期妊娠妇女用药后未发现对胎儿有危险( 并在中、晚期妊娠中亦无危险的证据) ，可能对胎儿的伤害极小B 在动物生殖试验中并未显示对胎儿的危险，但无充分、严格的孕妇对照研究；或动物生殖试验显示有副反应，但在充分、严格的孕妇对照研究中，并未显示妊娠早、中、晚期使用后对胎儿有危险。C 在动物生殖试验中证实对胎儿有副反应，但没有充分、严格的人体对照研究证据，在用药对妊娠妇女利大于弊的情况下可使用D 有确凿的证据证实用药对人类胎儿有危险，但在用药对妊娠妇女利大于弊的情况下可使用X 动物或人的研究中已证实可致胎儿异常，或基于人类的经验知其对胎儿有危险，孕妇使用后危险明显高于可能带来的益处表2. 抗风湿药的FDA分类和用药建议药物 FDA分类 临床用药建议NSAIDs B（妊娠早期） 妊娠晚期避免用药，否则增加动脉导管早闭和肾功能受损的风险。 C（孕30周后） 孕24周前使用时应选择半衰期短的药物小剂量间断给药。NSAIDs给药前哺乳。 激素 C 妊娠早期使用有增加新生儿唇裂、肾上腺功能不全的风险。妊娠期应给与最低 有效剂量。在给药前或用药4小时候哺乳。DMARDs SSZ B 可用于妊娠哺乳期，用药时应补充叶酸。但早产、高胆红素血症、葡萄糖-6- 磷酸脱氢酶缺陷的患儿应避免暴露于母乳SSZAZA D 可用于妊娠哺乳期CsA C 可用于妊娠期，哺乳期禁用MTX X 妊娠哺乳期禁用，怀孕前停药3-6个月，妊娠前后均需补充叶酸LEF X 妊娠哺乳期禁用，怀孕前停药2年，或用消胆胺洗脱治疗，2次检测（间隔至少 2周）血浆药物浓度均＜0.02μg/ml抗疟药 C 可用于妊娠哺乳期，氯喹引起视网膜毒性和耳毒性的风险高于HCQ。双磷酸盐 C 妊娠前口服给药相对安全，发现怀孕后即停药生物制剂TNFI B 妊娠早期抗TNF抗体不通过胎盘，但妊娠哺乳期人体用药经验足，发现怀孕后 即停药阿那白滞素 B 人体用药经验不足，发现怀孕后即停药阿巴西普 C 人体用药经验不足，怀孕前停药10周利妥昔单抗 C 可引起新生儿可逆性B细胞损耗和淋巴细胞减少症，半衰期长，孕前需停药1年Tocilizumab C 人体用药经验不足，怀孕前停药3-6个月转至北京大学第三医院风湿免疫科刘湘源大夫个人网站liuxiangyuan.haodf.com，在此表示感谢！