· 临床实践指南食管癌:诊断、治疗及随访临床实践指南原作者:M. Stahl, W. Budach, H.-J. Meyer& A. Cervantes 代表ESMO指南工作组撰写* 如美国临床肿瘤学会(ASCO)所应用的证据水平[I–V]及推荐级别[A–D]显示于方括号中。没有进行分级的声明为专家及ESMO 成员认为合理及标准的临床实践。发病率在欧洲,食管癌的粗发病率约为4.5 /10 万/年(43700 例),有很大的地域差异,希腊发病率最低为3/10 万,法国发病率最高为10/10万。年龄调整死亡率男性为5.4/10 万/年(20750 例死亡),女性为1.1/10万/年(6950 例死亡)。在西方国家食管鳞癌的主要风险因素为吸烟及酒精消耗,而食管腺癌患者大多数罹患胃食管返流性疾病,风险与其体重指数有关。在西方国家腺癌的发病率迅速增加,目前大约占食管癌病例的一半左右。诊断诊断应该依赖于内镜活检,组织学的分类依据世界卫生组织标准。小细胞癌非常罕见,必须与鳞癌及腺癌相鉴别并且进行相应的治疗。分期分期应当包括临床检查、全血计数及肝、肺、肾功能检测,内镜检查(当肿瘤位于气管分叉或上方时应包括上呼吸消化道内镜检查),胸部及上腹部CT 扫描。准备做手术的患者还应增加超声内镜检查以评估肿瘤T 分期及N 分期。食管造影有助于手术计划[II, B]。条件允许的话,正电子发射断层扫描术(PET)对明确潜在的远处转移及诊断可疑复发复发有帮助[II, B]。PET/CT 优于单独的PET。局部晚期(T3/T4)食管胃结合部腺癌浸润至贲门时,腹腔镜检查可排除腹膜转移。[II, A]选择肿瘤的局部治疗时应根据部位分为颈段、胸段及食管胃结合部癌。[IV, C]分期是依据相应的AJCC 分期,值得注意的是第七版UICC 分期自2010年1 月更新(表1)。表1.食管癌AJCC 分期TNM 定义(2009)原发肿瘤(T)TX原发肿瘤无法评价T0无原发肿瘤的证据Tis原位癌/高度不典型增生T1肿瘤浸润固有层、粘膜肌层或黏膜下层T1a肿瘤浸润粘膜层、固有层或粘膜肌层T1b肿瘤浸润粘膜下层T2肿瘤浸润固有肌层T3肿瘤浸润外膜T4肿瘤浸润邻近结构T4a肿瘤浸润胸膜、心包或膈肌T4b肿瘤浸润其他邻近结构如主动脉、椎体或气管区域淋巴结(N)NX区域淋巴结不能评估N0无区域淋巴结转移N11-2 个区域淋巴结转移N23–6 个区域淋巴结转移N3≥ 7 个淋巴结转移* 区域淋巴结, 不管原发肿瘤的位置位置如何,包括腹腔干淋巴结及食管旁淋巴结在内的食管引流区域,但不包括锁骨上淋巴结。远处转移(M)MX远处转移不能评价M0无远处转移M1有远处转移分期组合(食管癌及胃食管结合部癌)0 期Tis N0 M0IA 期IA T1 N0 M0IB 期T2 N0 M0IIA 期T3 N0 M0IIB 期IIIA 期T1, T2 N1 M0T4a N0 M0T3 N1 M0T1, T2 N2 M0IIIB 期T3 N2 M0IIIC 期T4a N1, N2 M0T4b Any N M0Any T N3 M0IV 期Any T Any N M1治疗治疗原则初始治疗时应进行多学科制定治疗计划。选择初始治疗的主要因素是根据肿瘤分期、部位、医疗条件及患者的要求。经选择的不适合手术的局限期患者可以进行根治性联合放化疗。另外无法根治的患者推荐姑息性治疗(见转移性疾病的治疗)。手术只有在经慎重选择的局限期肿瘤患者中才被视为标准治疗。经胸两野淋巴结清扫食管癌切除术及左颈部胃食管吻合推荐用于胸腔内鳞癌患者[III, B]。颈段食管癌没有统一的标准治疗。腺癌的手术范围仍有争议,一项随机研究显示经胸扩大切除较经膈切除在长期生存方面没有明显改善。术前放疗(联合或不联合术后放疗)较单纯手术没有没有增加任何生存益处。这种治疗手段不被推荐[I, A]。术前化疗的临床受益证据适合于各种类型的食管癌,但是对于腺癌证据水平更高。对于下段食管及胃食管结合部腺癌应当进行术前及术后化疗[I, B]。尽管荟萃分析及最近的一个III 期临床试验术前放化疗能使生存获益,但没有明确哪些患者(根据分期、肿瘤部位及组织学)最能从这种治疗手段中获益[I, B],并且术后死亡率似乎增加。除了低位食管及胃食管结合部腺癌进行非根治性手术(淋巴结清扫为D1 或低于D1)外,辅助化(放)疗的数据是有限的。在局限期食管癌中,靶向治疗的价值未被证实。局限期的治疗(Tis–T2N0–1 M0)在早期癌(Tis–T1aN0)中,手术是治疗选择。在专业治疗中心经选择的患者进行内镜下切除作为一种治疗选择可获得相同的治愈率[II, B]。手术被视为局限期病变(T1–2 N0–1 M0)的标准治疗,尽管如果出现区域淋巴结受累长期生存率未超过25% 。对于不能手术或不愿手术的患者联合放化疗由于单纯放疗[Ia,A]。在美国4 周期顺铂/5-FU 方案联合50.4 Gy 的放疗作为标准治疗。根治性放化疗时增加放疗剂量至60 Gy 或更高在欧洲及日本获得推荐,由于此剂量在多中心试验中有较多的经验。围手术期化疗对于局限期腺癌可考虑作为一种标准治疗选择。然而这种随机试验的数据主要限于腺癌。广泛期疾病的治疗(T3–4N0–1M0 or T1–4N0–1M1)在这些病期中单纯手术不是一种标准治疗,由于即便M0 的患者,有大约30% (pT3)及50% (pT4)的肿瘤也是不可能完全切除的。然而即便完全切除的患者,术后长期生存率很少超过20% 。M0 的鳞癌许多荟萃分析显示局部晚期的患者能从术前化疗中受益,或从更大程度上说,能从术前放化疗中受益,增加了肿瘤完全切除率,提高了肿瘤局部控制率,改善了生存率[Ia, A]。然而术前放化疗会增加术后死亡率。对于新辅助化疗(放疗40–50 Gy)有缓解的患者,进一步放化疗推量可以与手术获得相同的总生存率,尽管肿瘤局部复发率增加(来源于法国及德国的III 期试验)。因此对于经选择的局部晚期患者,尤其是上三分之一食管癌患者,放化疗联合密切随访及肿瘤局部进展后及早手术挽救可作为根治性治疗手段[Ib, B]。此种治疗方法必须在富有经验的多学科治疗团队协作完成,放疗剂量及放疗与手术之间的间隔问题可能会增加术后死亡率。对于不能手术或不愿手术的患者参照局限期病变的推荐。M0 的腺癌对于局部晚期腺癌应用顺铂及5-FU 进行围手术期化疗应作为标准治疗[Ia, A]。围手术期放化疗(顺铂及5-FU 联合放疗40 Gy)对部分患者也是一种选择。因为最近的荟萃分析显示此方法对于腺癌有明显生存益处,并且对于例如局部晚期的高危患者来说,这种优势明显突出。最近的一个比较术前放化疗及术前化疗的III 期临床研究也支持这一结论。转移性病变转移性食管癌的患者可以根据临床表现可以选择不同的姑息治疗。单次剂量的近距离治疗可能是首选方式,因为其与植入金属支架相比,能获得较高的吞咽困难缓解率且并发症较少[Ib, B]。化疗对于部分患者的姑息治疗是有指征的[III, B]。尤其是一般状况较好的腺癌患者更应该考虑。以铂类/氟尿嘧啶类药物为基础的新型联合方案较“经典”的顺铂/5-FU 方案能获得更高的有效率并能改善生活质量。胃食管结合部的腺癌应该进行检查Her-2 蛋白有无过表达或基因扩增。对于Her-2 阳性的肿瘤转移性患者姑息性化疗除了应用联合顺铂及5-FU 外还应当包含EGFR2 抗体曲妥珠单抗。疗效评估常规的疗效评估手段有症状变化、食管造影、内镜检查(进行活检)及CT 扫描。腺癌的疗效可以通过PET 来及早预测。随访除了那些根治性放化疗后需要挽救性手术的患者,没有证据表明初始治疗后的定期随访会改善预后。随访时应着重于症状、有营养状态及心理社会问题[IV, D]。食管癌的治疗流程图1:食管癌的治疗流程。C 为顺铂,F 为氟尿嘧啶,E 为表柔比星,R0 为完全切除,R1–2 为不全切除。
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会肿瘤分子靶向治疗,是将肿瘤细胞表达而正常细胞较少表达或不表达的特定基因或基因的表达产物作为治疗靶点,以最大程度杀死肿瘤细胞而对正常细胞伤害较小的治疗模式。人表皮生长因子受体2(human epidermal receptor 2,Her-2)是乳腺癌明确的预后指标和药物治疗效果的预测指标。作为第一个靶向Her-2的人源化单克隆抗体,曲妥珠单抗的问世改善了Her-2阳性乳腺癌患者的预后,影响了乳腺癌的诊治模式,是乳腺癌药物治疗的重要突破心。2007年,拉帕替尼作为晚期乳腺癌二线治疗药物也在欧美批准上市。为了更好地推广规范的Her-2检测,准确评估乳腺癌患者预后,最大程度地发挥Her-2靶向药物治疗的疗效,减少治疗盲目性,使更多患者获益,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会专家组成员,根据2010年发表的“Her-2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识”,结合近两年国内外研究结果,专家讨论后更新如下。1 标准Her-2检测和结果判定(1)Her-2是乳腺癌患者重要预后指标,也是靶向Her-2药物治疗的主要预测指标。(2)Her-2靶向药物治疗适应证是患者肿瘤组织Her-2过表达。(3)Her-2阳性的定义,可以是有资质认可病理实验室标准免疫组化“munohistochemistry,IHC)检测(+++),或荧光原位杂交fluorescence insitu hybridization,FISH)BH性。特别强调组织标本的标准采样、4%甲醛溶液固定及其他标准检查操作程序。(4)患者I HC (+++),可以直接判断为Her-2阳性;IHC(++),应该再进行FISH或显色原位杂交法(chromogenic in situ hybridizatione,CISH)等方法进行Her-2基因扩增检测;IHC(+)或IHC(一),则可以判断为Her-2阴性。(5)Her-2阳性判断也可以通过FISH检测。FISH检测比值>2.2则提示Her-2基因扩增;<1.8则提示无扩增;如果所得结果为1.8~2.2的临界值,则应参考IHC结果,或重复进行FISH或IHC检测,慎重推荐靶向Her-2治疗。(6)复发转移患者建议进行Her-2的重新检测,以明确Her-2状况,可以复查原发肿瘤标本,但更提倡复发病灶再活检。如果患者病情发展不符合Her-2阴性特点,临床认为有Her-2阳性可能,更应重新检测Her-2。2 Her-2阳性复发转移乳腺癌治疗2.1基本原则(1)Her-2阳性复发转移乳腺癌,治疗应该首选含曲妥珠单抗,方案选择要充分考虑患者肿瘤组织激素受体状况、既往(新)辅助治疗用药情况、目前肿瘤负荷和患者一般情况。(2)尽管曲妥珠单抗单药治疗Her一2阳性复发转移乳腺癌有一定疗效,但更多临床研究显示,曲妥珠单抗与化疗药物联合效果更好。(3)蒽环类化疗药物治疗失败的Her-2阳性复发转移乳腺癌,首选曲妥珠单抗联合紫杉醇或多西紫杉醇作为一线方案。Her-2阳性复发转移乳腺癌,曲妥珠单抗联合紫杉醇加卡铂,比曲妥珠单抗联合紫杉醇疗效更好;曲妥珠单抗联合多西紫杉醇加卡培他滨,比曲妥珠单抗联合多西紫杉醇疗效更好。(4)紫杉类化疗药物治疗失败的Her一2阳性乳腺癌,曲妥珠单抗可以联合长春瑞滨、铂类、卡培他滨、吉西他滨等其他化疗药物。(5)Her-2阳性、同时ER和(或)PR阳性的复发转移乳腺癌,靶向Her-2治疗可以联合芳香化酶抑制剂。(6)联合治疗有效患者不能耐受化疗时,可以考虑继续使用靶向Her-2治疗作为维持治疗。2.2 曲妥珠单抗治疗出现疾病进展后治疗策略细胞毒药物治疗出现疾病进展,需要更换新的细胞毒化疗药物。而曲妥珠单抗由于其不同的作用机制,临床研究显示,持续应用曲妥珠单抗抑制Her-2表达有助于控制乳腺癌细胞生长,而停止应用曲妥珠单抗后,肿瘤生长加快。患者曾经治疗有效而其后出现疾病进展时并不一定需要停药,临床中可以根据具体情况采取以下策略。2.2.1 继续使用曲妥珠单抗,更换其他化疗药物Hermine研究显示,一线使用曲妥珠单抗疾病进展后,继续使用曲妥珠单抗,比停止使用曲妥珠单抗疗效更好。GBG26/BIG03-05随机临床试验中,曲妥珠单抗治疗疾病进展转移性Her-2阳性乳腺癌,随机分为单用卡培他滨和卡培他滨联合曲妥珠单抗,结果显示疾病进展后继续使用曲妥珠单抗的治疗仍能取得更长的无疾病进展时间。因此,Her-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗联合化疗出现疾病进展后,可保留曲妥珠单抗继续使用,并换用其他联合化疗方案。2.2.2拉帕替尼联合卡培他滨临床研究证明,曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌,拉帕替尼联合卡培他滨比单用卡培他滨的疾病进展时间延长,所以曲妥珠单抗方案治疗后疾病进展Her-2阳性患者也可以选择拉帕替尼联合卡培他滨。2.2.3曲妥珠单抗联合拉帕替尼不能耐受化疗的患者,还可以考虑曲妥珠单抗联合拉帕替尼的非细胞毒药物的方案,但目前缺乏曲妥珠单抗联合拉帕替尼优于联合化疗的证据。3 Her-2阳性乳腺癌辅助治疗3.1基本原则曲妥珠单抗用于Her-2阳性乳腺癌术后辅助治疗,可明显降低复发和死亡风险。因此美国综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)和中国NCCN乳腺癌临床实践指南,都推荐曲妥珠单抗作为Her-2阳性乳腺癌术后标准治疗。而至今拉帕替尼辅助治疗临床研究均未取得阳性结果,所以临床不推荐拉帕替尼用于术后辅助治疗。3.2 Her-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗3.2.1化疗方案选择推荐术后化疗患者采用AC-TH或TCH方案,AC-TH:AC(蒽环联合环磷酰胺)序贯紫杉类联合曲妥珠单抗;TCH:多西紫杉醇加卡铂联合曲妥珠单抗。其他辅助化疗方案结束后也可以单用曲妥珠单抗治疗1年。曲妥珠单抗可以和辅助放疗、辅助内分泌治疗同时使用。3.2.2用法用量曲妥珠单抗与紫杉类化疗合用时,可以根据化疗药物的用法采取周疗或每3周1次;周疗曲妥珠单抗首剂4 mg/kg,随后每周2 mg/kg;3周1次曲妥珠单抗首剂8 mg/kg,随后每3周6 mg/k g,共持续1年。3.2.3 疗程目前认为,Her-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗,合适的用药周期为1年。3.2.4 延迟使用问题HERA研究4年随访结果显示,对于术后初始未接受曲妥珠单抗治疗的Her-2阳性乳腺癌,延迟使用曲妥珠单抗辅助治疗也可以获益,因此辅助化疗已经结束,但仍处于无病状态的患者可以使用1年曲妥珠单抗。3.2.5不含化疗的方案有少部分不能耐受化疗,或激素受体阳性的老年Her-2阳性乳腺癌,可考虑采用不含化疗的曲妥珠单抗联合内分泌治疗方案。3.2.6 原发灶较小(0.6~1 cm)Her-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗曲妥珠单抗疗效的临床研究纳入的患者原发灶多>1 cm,但临床回顾性研究证实,0.6~1 cm的Her-2阳性乳腺癌小肿瘤复发风险也较阴性患者高,使用曲妥珠单抗能降低复发风险,所以原发灶较小(0.6~1 cm)但伴高危因素者,如分级差、Ki-67高等可考虑曲妥珠单抗辅助治疗。4 Her-2阳性乳腺癌新辅助治疗临床研究证明,术前新辅助治疗获得病理学完全缓解(pathological complete release,pCR)患者无病生存(disease free survival,DFS)和总生存(overall Sllrvival,os)均优于同样治疗未达到pCR的患者。Her-2阳性患者新辅助治疗,曲妥珠单抗联合化疗与单用化疗相比能够显著提高pCR率,奠定了新辅助曲妥珠单抗的基本地位。Buzdar等的新辅助治疗试验中,曲妥珠单抗联合紫杉醇序贯CEF化疗的pCR率高达65.2%,显著高于单纯化疗组的26.3%(P=0.016)。NOAH研究结果显示,Her一2阳性局部晚期乳腺癌,曲妥珠单抗联合AT/T/CMF方案能显著提高pCR率(43%vs 23%,P=0.002)。GeparQuinto研究表明,蒽环、紫杉类药物联合曲妥珠单抗新辅助治疗较联合拉帕替尼获得更高的pCR率(50.4%vs35.2%,P<0.05)。(1)Her-2阳性乳腺癌患者术前新辅助治疗应考虑含曲妥珠单抗。(2)方案可以选择辅助治疗推荐的方案,如TCH,也可以选择含蒽环类的联合方案,但要注意原则上曲妥珠单抗和蒽环同步使用不超过4个周期。设计临床研究更要充分考虑科学性和伦理学要求。(3)术前新辅助治疗用过曲妥珠单抗的患者,术后辅助推荐曲妥珠单抗,治疗总疗程1年。5 曲妥珠单抗心脏毒性防治原则(1)曲妥珠单抗联合化疗药物尤其是蒽环类化疗药物会增加心肌损害,严重者会发生心力衰竭。所以复发转移乳腺癌患者不推荐曲妥珠单抗联合葸环类化疗,辅助治疗曲妥珠单抗要在蒽环类化疗后使用,新辅助治疗可以在严密观察下,曲妥珠单抗同步联合4周期内短程蒽环类化疗。(2)尽管临床研究观察心脏毒性事件发生率不高且多数可以恢复,但应该注意临床研究人选的病例是化疗后经过心脏功能安全筛选的。所以,临床实践中要对既往史、体格检查、心电图、超声心动图LVEF基线评估后再开始应用曲妥珠单抗,使用期间应该每3个月监测心功能。若患者有无症状性心功能不全,监测频率应更高(如每6~8周1次)。(3)当出现LVEF较治疗前绝对数值下降≥16%,或LVEF低于该检测中心正常范围并且LVEF较治疗前绝对数值下降≥10%时,应暂停曲妥珠单抗治疗至少4周,并每4周检测1次LVEF,4~8周内LVEF回升至正常范围,或LVEF较治疗前绝对数值下降≤15%,可恢复使用曲妥珠单抗。(4)但LVEF持续下降超过8周,或者3次以上因心脏问题而中断曲妥珠单抗治疗,应永久停止使用曲妥珠单抗。现代乳腺癌分类治疗,应该以标准的传统病理组织学、结合免疫组化和分子病理诊断为基础。科学合理地综合治疗,需要病理科、影像学和临床学科紧密合作,规范预后指标和预测指标的检测,遵循治疗指南,结合临床经验,尊重患者意愿,合理安排各阶段治疗,改善患者生活质量,提高生存率。
根据在美国圣迭戈举行的美国癌症研究学会(AACR)2014年年会上的一项随机II期试验结果,palbociclib联合来曲唑用于转移性雌激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌患者一线治疗可使无进展生存改善约50%。palbociclib联合来曲唑治疗的无进展生存期可达到20.2个月,而来曲唑单药治疗可达到10.2个月。联合治疗的总生存趋势有优越性,但无进展生存分析显示差异无统计学意义。palbociclib是首屈一指的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂,它与来曲唑联合用于转移性乳腺癌一线治疗可达到无进展生存期20.2个月,而来曲唑单药治疗仅为10.2个月。palbociclib与来曲唑联合治疗的总生存期表现更好,但分析显示差异无统计学意义。目前进行中的III期试验正在探讨二药联合治疗的疗效,如果早期结果能够得到验证,那么它可能成为新的治疗标准。美国洛杉矶加利福尼亚大学医学博士Richard S. Finn报道称,这些数据给予我们继续开展III期研究的信心。从数据来看,还没有任何一项芳香化酶抑制剂单一治疗转移性乳腺癌的试验显示出如本研究一样的梦幻般的无进展生存获益。由辉瑞公司公司开发的palbociclib是一类细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂,通过阻止细胞周期抑制细胞增殖和细胞DNA的合成。其他公司也在寻求针对乳腺癌组织的CDK4和CDK6抑制剂,包括礼来公司和诺华。AACR年会提出的II期研究包括两部分。一部分随机分配66例绝经后雌激素受体阳性HER2阴性局部复发或转移性乳腺癌患者分别接受palbociclib联合来曲唑治疗或来曲唑单药治疗。第二部分为指定其他99例同样肿瘤特征的患者分别进入同样的治疗组,并分析了其他两项潜在的生物标志物:CCND1 扩增和/或 p16的缺失。在第一部分,结果显示palbociclib联合来曲唑治疗组的无进展生存期为26.1个月,而来曲唑单药治疗组为5.7个月。在第二部分,以上二组的无进展生存期分别为18.1个月和11个月。Finn医师注意到第一部分和第二部分对照组的无进展生存期,他指出CCND1扩增和p16缺失的人群接受来曲唑单药治疗结局不同。总体而言,该研究的信息是,雌激素受体阳性是新药联合来曲唑治疗出现反应的最敏感预后因子。联合治疗组和来曲唑单药治疗组的最佳总反应率分别为43%和33%。临床获益率(完全反应和部分反应加疾病稳定)分别为81%和58%。palbociclib联合来曲唑治疗的毒性反应可以接受。联合治疗组相比来曲唑单药治疗组的相关不良事件更多,包括中性粒细胞减少、白细胞减少症、疲劳、贫血等。底特律的巴巴拉Ann Karmanos癌症研究所实验动物中心主任Patricia LoRusso认为, palbociclib 联合来曲唑联合治疗的试验数据令人印象深刻,甚至可与依维莫司[Afinitor]的试验数据媲美,而得益于这些数据,FDA已批准了依维莫司上市。 III期PALOMA-2 试验将对Palbociclib联合来曲唑VS来曲唑单药治疗用于一个相似的患者人群的疗效进行比较。信源地址:http://www.ascopost.com/ViewNews.aspx?nid=15096附:乳腺内分泌治疗策略
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