老干部门诊

近年来，肿瘤发病率不断上升，其主要原因是患者在就诊时，往往已经错过治疗最佳时期。治疗肿瘤的关键是早预防、早发现、早治疗，因此，每年定期体检就显得尤为重要。无论是参加肿瘤预防体检，还是做早期的筛查诊断，以及在中后期的治疗过程中，“肿瘤标志物”检查总是一直伴随着患者。是不是每次检验报告上一堆字母完全看不懂，但又特别想知道它们代表着什么？下面这些知识你一定要了解。 一、肿瘤标志物(TM)到底是什么? 肿瘤标志物是由肿瘤细胞本身合成、释放，或机体对肿瘤细胞发生反应时升高的一类物质，成分主要包括蛋白质类和糖类，医学上称为肿瘤标志物，英文名称是TumorMarker，通常简称TM。这样说你可能更容易理解：它们就是人体的一些指数，当这些指数超出正常范围时，可能与肿瘤相关。 TM存在于细胞、组织、血液或体液中，可通过生物化学、免疫学等方法进行检测。目前在临床中，TM主要用于肿瘤患者的辅助诊断、预后判断、疗效观察，监测肿瘤有无复发、指导后续治疗等。 二、常见肿瘤标志物 (TM)检查项有哪些? 1、癌胚抗原(CEA) CEA是首先在结肠癌病人的血清中发现的一种糖蛋白，在胎儿3-6个月的血清中也可以检测到，所以称作癌胚抗原。研究显示，原发性结肠癌患者出现CEA增高的比例达45%-80% 。除原发性结肠癌以外，胰腺癌、胆管癌、胃癌、食道癌、肺癌、乳腺癌和泌尿系统肿瘤的阳性率也很高，一般在50%-70% 。 除了上述癌症，其实部分患有良性肿瘤、炎症和退行性疾病，如结肠息肉、溃疡性结肠炎、胰腺炎和酒精性肝硬变病人的CEA也会升高。不过，这类升高远远低于恶性肿瘤，一般小于20ng/ml 。此外，吸烟者人群CEA 普遍高于非吸烟人群，吸烟者中约有39%的人CEA>5ng/ml，约在5.5ng/ml左右。尽管良性疾病CEA也会升高，但是CEA升高一定要被重视。CEA高于正常值，又无明显的消化道疾病、无吸烟史时，一定要提高警惕，做CT、B超、肠镜、胃镜等检查，以明确诊断。因此，如果在体检中发现CEA增高，医生一般都会建议去专科做进一步检查。 2、糖基抗原(CA19-9) CA19-9在胰腺癌、胆囊癌患者中会发生明显升高，可作为其诊断和鉴别指标，肝癌、胃癌、食管癌、部分胆管癌的患者亦可见增高。某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化、胃部不适、胃炎、风湿病等，但一般升高在正常值的2倍以下。临床上有许多这样的患者，看到CA19-9升高就很害怕，其实大可不必，一定要看升高的程度和机体在检测时的状态，结合临床、CT、B超等检查结果再做诊断。 3、糖基抗原(CA125) CA125不仅是卵巢癌的特异性标志物，输卵管腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、胰腺癌、肠癌、乳腺癌和肺癌患者的CA125水平也会升高。 CA125对于女性尤为重要，在卵巢肿瘤的诊断、治疗、监测、判断愈后等方面作用显著，是卵巢肿瘤诊治过程中不可缺少的指标，同时也是非卵巢癌中的重要参考指标。研究证实，卵巢癌病人的血清CA125水平会明显升高，其他非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率，如乳腺癌40% 、胰腺癌50% 、胃癌47% 、肺癌44% 、结肠直肠癌32% 、其他妇科肿瘤43% 。 非恶性肿瘤，如子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等，CA125虽有不同程度升高，但阳性率较低。此外在早期妊娠的头3个月内，CA125也有升高的可能。 4、糖基抗原(CA15-3) CA15-3可用于乳腺癌患者的诊断，乳腺癌初期的敏感性60%，乳腺癌晚期的敏感性80% 。 CA15-3对乳腺癌的疗效观察、预后判断、复发转移诊断有重要价值。30%-50%的乳腺癌患者的CA15-3明显升高，其含量的变化与治疗效果密切相关，是乳腺癌患者诊断和监测术后复发、观察疗效的最佳指标。 CA15-3动态测定有助于II期和III期乳腺癌病人治疗后复发的早期发现；当CA15-3大于100U/ml时，可认为有转移性病变。此外，CA15-3水平增高的乳腺癌患者发生转移的时间较CA15-3正常的患者要早许多。据分析研究，乳腺癌患者血清CA15-3水平变化与其局部淋巴结及远处转移情况之间存在改变的一致性，尤其是有远处转移灶者，其CA15-3表达水平及阳性率均显着增加，所以，CA15-3具有对乳腺癌转移起监视的作用，如其血清水平持续升高，则应开始或加强化疗、放疗或改用内分泌治疗等。 5、甲胎蛋白(AFP) 最早发现的肿瘤标志物AFP是一种非常常见的肿瘤标志物，可以检测出80%以上的肝癌及大部分的生殖器肿瘤，如卵巢癌、睾丸恶性肿瘤。AFP是人体胎儿期血液中出现的一种特殊蛋白质。它在胎儿的肝细胞内合成，而到了成人期，肝细胞就会失去这种合成能力。因此AFP在成人血清中含量极微，但在肝细胞功能发生异常，特别在患有原发性肝细胞癌时，血清中又可出现AFP升高，所以临床上常常借助AFP的检查作为原发性肝细胞癌的辅助诊断。肝癌病人血中的AFP比正常人明显升高10倍至数万倍，所以如果AFP检查结果大于400ng/ml，确实要引起警惕。 不过，AFP升高也并非肝癌的专利。因为在急性肝炎、慢性肝炎活动期或者肝硬化患者的AFP都会增高，不过这类升高一般不超过300ng/ml。普通肝炎AFP增高的时期不长，随着转氨酶恢复正常，AFP也会逐渐减少到正常水平。除了肝炎、肝硬化，先天性总胆管闭锁、开放性骨脊裂的胎儿、生殖腺胚胎性肿瘤等疾病的患者，其AFP指标也会有所增高。怀孕也会使AFP指标升高，正常孕妇在妊娠3-5个月时AFP会达最高峰，但一般不超过200ng/ml。 6、糖蛋白抗原(CA50) CA50是一种唾液酸酯和唾液酸糖蛋白，正常组织中一般不存在，当细胞恶变时，糖基化酶被激活，造成细胞表面糖基结构改变而成为CA50标志物。正常血大细胞癌>小细胞癌。 另外，CYFRA21-1对其他肿瘤（如侵袭性膀胱癌，头颈部、乳腺、宫颈、消化道肿瘤）均有一定的阳性率。 5、肿瘤特异性生长因子(TSGF) 肿瘤特异性生长因子是恶性肿瘤及其周边毛细血管大量扩增的结果，并随着肿瘤的形成和增长逐渐释放到外周血液。适用于恶性肿瘤，如肝癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、食道癌、鼻咽癌、胶质瘤、前列腺癌等的辅助诊断。 6、鼻咽癌EB病毒抗体检测 准确地说EB病毒不是肿瘤的标志物，而是肿瘤相关物。与其他肿瘤标志物不同，EB病毒不是肿瘤组织产生的，但在鼻咽癌的患者中，90%以上EB病毒检查阳性。因此， VCA/IgA(壳抗原抗体)、 EA/IgA(早期抗原抗体)等测定可作为体检筛查鼻咽癌的方法之一。正常值为：VCA/IgA(壳抗原抗体IgA)≤1：10，EA/IgA(早期抗原抗体IgA)阴性。VCA/IgA、EA/IgA两种抗体呈阳性者患鼻咽癌的比例分别为2%和30%一40%。在EB病毒阳性的人群中，有部分是鼻咽喉部的炎症。 高危人群早预防，早发现，早治疗。癌症也是可防可治的！

PD-1/PD-L1免疫疗法（immunotherapy）是当前备受全世界瞩目、正掀起肿瘤治疗的革命，引领癌症治疗的变革，为患者带来新的希望的新一类抗癌免疫疗法，旨在充分利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，实质性改善患者总生存期。 与传统疗法相比，免疫疗法最大的优势之一，就是疗效具有持久性。比如，在黑色素瘤里，欧美20%左右的晚期患者能实现临床治愈，成为“超级幸存者”，这是免疫疗法带来的生命奇迹。 全球肿瘤专家对免疫药物感到无比兴奋，有几个最大的原因： 1：它有更广谱的抗癌效果（O药已经在全球获批治疗9个癌种，k药获批9个癌种）。 2：它比化疗的整体副作用要小得多。 3：它如果起效，可能让晚期患者长期存活，甚至临床治愈，这是免疫药物区别于其它所有药物最大的不同。 PD-1/PD-L1 目前，全球上市的免疫检查点抑制剂PD-1或PD-L1抑制剂共5个， O药：Opdivo(Nivolumab)、 K药：Keytruda(Pembrolizumab)、 T药：Tecentriq(Atezolizumab)、 I药：Imfinzi(Durvalumab)、 B药：Bavencio(Avelumab)。 关于PD-1患者关心的六大问题 一、副作用的处理 PD-1抑制剂，总体的副作用远小于传统的放化疗。最常见的副作用是“流感”样的表现：发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等，发生率在30%左右，对症处理即可。 肺部问题（肺炎）：新发或恶化的咳嗽;胸痛;气短。 肠道问题（结肠炎）：可能导致肠道内的炎症或穿孔。包括：腹泻或排便次数多于平常;便血和腹部严重（腹部）疼痛或压痛。 肝病（肝炎）：皮肤或眼睛变黄;严重恶心或呕吐;腹部右侧的疼痛（腹部）;嗜睡;尿黄（茶色）;皮肤容易出血或瘀血;常有饥饿感。 内分泌问题（特别是甲状腺，垂体，肾上腺和胰腺）：激素腺体不能正常工作，包括：持续头痛或不寻常的头痛;极度疲劳，体重增加或减少;眩晕或昏厥;情绪或行为的变化，如性行为减少，烦躁或健忘;脱发、感冒、便秘;声音改变、口渴或尿多。 肾脏问题：包括肾炎和肾衰竭。包括：尿量减少;尿液中的血液、脚踝肿胀和食欲不振。 皮肤问题：这些问题的迹象可能包括：皮疹、瘙痒、皮肤起泡和口腔或其他粘膜中的溃疡。 大脑炎症（脑炎）：包括：头痛、发热、疲倦或虚弱混乱、记忆问题、嗜睡、幻觉、癫痫发作。 其他器官的问题：视力的变化;严重或持续的肌肉或关节疼痛和严重的肌肉无力。 严重的输液反应：发冷或寒战、瘙痒或皮疹、呼吸困难、头晕、发热。 使用pd-1治疗，慎用异体干细胞移植并发症。这些并发症可能很严重，可能导致死亡。 此外，大约5%-10%的患者，会出现严重的免疫相关的炎症反应：甲状腺炎症（表现为甲亢、甲减、或先甲亢后甲减）、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。免疫性炎症，如果发现不及时，处理不到位，偶尔发生致命的事故。 对于甲状腺问题，可以请内分泌科医生会诊。甲亢可以服用抗甲状腺药物，甲减可以补充优甲乐。 对于免疫性炎症，如肺炎、肝炎、肠炎等，需要酌情加上口服或静脉的糖皮质激素，如地塞米松、泼尼松、甲强龙等，对于病情较重的，还需要加上环磷酰胺、霉纷酸脂等免疫抑制剂。 对于发生细胞因子风暴的患者，需要及时使用IL-6抗体，托珠单抗。 二、PD-1抑制剂的疗效如何？ 在绝大多数、未经挑选的实体瘤中，单独使用PD-1抑制剂的有效率，其实并不高：10%-30%左右。唯一的例外，是经典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上。 PD-1抑制剂有效率偏低，为何学术界和癌友圈还如此疯狂和痴迷呢？主要的原因是：PD-1抑制剂疗效的持久性。由于免疫系统具有记忆功能，因此一旦PD-1抑制剂起效，其中部分病友实现临床治愈，也就是说五年、十年不复发、不进展、长期生存。尤其是较早的恶性黑色瘤、肾癌以及非小细胞肺癌中，都已经观察到了类似的现象：PD-1抑制剂的出现，将晚期恶性黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌的生存率提高了数倍：晚期恶性黑色素瘤的5年生存率从15%左右，提高到了35%上下；而晚期非小细胞肺癌的5年生存率从5%左右，提高到了15%上下！ 此外，通过联合治疗，把原来不适合PD-1抑制剂治疗的病人，转化为可以从中获益的人群也可以提高治疗效果。目前，PD-1抑制剂主流的搭档有如下几个： （1） 联合另一个免疫治疗药物：PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体，已经被批准用于恶性黑色素瘤；在肾癌、TMB高的非小细胞肺癌中三期临床试验已经成功。此外，IDO抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抗体等新型的免疫治疗新药，正在研发中。 （2） 联合化疗：PD-1抑制剂联合化疗，已经被批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗；类似的方案，用于胃癌、肠癌、三阴性乳腺癌等也有不错的初步数据。 （3） 联合放疗：PD-1抑制剂联合放疗，在肺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤中，已有不错的数据；回顾性研究甚至提示，放疗联合PD-1抑制剂，可以将生存期提高数倍。 （4） 联合靶向药：PD-1抑制剂联合抗血管生成的靶向药（贝伐、阿西替尼、乐伐替尼、卡博替尼等），已有不错的初步数据；但联合EGFR抑制剂（如易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、泰瑞沙等），需要当心，可能发生严重的副作用。 （5） 联合溶瘤病毒：PD-1抑制剂联合溶瘤病毒T-VEC，在恶性黑色素瘤中，有效率超70%，完全缓解率突破30%，非常有前景。在其他肿瘤中，多种溶瘤病毒正在研发中。 （6） 联合个性化肿瘤疫苗：基于肿瘤基因突变所产生的新生抗原（neoantigen），可以设计和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗体联合这类私人订制、个性化肿瘤疫苗，已经有初步的成功经验，可以预防肿瘤复发，可以初步临床治愈晚期肿瘤。 （7） 联合特异性肿瘤免疫细胞治疗：PD-1抑制剂联合CAR-T等新型的特异性肿瘤免疫细胞治疗，在血液肿瘤中，已有初步的、不俗的数据。 三、如何预测PD-1的效果？ PD-1抑制剂在未经选择的实体瘤患者中，有效率只有10%-30%；究竟哪些患者能够最终获益，医学人员仍在不断研究，目前主要的评价指标有以下四个供临床医生参考： （1）PD-L1表达 PD-1与PD-L1如同一对“情侣”，其中PD-1位于免疫细胞的表面，而PD-L1则位于肿瘤细胞的表面。这对“情侣”一旦结合，负责杀伤肿瘤细胞的免疫细胞就会把肿瘤细胞当作“朋友”，从而不再对其进行攻击。 研究发现，当肿瘤细胞表面有PD-L1的表达，那么使用PD-1抑制剂或者PD-L1抑制剂抑制肿瘤的概率就会增加，所以，肿瘤组织中PD-L1的表达情况，就成为预测PD-1/PD-L1抑制剂有效率的一个指标。在非小细胞肺癌的临床实验中，人们发现，如果肿瘤组织中PD-L1的表达率超过50%，PD-1抑制剂可以作为首选治疗方法治疗肿瘤，而如果PD-L1的表达率＞1%，免疫检查点抑制剂可以使一线化疗失败的肺癌患者获益。 （2）MSI（微卫星）检测 微卫星不稳定性是我们身体中基因的一种病态情况，与肿瘤的发生密切相关。 研究表明，如果肿瘤组织中微卫星处于高度不稳定的状态，即MSI-H，使用PD-1抑制剂的有效率高于微卫星不稳定性低的状态（MSI-L）和微卫星稳定的状态（MSS）。所以，MSI-H就成为了预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物。 （3）肿瘤基因突变负荷（TMB）检测 肿瘤突变负荷高，从免疫治疗中获益的概率就大。在CheckMate-032临床研究中，按照TMB高低划分成TMB高、TMB中、TMB低三类病人，在接受联合治疗的人群中，三组的有效率分别为62%、20%、23%；而三组的中位总生存期，分别为：22.0个月、3.6个月、3.4个月——22.0个月与3.4个月，相差6倍！所以，TMB也是预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物指标。 （4）肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）检测 通过免疫组化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出肿瘤组织中是否有较多的淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多，PD-1抑制剂的有效率越高。 四、如果PD-1起效，到底应该用多久？ 目前国内外，标准的方案是：手术或同步放化疗后，巩固性、辅助性使用的病友，PD-1抑制剂建议用满1年；而晚期的、全身转移的病友，建议用满2年。然而，越来越多的证据支持，使用PD-1抑制剂满6个月，且肿瘤缩小达到完全缓解、部分缓解（肿瘤缩小超过30%以上）的病友，可以再巩固2-3次后，酌情停药或调整剂量和间隔。 五、PD-1耐药后应该怎么办？ PD-1抑制剂有效的病人，一般疗效持久；但是，目前已经观察到30%左右的患者，出现了疾病的耐药。克服耐药的关键，主要是两点： 首选，如果可能，可以通过对新增的或者不断增大的耐药部位，进行穿刺活检和深入的免疫分析，找到耐药的原因，根据原因治疗。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代偿性高表达；那么选择，PD-1抑制剂联合TIM-3抑制剂、LAG-3抗体、IDO抑制剂，就是最好的治疗方案。 其次，对于不能明确耐药原因的病友，可以结合具体病情，选择最佳的联合搭档，逆转耐药，延长生存期；或者，更换为放化疗、介入、射频、粒子植入等传统治疗。 六、使用PD-1，患者需要注意哪些问题？ 首先，如下病人不适合、不建议尝试PD-1抑制剂：病情进入终末期、卧床不起的病人；有急性细菌感染，尚未控制的病人；做过肝移植、肾移植的病人；有系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人；携带MDM2扩增、EGFR突变、JAK突变等病人等（有些患者可以首选靶向治疗）。 其次，使用PD-1抑制剂前，一般建议完善如下检查，基本正常，然后再使用：血常规、肝肾功、电解质、凝血、甲状腺功能，心电图、腹部B超、胸部X线。 最后，也是最重要的一点：越来越多的证据支持，PD-1抑制剂这类免疫治疗，应该在患者一般情况比较好，肿瘤负荷比较小的时候，尽早用。 今年4月份国内企业已经有上市。

阿胶、鹿角胶、龟甲胶、鳖甲胶、鱼鳔胶是日常补品，随着人们生活水平的提高，五胶等胶类中药成了人们进补的抢手货，但细究起来，五胶临床应用还是有所区别的。 阿胶被人们称为“补血圣药”，是由驴皮熬制而成，补血效果显著，能治疗血虚引起的各种病症，并能通过补血起到细润皮肤的作用，有利于皮肤保健。服用阿胶后，会使脸色红润，肌肤细嫩有光泽，并能调经保胎，增强体质，增强机体免疫功能，改善睡眠，健脑益智，延缓衰老，男女老少均可服用。 龟甲胶为乌龟腹甲经煎熬、浓缩制成的固体胶，呈深褐色，质硬而脆，断面光亮，对光照呈透明。性偏平和，味甘而咸，有滋阴潜阳、益肾健骨的作用，并兼补止血。常用于肾阴不足引起的骨蒸潮热、盗汗遗精，以及小儿囟门不合、筋骨不坚等。有些妇科崩漏下血等疾病，亦常用此药滋阴止血。 鳖甲胶为鳖甲经煎熬、浓缩制成的固体胶，呈棕褐色，具凹纹，半透明，质坚脆，断面不均匀，具光泽。性偏平和，味咸，有补肾滋阴、破瘀散结的作用，滋养同时兼祛瘀，除用于肾阴不足、潮热盗汗、手足心热外，还用于肝脾大、肝硬化、闭经等。 鹿角胶为鹿角加水煎熬浓缩而成的固体胶，呈黄棕色，上部有黄白色泡沫层，质脆，易碎，断面光亮。其性温，味微甜，有补肾阳、生精血、托疮生肌的作用，适合肾阳不足、畏寒肢冷、阳痿早泄、腰酸腿软者服用，也可用于咯血、尿血、月经过多、体质偏于虚寒，以及阴疽内陷等病症。 鱼鳔胶是石首鱼科动物大黄鱼，小黄鱼或鲟鱼科动物中华鲟、鳇鱼等的鱼鳔干燥而成，一般将干燥的鳔压制成长圆形薄片，色淡黄，角质状，略有光泽，久煮可溶化，浓厚的溶液冷却后凝成冻胶状，黏性很强，为“海味八珍”之一。鱼鳔性味甘、平，入肾经，有补益精血，滋养筋脉，养肝益肾，养血止血之功，适用于肾虚滑精、吐血、崩漏、腰膝酸软等，为高蛋白滋补佳品，可治疗消化性溃疡，肺结核，风湿性心脏病，再生障碍性贫血，脉管炎，神经衰弱及女子闭经，赤白带下，崩漏等。鱼鳔可促进精囊分泌果糖，为精子提供能量，能促进胃肠的消化吸收，提高食欲，有利于防治食欲缺乏，畏食、消化不良、腹胀、便秘等；能增加肌肉组织的韧性和弹力，增强体力，消除疲劳；能滋润皮肤，使皮肤细腻光滑；能增强脑力和神经系统功能，促进生长发育，使皮肤细腻光滑；能增强脑力和神经系统功能，促进生长发育，提高思维和智力，维持腺体正常分泌，并可防止智力减退，神经传导迟缓，反应迟钝，产后乳汁分泌不足，老年痴呆，健忘，失眠等，能提高机体抵抗力和免疫力，抗疲劳，抑制肿瘤生长。 阿胶和鹿角胶相比，前者滋补阴血，更适合于妇女，后者温阳补肾，更适合男子。鳖甲胶、龟甲胶、鱼鳔胶都能养阴，且能清虚热，适用于易上火者采用，这是阿胶和鹿角胶所不具备的，鳖甲胶还有通血脉的作用，破瘀散结有专效，龟甲胶强健筋骨，骨质疏松者可考虑优先选用，鱼鳔胶能给精子提供能量，精子活力不足、数量下降者服食有宜。 摘自《家庭中药小百科》