消化内科

质子泵抑制剂（PPI）较组胺H2受体抑制剂（H2RA)抑酸作用更强大、持久，是目前消化内科最常用抗酸药物之一，其研发与应用开创了药物治疗各种酸相关疾病的新时代，为消化系统疾病的治疗带来了里程碑式的进步。 但随着在临床中的广泛应用，PPI值得关注、探讨的问题日益增多。特别最近几年已经被吐槽好多次了，“摊上的事儿”越来越多，本文参考文献，对其发现的不良反应做一总结，旨在对各位同仁临床用药有所帮助。 1 PPI影响维生素、矿物质的代谢和吸收 低镁血症： PPI引起血镁下降，常发生于长期用药的患者。高龄及女性患者发生率偏高，一般与剂量无关。它属于一类可逆性不良反应，通常补充镁制剂效果不佳；与利尿剂、肾毒性药物及可降低血清镁的药物合用时，出现低镁血症的风险增加。 铁吸收障碍： 食物中的铁（包括血红素铁和非血红素铁）大多为三价铁，三价铁离子需要在胃内pH＜3时在胃酸的作用下还原为二价铁离子从而达到最佳吸收。长期使用PPI制剂，抑制胃酸分泌，胃酸水平下降将影响三价铁离子的还原。铁是合成血色素的重要原料之一，长期的铁吸收障碍可能引起缺铁性贫血。 影响钙质吸收致骨质疏松症： 长期使用PPI将导致胃内胃酸水平低下，影响钙的吸收，从而引起低钙血症。当血钙水平下降时，机体产生自我调节，甲状旁腺素分泌增加促使破骨细胞活跃、成骨细胞活动减弱，长期如此将会引起骨质疏松并增加骨折风险。 维生素B12的缺乏： 食物中的维生素B12常与蛋白质结合而存在，其需要在胃酸和胃蛋白酶的水解作用下才能与食物蛋白分离，然后在内因子的协助下在回肠末端被吸收。长期应用PPI使胃酸水平下降，影响维生素B12与蛋白质的分离，最终导致维生素B12在回肠末端吸收减少。维生素B12缺乏患者可能会出现巨幼细胞性贫血或神经脱髓鞘改变。 影响维生素C的吸收： PPI的使用可以使血维生素C浓度下降，尤其在幽门螺杆菌（HP）感染者中更明显。其中的机制可能与PPI所致的低酸环境会降低维生素C的稳定性，使其吸收减少，HP产生的尿素酶及其他多种有毒物质使胃内酸度进一步下降可能是其加重这一过程的原因。 2 PPI增加细菌感染的风险 呼吸系统感染： 长疗程应用PPI及高剂量PPI更易患呼吸系统感染。可能机制如下：PPI抑制胃酸分泌，上消化道细菌过度生长并移位进入呼吸系统；H+-K+-ATP酶不仅存位于胃壁细胞内，亦存在于呼吸道，可通过改变呼吸道内腺体分泌液的PH值，促使呼吸道内原位细菌过度生长；PPI可能削弱中性粒细胞和自然杀伤细胞的活性，导致机体免疫力下降。 自发性腹膜炎： 研究表明，肝硬化患者应用PPI可能增加自发性腹膜炎风险，可能机制为肝硬化患者肠壁水肿，肠道通透性增高，对细菌的屏蔽作用减弱，细菌从肠道侵入腹腔引起自发性腹膜炎，而PPI减弱胃肠道屏障功能。但也有研究认为肝硬化患者自发性细菌性腹膜炎的发生与PPI无关。 艰难梭状芽孢杆菌感染（CDI）： 与不使用PPI的患者相比，应用PPI的患者CDI的风险增加0.6-2倍，可能机制为PPI降低胃粘膜屏障，导致机会致病菌如CD繁殖、移位、产生毒素，从而引起腹泻。 3 PPI致酸相关性疾病 高胃泌素血症： 胃内酸度与血浆胃泌素浓度呈负相关。胃肠类癌、胃底腺息肉、萎缩性胃炎、结肠癌、Barrett食管等消化道良、恶性肿瘤及癌前疾病的发生往往伴随血清胃泌素升高。长期抑酸治疗导致的高胃泌素血症，可能会诱发这些疾病。 夜间酸突破（NAB）： 即服用质子泵抑制剂后，夜间会有超过1个小时的时间出现胃内pH小于4.0。NAB在应用PPI人群中发生率高，可能与下列因素有关。 PPI仅对壁细胞上已激活的质子泵产生抑制，对未激活的质子泵则无抑制作用。夜晚质子泵处于更新阶段，同时夜间睡眠时缺少相应的食物刺激，激活的质子泵数量较少，故PPI夜间的抑酸作用比白天弱。 H2RA能减少NAB 的发生。 夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增多。 4 胃底腺息肉 有研究显示，应用PPI达1年以上的患者，胃底腺息肉的发生风险是不用PPI患者的4倍，停用PPI后可退化、消失。 5 增加恶性肿瘤发生的风险 胃泌素可以增加肠嗜铬样（ECL）细胞，并且早期发现终生使用奥美拉唑治疗的雌性大鼠可发展为高胃泌素血症、ECL细胞增生和胃类癌（神经内分泌）。PPI诱导的人类高胃泌素血症一般较轻，甚至严重的高胃泌素血症也很少引起类癌，除非他们有遗传异常，如多发性内分泌肿瘤1。 类似地，一般研究并未发现服用PPI的患者结肠癌发病率的增加。相关研究认为，长期使用PPI，可抑制胃酸分泌，引起血清胃泌素水平增高，可增加Barrett化生，这种作用可能促进泌酸粘膜增生导致胃粘膜出现肿瘤样增生。因此PPI可能是Barrett食管和胃癌的危险因素。 最后，一些研究也表明PPI可以加速幽门螺杆菌感染患者的萎缩性胃炎的发展。有研究表明连续使用PPI超过1年，且每天服用的情况下，患癌风险与非使用者相比，高出5.04倍。 6 急性间质性肾炎 PPI引起急性间质性肾炎（AIN）不多见，具体机制不明，多数学者认为可能与免疫机制相关。辛普森等研究显示，AIN发病率为8例/10万人-年。15例发生AIN患者的平均基线血清肌酐水平为83μmol/L，高峰水平392μmol/L，恢复时水平为139μmol/L。停用PPI后可恢复，血沉、C反应蛋白增高有助于早期诊断。 可增加急性肾损伤（AKI）、慢性肾脏疾病（CKD）进展到终末期肾病（ESRD）的发生风险。AKI是发生CKD、CKD进展到ESRD的显著危险因素，可作为PPI药物不良反应的预警信号和识别不良慢性肾病结局易感人群。 7 骨骼肌与心肌不良反应 有研究证实，PPI与多发性肌炎等多种肌病有明确的因果关系，此外，有研究显示，泮托拉唑可抑制心肌细胞内钙信号和肌丝活性，从而抑制心肌收缩。 8 PPI类药物可能会诱发痛风的急性发作 目前，PPI诱发痛风急性发作的机制目前尚未十分明了，依据相关研究科研人员推测，其对尿酸水平造成影响，可能与H+-K+-ATP酶在胃和肾脏中均有表达有关，即PPI在通过抑制胃型H+-K+-ATP酶起到降低胃酸分泌作用的同时，也可能也会对肾脏部位的H+-K+-ATP酶产生抑制作用，从而影响Na+、K+的转运及H+的分泌，使肾小管酸碱平衡紊乱导致尿酸排泄减少。 简而言之，人体内约2/3的尿酸由肾脏排泄，而PPI的使用可能会影响尿酸由肾脏的正常排泄，进而导致体内尿酸水平升高。在伴痛风史患者中，这种风险可能更大。需要注意的是，此类药品的说明书中尚无相关不良反应的描述，因而当消化科医生遇到不明原因痛风急性发作或尿酸水平升高的患者时应予以留意。 9 影响其他药物的代谢 PPI主要经肝脏P450酶代谢，是肝药酶抑制剂，如果同时服用以下药物： 地高辛、阿司匹林、地西泮、华法林、硝苯地平、茶碱、他汀类药物、克拉霉素、丙米嗪等，可能会使这些药物代谢减慢，血药浓度升高，药效增强，可能导致药物过量的不良反应。 PPI通过抑制胃酸分泌使得多潘立酮、铁剂（琥珀酸亚铁、硫酸亚铁等）、铋剂（枸橼酸铋钾、果胶铋等）、伊曲康唑、四环素的吸收减少，使得这些药物的作用减弱，影响药物的疗效。 奥美拉唑对氯吡格雷的抑制作用明显。有研究显示，氯吡格雷与PPI联用增加心血管事件及病死率，其机制为PPI属于CYP2C19酶抑制剂，而氯吡格雷在肝脏需经CYP2C19进行生物转化，因此PPI的使用可能会降低氯吡格雷的活性转化和抗血小板效果，增加心血管事件发生的风险以及再次血栓的风险，所以应避免奥美拉唑与氯吡格雷联合使用，如果必须应用PPI，可考虑选用泮托拉唑或者雷贝拉唑，因为在各种PP中，雷贝拉唑85%非酶代谢途径代谢，对氯吡格雷的影响最小，其次为泮托拉唑，因其与细胞色素P450酶的结合力较弱。 10 其他不良反应 对视力的影响： 主要表现为视力减退、视物模糊、视野缩小，以致完全失明。机制为PPI抑制H+-K+-ATP酶，降低细胞内pH值，导致视网膜血管收缩或萎缩，进而影响视力，严重可致盲。 内分泌和生殖系统： 男性可表现为兴奋、阴茎持续勃起，重者导致阳痿、乳腺组织增生；女性表现为月经紊乱、量多且持久。有报道1例48岁男性患者在服用埃索美拉唑2周后出现阳痿症状。机制不明。 目前，PPI在消化道疾病中的作用已无可替代，但PPI诸多不良事件的报道无疑在消化界也掀起了轩然大波。 PPI究竟治病还是致病？国内外诸多专家都认为，PPI是一把双刃剑，关键在于如何应用，用好能治病，用不好则致病，多数不良反应见于长期服用PPI的患者，临床医生在给予患者PPI治疗时，提倡应严格掌握好PPI的适应证，避免不必要的长期大剂量应用；知晓药物的不良反应，衡量药物的有效性和风险，谨慎用药，争取使用最小有效剂量，实现成本－效益最大化并减少PPI相关不良事件的发生。

截至3月28日19时，新型冠状病毒（SARS-CoV-2，以前称为2019-nCoV）已感染超过60万名患者，并导致超过24531人死亡。据报道，德国一名确诊患者发烧后病毒滴度很高，但症状消失后却仍然感染了两个密切接触者。在这些病例之后，目前仍不清楚患者在症状缓解后，病毒阳性的时间会持续多长。 在一项最新的研究中，研究人员对北京治疗的16例患者，测定病毒清除的时间动力学，结果表明，高达半数COVID-19患者在症状缓解后仍呈病毒阳性，有的患者症状缓解后，病毒阳性甚至可能持续长达8天。值得注意的是，该研究中的所有患者都是较轻微的感染者，因此，目前还尚不清楚在中度和重度患者中是否存在病毒清除延迟现象。 该研究提供了病毒清除动力学的初步见解，以及病毒即使在病毒消退后仍能持续存在的能力，这可能会对控制疾病的传播构成重大挑战。然而，还需要进一步的研究来调查实时PCR检测到的病毒是否能够在疾病的后期传播。近日，相关研究已同步发表在国际权威杂志《美国呼吸与危重症医学杂志》上。 目前的COVID-19大流行是21世纪第三次也是最致命的冠状病毒爆发，感染人数和死亡率在短时间内都超过了MERS和SARS感染。虽然这种感染看起来比较温和，在有既往疾病的老年男性人群中致死率最高，但它具有高传染性的。传播能力可能源于病毒从亚临床患者传播的能力。 已有病例报告称，即使在感染“明显康复”之后，患者仍可能感染其密切接触者。这就要求我们对患者临床康复后的“脱落窗”进行调查。 在这项研究中，研究人员报告有一半的患者即使在症状缓解后仍保持病毒阳性，甚至可能持续长达8天(下图所示)。Young等人的另一项研究(12天)的病毒清除动力学类似，所有患者都在感染中存活。 图示：病毒存在的时间动力学与症状缓解的关系。第0天是出现症状的第一天，而蓝点表示症状的缓解。第一个橙色框表示第一次病毒阳性检测的日子，最后一个橙色框表示第一次病毒qPCR阴性的日子。F和L表示在住院期间进行了第一次和最后一次时间点实验室血液测试。 相反，在其他研究中，病毒持续了20天，死亡率高达40%以上。这些信息可以为临床医生和政策制定者提供有用的工具，以确保康复的患者不会传播病毒。值得注意的是，该研究中，所有的患者都是从疾病中康复的较轻微的感染。 然而，目前尚不清楚在更脆弱的人群中是否存在病毒清除延迟，如那些年龄较大或有免疫缺陷或正在接受免疫抑制治疗的人群。目前的数据大多来自年轻和男性受试者，这与我们之前在北京的报告一致。与之前的研究类似，该研究还展示了另一名患有COVID-19的儿童(3岁男性)，这表明该病毒有能力感染幼儿，正如最近描述的那样。 该研究受到患者数量的限制，因为迄今已成功治疗出院的冠状病毒爆发震中以外的病例有限。但该研究确实提供了病毒清除动力学的初步见解，以及病毒即使在病毒消退后仍能持续存在的能力，甚至可能持续长达8天，这可能会对控制疾病的传播构成重大挑战。然而，还需要进一步的研究来调查实时PCR检测到的病毒是否能够在疾病的后期传播。

什么是便秘？ 便秘是一种症状，表现为排便困难和 (或)排便次数减少、粪便干硬。 排便困难 包括排便费力、排便费时、排便不尽感、肛门直肠堵塞感 和需辅助排便 。 排便次数减少 指每周排便少于 3次。 慢性便秘的病程至少为6个月。 便秘的患病率如何？ 随着饮食结构改变、生活节奏加快和社会心理因素影响，慢性便秘的患病率呈上升趋势。我国成人慢性便秘的患病率为4.0%-10.0%。慢性便秘患病率随年龄增长而升高，女性的患病率高于男性。 北京地区的调查发现，便秘的症状谱以排便费力最为常见(76%)，其他症状依次为排便次数减少(65%)、排便不尽感(54%)、大便硬结(52%)、肛门直肠堵塞感(36%)和需辅助排便(18%)。 便秘有哪几种类型？ 根据有无脏器器质性病变因素，便秘可分为功能性便秘和器质性便秘。 什么是功能性便秘？ 功能性便秘是指无明确脏器器质性病变引起的便秘，主要包括： (1)不良的饮食习惯：如进食过于精细、进食量少或食物中缺少纤维素，同时不注意补充水分，使食物残渣缺少对肠道的有效刺激，在肠道内停留过久，其中水分被过度吸收，粪便干结成块而形成便秘。 (2)不良的生活习惯：久卧久坐、缺乏运动 、生活不规律、没有养成良好的排便习惯都会使肠道蠕动减弱，降低肠道神经细胞的兴奋性，使排便反射难以形成，最终导致便秘。 (3)结肠运动功能紊乱：常见于肠易激综合征，系由结肠及乙状结肠痉挛引起，部分患者可表现为便秘与腹泻交替。 (4)腹肌及盆腔肌张力不足：排便推动力不足，难以将粪便排出体外。 (5)精神因素：精神压力大、精神衰弱、焦虑、抑郁、失眠等精神因素打乱了正常的排便习惯。 (6)药物因素：引起便秘的药物很多，主要有制酸剂、胃肠解痉药、降血压药、抗肿瘤药、抗哮喘药、抗抑郁药等，其中抗肿瘤药和阿片类止痛药物最为常见。 器质性便秘的病因有哪些？ 引起便秘的器质性疾病主要包括结肠原发疾病、肠道外病变和全身性疾病。 (1) 结肠原发疾病：如结肠良恶性肿瘤、先天性巨结肠、或肠道内炎症、肠扭转、肠套叠等引起的肠腔狭窄或梗阻。 (2)肠道外病变：如腹腔或盆腔内肿瘤的压迫、肛周脓肿、痔疮等引起大便排出通道受阻。 (3)全身性疾病：如甲状腺功能减退症、糖尿病、尿毒症、高钙血症、低钾血症、脑血管意外、截瘫、多发性硬化、皮肌炎等，可使肠肌松弛、排便无力而导致便秘。 便秘有哪些危害？ 长期便秘危害多多，以下列举几项便秘对人体的危害： (1)诱发心理疾病：长期便秘,部分患者易出现失眠、烦躁、抑郁、焦虑等精神心理障碍，可影响工作、学习及日常生活。 (2)诱发肿瘤：如果出现长期便秘情况，由于胃肠蠕动减慢，干燥的粪便在肠道内滞留时间较长，会对肠黏膜的上皮细胞造成刺激，使其出现异常转变，容易诱发结直肠癌。 (3)诱发心脑血管疾病：便秘患者通常会用力排便，可使腹压长时间增高，减少了回心血量，同时使颅内压持续增高,易导致恶性心律失常及脑血管意外的发生，从而危及生命。 (4)直肠脱垂和肛周疾病：便秘患者排便时间延长可导致不同程度的直肠脱垂和肛周疾病，如痔疮、肛裂等，出现便血、肛门疼痛、肛周炎等。 (5)便秘可使腹部胀满，产生恶心、厌食、营养不良等。 便秘如何治疗？ 对于长期便秘和无明显原因突发便秘的患者，应常规行腹部检查，除外器质性病变因素，发现问题及时处理，缓解便秘症状。 功能性便秘占便秘大多数，一般采取合理的饮食习惯，避免偏食及进食过少或进食过于精细。适当进食粗粮及含纤维素较多的蔬菜水果，并养成适量饮水的好习惯。 根据自身情况，尽量固定排便时间段，形成条件反射，养成良好的排便习惯。 增加体育锻炼，避免久卧久坐；劳逸结合，缓解工作压力，积极调整心态，大多数便秘是能够改善的，必要时可根据情况服用一些泻剂药物及灌肠等治疗。 需要特别提醒的是，市场上销售的清肠、排毒养颜类保健品都含有芦荟、大黄等蒽醌类药物，长期服用会发生结肠黑变病，千万不能长期服用；长期使用开塞露通便，会产生依赖，使排便更加困难。使用通便药还是要根据循证医学证据来选择，尽量选择A级药物。（A级为推荐最高级别，见下图） 对于长期便秘且改善不明显的患者，还是需要去医院检查，以排除其他疾病所致的便秘。