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氨基酮戊酸光动力疗法皮肤科临床应用指南（2021版）氨基酮戊酸光动力疗法皮肤科临床应用指南（2020版）【摘要】近年来氨基酮戊酸光动力疗法（ALA-PDT）治疗皮肤病在我国得到了广泛应用和迅速发展。为进一步规范、指导、推动ALA-PDT在临床上的应用，2020年中华医学会皮肤性病学分会、中国康复医学会皮肤病康复专业委员会联合中国医学装备协会皮肤病与皮肤美容分会光医学治疗装备学组再次组织从事ALA-PDT研究的相关专家在首版《氨基酮戊酸光动力疗法临床应用专家共识》的基础上进行修订、更新，制定了本版指南，供我国皮肤科医师在进行ALA-PDT实践时参考。【关键词】氨基酮戊酸光动力疗法；皮肤科；指南；临床应用??氨基酮戊酸光动力疗法（ALA-PDT）是一种药械结合的治疗方法。1990年国外学者首先将ALA-PDT用于治疗光线性角化病（AK）和基底细胞癌（BCC）[1]。1997年我国学者将ALA-PDT用于治疗尿道尖锐湿疣和外生殖器尖锐湿疣[2-3]。2000年ALA-PDT被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗AK。随后该疗法在欧洲被用于治疗鲍恩病（BD）、浅表型和结节型BCC等[4]。2007年中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）正式批准ALA-PDT治疗尖锐湿疣。2014年中华医学会皮肤病分会光动力治疗研究中心成立。2015年首版《氨基酮戊酸光动力疗法临床应用专家共识》发表[5]。近年来，ALA-PDT在皮肤科迅速发展，临床研究显示ALA-PDT治疗中重度及重度痤疮、光老化、光线性唇炎（AC）、鳞状细胞癌（SCC）等其他非适应证皮肤病亦有显著疗效或特殊价值。本版指南专家组对ALA-PDT作用机制、治疗方法、临床应用、不良反应及其应对措施、注意事项及护理、疗效评估进行了探讨，达成了相对一致的专家意见，供皮肤科医生临床实践时参考。一、作用机制光敏剂、光源、氧是光动力疗法的三大要素。ALA-PDT所使用的光敏药物ALA是一种天然的亲水性小分子化合物，是血红素合成途径的前体物质，本身没有光敏性。当给予大量外源性ALA后，肿瘤细胞或增生旺盛细胞优先选择性吸收ALA，并经过一系列酶促反应在线粒体内生成大量光敏性物质原卟啉Ⅸ（PpⅨ）。由于肿瘤细胞或增生旺盛细胞中胆色素原脱氨酶活性升高，PpⅨ生成增多，亚铁螯合酶活性降低，PpⅨ转化为血红素减少，导致PpⅨ在病变细胞内大量蓄积[6]。在特定波长的激发光源照射下PpⅨ被激活，吸收光能转化给周边氧分子，生成单态氧、氧自由基等活性氧物质，发挥光动力效应（图1）。活性氧可直接杀伤人乳头瘤病毒（HPV）感染角质形成细胞，激活局部抗病毒免疫，发挥尖锐湿疣治疗作用[7]；亦可直接杀伤肿瘤细胞，损伤肿瘤血管，激活抗肿瘤免疫，发挥肿瘤治疗作用[8]；活性氧还可损伤皮脂腺细胞、抑制皮脂过度分泌，调节免疫与炎症反应，抑制痤疮丙酸杆菌过度增殖，发挥治疗痤疮的作用[9]。图1.ALA-PDT作用机制图。二、治疗方法（一）皮损预处理ALA-PDT治疗皮肤病临床操作时，ALA采用局部经皮给药，给药前推荐对皮损进行预处理以增强ALA的透皮效率。可根据皮损类型及病变特点选择适宜的预处理方案：①普通预处理方案：清洁皮损表面，去除油脂、污垢、皮屑等。如采用洁面乳和温水清洁面部皮肤，采用碘伏和生理盐水清洁并消毒皮损及其周边5cm区域；②强化预处理方案：采用刮匙、CO2激光等物理方法去除过度增生的表层皮损，或采用梅花针叩刺、滚轮微针、点阵激光等提高ALA的透皮吸收[10-11]。（二）ALA的配制和用量我国批准上市的ALA药物是一种散剂，可根据需要选择使用基质乳膏、热敏凝胶或注射用水配制成ALA乳膏、ALA凝胶或ALA溶液外敷给药。此外，临床给药时ALA浓度和ALA用量均为重要指标[12]。ALA乳膏和ALA凝胶的用量由敷药面积及敷药厚度决定，推荐敷药面积覆盖皮损周边0.5~1cm，推荐敷药厚度1mm。若采用ALA溶液外敷，可将其浸润于棉球或纱布上一次性给药或在2h内分多次完成给药。ALA浓度可按照质量百分浓度公式（ALA质量/总质量）进行计算，如以10％ALA为例，可将118mg（0.118g）外用盐酸氨酮戊酸散（规格118mg/瓶）溶解于0.2mL（即0.2g）注射用水后加入0.862g基质乳膏，所得ALA乳膏浓度为：0.118g/（0.118+0.2+0.862）g=10%；将118mg外用盐酸氨酮戊酸散溶解于1.062g凝胶，所得ALA凝胶浓度为：0.118g/（0.118+1.062）g=10%；将118mg外用盐酸氨酮戊酸散溶解于0.1.062mL（1.062g）注射用水，所得ALA溶液浓度为：0.118g/（0.118+1.062）g=10%。配制后的ALA稳定性较差，故临床应用时需新鲜配制，在4℃冷藏，保存时间不宜超过4h。（三）ALA-PDT光源及照光参数ALA-PDT传统的激发光源主要有红光（波长630nm～635nm）和蓝光（波长410nm左右）。我国皮肤科多使用红光作为照射光源，常用的光源发射器有半导体激光器、氦氖激光器、发光二极管（LED）光源等。腔道内病变推荐采用带有光纤的半导体激光、氦氖激光器或特制用于腔道的LED光源；对于体表多发、面积广泛的病变推荐采用照射光斑大的LED光源。此外，日光作为一种复合光，亦可用作ALA-PDT的激发光源。以日光为激发光源的ALA-PDT被称为日光光动力（DL-PDT），主要用于I~II级AK、中重度及重度痤疮等面部皮肤病的治疗。日光波长涵盖PpⅨ的多个吸收峰，可在多个波段持续性激活PpⅨ产生光动力效应。DL-PDT与传统光动力相比优势在于可明显减轻光动力疼痛、缩短院内就医时间、照光时无需长时间固定姿势，治疗体验更佳[13-14]。但DL-PDT受到地理位置、季节、天气、发病部位等客观因素制约，在条件适宜时可选择性开展。确定激发光源后，还需规范ALA-PDT照光参数。ALA-PDT照光参数包括皮损表面实测的能量密度、功率密度和照光时间，三者之间的换算公式如下：照光时间（s）=能量密度（J/cm2）/功率密度（W/cm2）。如皮损治疗目标能量密度为72J/cm2，皮损表面实测功率密度为60mW/cm2，则照光时间为：72J/cm2/0.06W/cm2=1200s，即20min。ALA-PDT的照光参数根据疾病性质、皮损部位和形态不同而有所差异，目前临床常用红光光源的推荐能量密度和功率密度分别多在60～200J/cm2和40～150mW/cm2范围内。为进一步提高疗效、降低不良反应，最佳参数仍在不断探索优化中。三、临床应用近年，ALA-PDT的临床应用越来越广泛，可用于治疗尖锐湿疣、AK、AC、BCC、BD、SCC、中重度及重度痤疮、光老化等皮肤疾病。其主要临床应用的证据分级及推荐等级（英国牛津大学循证医学中心标准）如表1所示。表1.ALA-PDT主要临床应用的证据分级及推荐等级ALA-PDT临床应用前应仔细询问病史，以下情况禁用：①对红光等激发光源过敏；②卟啉症患者或已知对卟啉过敏；③已知对局部用ALA乳膏、凝胶或溶液中任何一种成分过敏。以下情况慎用：①正在服用光敏性药物；②患有光敏性疾病；③妊娠期和哺乳期妇女。（一）尖锐湿疣尖锐湿疣是目前我国批准的ALA-PDT适应证，推荐等级A级，循证医学证据Ⅰ级[15]。ALA-PDT治疗尖锐湿疣的优势在于敷药面积和照光面积大，可达到“面清除”效果，可清除亚临床病灶和HPV潜伏感染细胞，治愈率高、复发率低[16-18]，而且创伤性小，治疗后无瘢痕形成。ALA-PDT尤其对于腔道内尖锐湿疣治疗具有独特优势，可治疗传统方法无法企及的腔道深部病灶，避免了传统物理疗法及手术可能导致的腔道穿孔和狭窄[2]。1.腔道内尖锐湿疣：主要包括尿道、子宫颈、阴道、肛管尖锐湿疣。ALA-PDT可作为腔道内尖锐湿疣的一线治疗方法。推荐方案：①有条件可采用腔镜（尿道镜、阴道镜、肛门镜）协助诊断，对病灶进行定位；②将10％～20％ALA溶液或凝胶敷于病灶表面及其周边1cm范围内，后尿道皮损治疗可通过特定导管直接注入20%ALA溶液。封包腔道口以避光3h[16]；③敷药结束后采用红光照射（推荐能量密度范围：100～150J/cm2，功率密度范围：60～100mW/cm2），重点照射疣体部位；④治疗后1周复诊，病灶未完全消退则可重复治疗；若3次治疗后皮疹消退<50％[2]，建议联合或换用其他治疗方法。治疗要点：尿道尖锐湿疣：①治疗前进行宣教，避免因心理紧张出现排尿困难，对于老年女性患者还要特别注意治疗后发生急性尿潴留；②敷药前嘱患者少饮水，排空尿液；③推荐630～635nm半导体激光器和柱状弥散光纤；④治疗后多饮水，定期排尿，预防尿道感染。宫颈尖锐湿疣：①治疗前需要清除宫颈表面黏液；②有条件的医院照光时可用带有宫颈帽的光纤。肛管和阴道尖锐湿疣：①对肛管和阴道尖锐湿疣，由于腔道内皱襞较多，易致ALA敷药和光源照射不充分，推荐先予其他物理方法快速清除肉眼可见疣体后再予ALA-PDT治疗；②肛管尖锐湿疣治疗后注意保持大便通畅，预防肛裂；③观察有无出血或痔疮加重。2.外生殖器及肛周尖锐湿疣：特殊部位（如阴茎冠状沟、小阴唇内侧等）、地毯状分布、表面呈粉红色、或多发较小的疣体可直接予ALA-PDT治疗，清除疣体、亚临床病灶和潜伏感染的细胞。非特殊部位、非多发、直径>0.5cm或角化增厚型的疣体推荐先予其他物理方法快速清除肉眼可见疣体，之后再予ALA-PDT治疗[19]。推荐方案：①治疗前可采用强化预处理方案，如清洁病灶后对角化增厚型可采用CO2激光等物理方式去除表层疣体；②将10％～20％ALA乳膏、凝胶或溶液外敷于病变表面及其周边至少1cm范围内，避光封包3～6h；③其余治疗方案同腔道内尖锐湿疣。3.ALA-PDT治疗尖锐湿疣的疗程和随访时间：对于初发病例：一般3～4次为一个疗程；对于复发和顽固性的病例：一般4～6次为一个疗程，必要时可以再增加疗程。治疗后随访6个月无复发可视为治愈。结合HPV定量检测,有助于更准确地判断治疗终点和随访终点。（二）光线性角化病（AK）AK治疗的关键是早诊断、早治疗，以预防恶变和转移，由于AK好发于头面部等暴露部位，去除皮损的同时还需要兼顾美容效果。ALA-PDT可作为AK的首选治疗方法之一，推荐等级A级，循证医学证据Ⅰ级[20]，尤其适用于头面部、多发性或大面积AK的治疗[21]。为缓解疼痛，改善患者治疗体验，对于Ⅰ级或Ⅱ级AK的患者可考虑采用DL-PDT治疗[13]。对于III级AK，ALA-PDT治疗前需多点病理活检明确诊断，在排除侵袭性SCC基础上选用传统红光ALA-PDT治疗。传统红光ALA-PDT推荐方案：①治疗前采用强化预处理方案：清洁皮损后，采用梅花针叩刺、滚轮微针、点阵激光等提高ALA的透皮吸收，建议以皮损出现点状出血为预处理终点；②新鲜配制10％～20%ALA乳膏、凝胶或溶液敷于皮损及其周边1cm范围，避光封包3～6h；③拭去皮损表面ALA药物后，采用红光照射（推荐能量密度范围：100～150J/cm2，功率密度范围：60～120mW/cm2）。对于区域性多发病变推荐LED光源照光；④每1~2周治疗1次。如果1次治疗后皮损未完全消退，可重复治疗。一个疗程总治疗次数一般不超过6次[22]。DL-PDT推荐方案：①选择晴朗或者多云天气时开展治疗；②预处理皮损后，在曝光部位涂抹SPF20~30的化学防晒霜；③新鲜配制10％～20%ALA乳膏或凝胶敷于皮损及其周边1cm范围，敷药厚度1mm，室内避光30min；④保留ALA乳膏或凝胶于皮损上，移步至室外或阳光房内，将皮损部位充分暴露于阳光下照射2h，完成后清洗、拭去ALA药物。在保障医患沟通渠道畅通的前提下，DL-PDT阳光照射亦可在院外完成，以缩短患者的院内等候时间；⑤每1~2周治疗1次。如果1次治疗后皮损未完全消退，可重复治疗。一个疗程总治疗次数一般不超过6次。（三）光线性唇炎（AC）AC被认为是发生在唇部的癌前病变，有学者认为AC是一种特殊类型的AK，因其发展为SCC的概率更高，早期诊治尤为重要[23]。AC发生部位特殊，ALA-PDT治疗AC皮损清除率较高、美容效果好，推荐等级B级，循证医学证据Ⅱ级[24]，必要时亦可联合激光或咪喹莫特乳膏外用以增强疗效[25]。AC在治疗前需多点病理活检明确诊断，排除侵袭性SCC，治疗后需要密切随访有无SCC发生，对于合并SCC的AC需要进一步加强规范化治疗，可选择手术切除或手术治疗联合ALA-PDT。推荐方案：同传统红光ALA-PDT治疗AK推荐方案。（四）基底细胞癌（BCC）ALA-PDT可作为浅表型BCC及侵袭深度<2mm的结节型BCC的临床治疗方法，具有与手术疗法相当的疗效，且美容效果更佳[21]，推荐等级A级，循证医学证据Ⅰ级[26]。其他类型BCC建议首选手术治疗，部位特殊、肿瘤多发、无法耐受手术或对美容要求高的BCC患者也可尝试使用ALA-PDT[27]。推荐方案：①治疗前采用强化预处理方案：清洁皮损后，浅表型BCC预处理同AK，结节型BCC使用刮勺、CO2激光或手术去除表层肿瘤；②新鲜配制10％～20%ALA乳膏、凝胶或溶液敷于皮损及其周边1cm范围，避光封包3～6h；③拭去皮损表面ALA药物后，采用红光照射（推荐能量密度范围：100～200J/cm2，功率密度范围：60～150mW/cm2）；④每1~2周治疗一次。如果2次治疗后2周，若皮损无明显改善，建议选择其他治疗方法，若皮损有改善但未完全消退，可重复治疗。一个疗程总治疗次数一般不超过6次。（五）鲍恩病（原位SCC，BD）ALA-PDT治疗BD主要用于不能耐受手术，或因特殊部位手术切除后影响美观和功能等原因不适宜或不愿接受手术，并愿意承担保守治疗相应风险的病例[21]，推荐等级A级，循证医学证据Ⅰ级[28]。治疗前需多点病理活检明确诊断，排除侵袭性SCC，并进行全身系统检查排除转移的可能。对于皮损直径>2cm不推荐ALA-PDT作为首选治疗[29]。若6次治疗后皮损清除率未超过50%建议更换治疗方法。推荐方案：同ALA-PDT治疗BCC推荐方案。（六）鳞状细胞癌（SCC）SCC首选手术治疗，但对于由AK或AC进展而来的、早期微灶浸润型、发病部位特殊、肿瘤多发、传统治疗困难的高分化SCC可以考虑ALA-PDT治疗[30]，推荐等级B级，循证医学证据II级[31]。ALA-PDT亦可用于SCC手术切除后的巩固治疗，以进一步清除潜在微小病灶[32]。此外，ALA-PDT还可用于其他治疗方法不宜实施或治疗无效的晚期SCC的姑息性治疗，以提高患者生活质量[33]。ALA-PDT治疗SCC后应严格密切随访。推荐方案：参考ALA-PDT治疗BCC推荐方案。（七）中重度及重度痤疮ALA-PDT治疗中重度和重度痤疮（Pillsbury分级：III～IV级）疗效显著，疗程短，推荐等级A级，循证医学证据Ⅰ级[34-35]。本指南专家组推荐ALA-PDT可作为中重度及重度痤疮的一线的可选择治疗之一[36]，尤其适用于不能耐受或不愿接受系统应用抗生素和维A酸类药物或其他治疗方法效果不佳的病例[37-38]。推荐方案：①治疗前采用普通预处理方案，对结节和囊肿皮损可采取强化预处理方案，如采用梅花针叩刺、滚轮微针、点阵激光等提高ALA的透皮吸收；②新鲜配制5％ALA、凝胶或溶液，并将其敷于皮损处，避光封包1～1.5h[38]；③拭去皮损表面ALA药物后，推荐采用LED光源红光对皮损处进行整体照光（推荐能量密度范围：60～126J/cm2，功率密度范围：40～100mW/cm2）；④如果治疗后皮损未明显改善，可重复治疗。一个疗程总治疗次数一般不超过6次。根据治疗后反应确定两次治疗的间隔时间，一般为1～2周，在前次治疗反应基本消退后进行下次治疗；⑤病灶明显改善后可予其他方法继续巩固治疗。痤疮治疗的注意事项：①治疗前注意宣教，告知患者ALA-PDT治疗痤疮原理、治疗过程、可能出现的主要不良反应及应对措施；②ALA-PDT与其他治疗方法一样可能在治疗后出现反应性痤疮，主要出现在首次治疗后，随着病情改善逐次减轻；③对于疼痛或反应性痤疮明显者，二次治疗时可以适当缩短ALA敷药时间；④治疗后注意冰敷、保湿、防晒，有利于减少不良反应、促进皮肤屏障修复；⑤虽然ALA-PDT对于II级痤疮的炎性皮疹也有疗效，但是考虑到治疗成本及不良反应，目前并不推荐该疗法用于治疗II级痤疮。（八）光老化光老化是皮肤衰老的主要形式，由长期紫外线照射所致，主要表现为面部皮肤粗糙、松弛、皱纹、色素沉着或毛细血管扩张等。ALA-PDT可增强真皮成纤维细胞活性、促进胶原新生、选择性剥脱过度增生的表皮细胞，改善毛细血管扩张，减少色素沉着，具有嫩肤作用，可用于治疗皮肤光老化[39-41]，推荐等级A级，循证医学证据Ⅰ级[42]。但合并黄褐斑的患者治疗时需避开黄褐斑皮损部位。推荐方案：①治疗前采用普通预处理方案对面部进行预处理，新鲜配制5％～10%ALA乳膏、凝胶或溶液敷于面部皮肤，避光封包1～3h；②采用LED光源红光照射（推荐能量密度范围：80～120J/cm2，功率密度范围：40～100mW/cm2），或强脉冲光（560nm～640nm,16～19J/cm2，双脉冲，脉冲宽度3.0～6.0ms，脉冲延迟25～40ms）照射[43]。若光老化合并雀斑、毛细血管扩张则优选强脉冲光[44-45]；③每4周治疗1次，推荐连续治疗3次以上，必要时重复治疗。（九）其他非适应证临床应用：除上述疾病外，已有诸多文献报道ALA-PDT疗法对鲍恩样丘疹病、寻常疣、扁平疣、跖疣、角化棘皮瘤、增殖性红斑、乳房Paget病、乳房外Paget病、玫瑰痤疮、头部脓肿性穿掘性毛囊周围炎、化脓性汗腺炎、皮脂溢出、扁平苔藓、硬化性苔藓、结节性硬化、疣状表皮痣、部分细菌或真菌感染性皮肤病等也有一定疗效[46-48]。考虑到与手术相比，ALA-PDT单次治疗不够彻底，常需多次治疗。与外用药物及其他传统物理治疗方法相比，ALA-PDT费用较高。所以，以上疾病建议在传统治疗方法疗效不佳或者实施困难的情况下尝试采用ALA-PDT治疗。四、不良反应及其应对措施ALA-PDT可出现的不良反应如表2所示。表2.ALA-PDT不良反应分类（一）疼痛：治疗中疼痛是ALA-PDT的主要不良反应，通常在照光开始后数分钟达到顶峰，在照光结束后消失或减轻，影响患者治疗体验。ALA-PDT治疗中疼痛的产生与照光时大量活性氧的生成有关，其具体产生机制尚不明确，疼痛程度则与病变类型、皮损部位、皮损面积、照光参数相关[49-50]。疼痛管理是ALA-PDT治疗皮肤病的重要内容[49]，推荐照光时对患者进行疼痛数字评分（NPRS，0～10分），并按照疼痛分级如表3所示采取相应的处理方案。表3.ALA-PDT疼痛的分级处理方案?（二）其他常见局部不良反应：ALA-PDT治疗后局部可能会先后出现急性期和恢复期不良反应，常见的急性期不良反应包括红斑、水肿、瘙痒、烧灼感、治疗后疼痛、渗出和脓疱，恢复期不良反应包括干燥、结痂和色素沉着[51-52]。急性期不良反应常自治疗后即刻逐渐出现，对于红斑、水肿、瘙痒、烧灼感可予以局部冰袋冰敷降温，外涂保湿剂保湿，瘙痒严重时可口服抗组胺药物对症治疗，烧灼感或治疗后疼痛明显时可口服曲马多等止痛药。有渗出和脓疱时需要局部保持干燥、清洁，避免继发感染。恢复期不良反应常自治疗后3天发生，①干燥：推荐外用保湿剂治疗，②结痂：可待二次治疗预处理时去除，③色素沉着：应避免日晒。需要指出的是，治疗后出现的轻中度红斑、水肿、瘙痒、渗出、干燥、结痂等局部反应也是ALA-PDT治疗反应，是ALA-PDT起效过程中的正常反应。若局部反应症状严重或持续不缓解者建议医院及时复诊、对症治疗。（三）少见局部不良反应：ALA-PDT后局部偶有水疱、糜烂、溃疡、皮炎、色素减退等不良反应[53]。对于水疱、糜烂、溃疡应加强创面保护，必要时给予抗生素乳膏、红外线光疗等对症治疗。对于皮炎可予弱效激素乳膏短期局部外用。色素减退大部分患者可逐渐恢复，可予随访观察。（四）罕见不良反应：有报道显示ALA-PDT治疗后出现荨麻疹、高血压、银屑病、寻常型天疱疮、局限性大疱性类天疱疮等罕见不良反应[54-56]，治疗随访过程中需给予关注。五、注意事项及护理ALA-PDT治疗前做好医患沟通，详细告知治疗流程、治疗费用和可能的不良反应，并签署知情同意书。治疗后嘱咐患者保持治疗部位清洁干燥。对于头面部等曝光部位需要严格防晒，48h内减少室外活动及室内强光源暴露。面部治疗后推荐使用保湿剂及光电术后修复产品促进皮肤屏障修复，避免使用刺激性外用药物、产品。对于尿道、肛门、生殖器部位治疗后建议穿着宽松底裤，适当多饮水，进食粗纤维食物，如有皮肤黏膜感染、排尿困难、肛裂、痔疮、排便困难等情况发生，及时就医对症治疗。六、疗效评估ALA-PDT治疗前后应定期评估皮损变化，每次评估都需要拍摄照片作为客观的评判依据，有条件的医院可采用皮肤镜或皮肤CT等无创诊断方法进一步协助评估，并与患者积极沟通，使其对疗效有合理的期望、正确的判断。部分疾病治疗结束后应进行随访，尖锐湿疣等HPV相关性疾病建议随访6个月，AK、AC、BCC、BD、SCC、硬化性苔藓等皮肤肿瘤、癌前病变或有癌变风险的皮肤疾病应终生随访。七、小结与展望本版指南规范了ALA-PDT临床应用方案，强调了相关注意事项，并对不良反应的应对措施给出规范性建议，希望有助于临床皮肤科医生更好地开展ALA-PDT。随着对ALA-PDT研究的逐渐深入，其非适应证应用在不断扩增，治疗参数亦得到不断优化发展。从传统红光ALA-PDT到DL-PDT，到现今我国学者正在开展的无痛ALA-PDT临床研究，ALA-PDT的疼痛问题正在被克服。ALA-PDT正向着适用范围更广、疗效更佳、不良反应更小的方向不断优化发展。?免责声明：本指南基于现有研究结果制定，临床遇有特殊情况时可不必完全参照。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。????????????????????????????????????????参考文献[1].???KennedyJC,PottierRH,ProssDC.PhotodynamictherapywithendogenousprotoporphyrinIX:basicprinciplesandpresentclinicalexperience.?JPhotochemPhotobiolB.1990;6(1-2):143-148.doi:10.1016/1011-1344(90)85083-9[2].???WangXL,WangHW,WangHS,etal.Topical5-aminolaevulinicacid-photodynamictherapyforthetreatmentofurethralcondylomataacuminata.?BrJDermatol.2004;151(4):880-885.doi:10.1111/j.1365-2133.2004.06189.x[3].???涂平,郑和义,顾恒,等.外用盐酸氨基酮戊酸光动力疗法治疗尖锐湿疣多中心随机对照研究[J].中华皮肤科杂志,2007,40(2):67-70.doi:10.3760/j.issn:0412-4030.2007.02.001[4].???MortonCA,SzeimiesRM,Basset-SeguinN,etal.EuropeanDermatologyForumguidelinesontopicalphotodynamictherapy2019Part1:treatmentdeliveryandestablishedindications-actinickeratoses,Bowen'sdiseaseandbasalcellcarcinomas.?JEurAcadDermatolVenereol.2019;33(12):2225-2238.doi:10.1111/jdv.16017[5].???中华医学会皮肤性病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结节红斑病因之骨髓瘤治疗前 “结节红斑”无小事：一位阿姨诉说自己最近下肢反复出现水肿性结节红斑，不易消退，来门诊要求开药，被拒绝；是医生不近人情吗？事实的真相究竟如何？费力解释缘由，多种疾病可引发结节红斑，如感染（结核、传染病等）、风湿性疾病（白塞病、血管炎等）、肿瘤（血液系统疾病尤其多见，如淋巴瘤、多发性骨髓瘤）等；好在阿姨通情达理，非常理解，同意住院进行详细减少；那么我们来逐项筛查：1.感染：完善各项常规检查，包括感染指标、肺部CT等，患者无任何感染、传染病迹象；2.风湿性疾病：免疫五项、自身抗体系列，包括临床症状均不支持；3.肿瘤：临床医师均知道，这两个字的分量，说起来容易，做起来难，我们人体的肿瘤范围何其广，尤其是没有蛛丝马迹，如何说服患者听从建议，愿意配合？再难也得进行，即使患者不理解，仍然反复劝说患者进行筛查，首选完善了体内肿瘤指标以及实体肿瘤，包括淋巴结等项目的检查，没有发现任何异常；这个时候要让患者继续检查，可是临床上患者没有血液系统肿瘤的任何证据，无发热、发力、消瘦，没有显著血沉升高，没有贫血、白细胞减少，血常规没有任何异常；可是患者对常规的非甾类药物效果不佳，局部的结节红斑消退并不理想，继续劝说，好在患者同意了，暂时完成血清轻链以及免疫固定电泳检查，因无明确理由，患者拒绝行骨穿检查；回来的结果有了如下阳性发现：血清kappa轻链：27.94mg/L（正常参考值：3-19.4），免疫固定电泳提示：血清IgG单克隆（+），κ轻链单克隆（+）；幸运的是患者配合了检查，早期发现了异常，顺利跟患者及家属沟通常熟异常提示多发性骨髓瘤，故进一步完善骨穿结果：提示浆细胞略增高（3%），结合临床追踪；最后，不负患者信任，查清病因，交由血液专科医生进一步诊治及随访。 治疗后 治疗后7天 口服沙利度胺，结节红斑消退。李治琴医生的科普号
沙利度胺在皮肤科的应用导语：沙利度胺在皮肤疾病中适应症、使用方法和注意事项。沙利度胺又名反应停、酞咪脉啶酮、沙利窦迈、赛得（Thado），是研制抗菌药物过程中发现的一种具有中枢抑制作用的药物。沙利度胺曾经作为抗妊娠呕吐反应药物在欧洲和日本被广泛使用，投入使用后不久，数据显示使用该药物的孕妇的流产率和海豹肢症畸胎率上升，致使该药物退出市场，该事件被称为反应停事件。后来研究发现该药物有两种对映异构体，其中的R构型是安全的，而S构型有致畸型作用。但此前科学界没有意识到两种构型在人体内有不同的生理活性。经一番改头换面，曾导致万余名畸形婴儿出生的沙利度胺再度进入医疗市场。不过这次，沙利度胺不再作为孕妇抗妊娠反应药物使用，而是用于多种癌症、炎症或与自身免疫相关的疾病中。皮肤疾病有很多疾病也会用到沙利度胺，而且治疗效果尚佳。本文介绍一下沙利度胺在皮肤科的应用及超说明书用药情况。一、沙利度胺可治疗的皮肤疾病1.麻风结节性红斑1965年，Sheskin发现沙利度胺对麻风病患者的自体免疫症状有治疗作用，这也是美国FDA批准的沙利度胺唯一的适应症。Ⅱ型麻风反应是一种免疫复合物介导的反应，其特点是TNF-α和IFN-γ水平升高，而沙利度胺可以抑制TNF-α和IFN-γ，从而抑制Ⅱ型麻风反应，对麻风结节性红斑非常有效。据研究发现，有效率可达90%以上，在数天内即可改善症状，2周内可达完全缓解，但是全身症状和体征可能需要更长时间才能改善。剂量：300-400mg/d可以在48h内控制症状，建议维持初始剂量持续2周，如果症状没有反复，每2-4周减量50mg，维持量为50-100mg/d。2.卡波西肉瘤无论是普通的卡波西肉瘤还是AIDS相关的卡波西肉瘤，沙利度胺都有效。200mg/d连续3周，卡波西肉瘤可迅速缩小。3.口腔溃疡阿弗他口腔溃疡可自愈，沙利度胺用于治疗重症和顽固性的口腔和生殖器溃疡。HIV感染的口腔溃疡，沙利度胺200mg/d治疗4周，55%的患者口腔溃疡痊愈，但是部分患者停药1月后复发。4.白塞病沙利度胺可以显著快速改善白塞病症状，溃疡愈合，复发率低。但是对眼部症状和关节炎效果不大。剂量：400mg/d连续5天，200mg/d连续15-60天。随机双盲对照试验表明，100mg/d与300mg/d疗效相似。考虑到最小毒性和副作用，有人认为50mg/d最安全有效，60%的患者在2-3天后症状可以缓解。5.结节性痒疹沙利度胺可以作为其他治疗方法的替代方案，对HIV阳性的结节性痒疹患者同样有效。剂量：50-100mg/d，1月后无效可增加至100-300mg/d。6.光化性痒疹初始剂量300mg/d，每50天减量15mg，维持剂量50-100mg/周。2周-2月内症状可以改善，停药后易复发。7.扁平苔藓重症难治性扁平苔藓可用沙利度胺治疗，剂量为25-300mg/d，平均4周内开始消退，3个月内完全缓解，随访6个月未见复发。建议沙利度胺用于其他药物无效的顽固性病例，初始剂量为100mg/d，疗程3-4个月。8.硬化性粘液水肿少数病例报道使用100-200mg/d的沙利度胺治疗硬化性粘液水肿有效。9.类脂质渐进性坏死有病例报道称150mg/d的沙利度胺治疗类脂质渐进性坏死，4个月后症状明显改善。减量至50mg/d，1年后皮损完全消退，进一步减量至50mg，每周两次，治疗2年后无不良反应和复发。10.移植物抗宿主病沙利度胺可以有效治疗急性和慢性移植物抗宿主病，尤其是在泼尼松和环孢素治疗无效的情况有用。沙利度胺可以作为异种基因骨骼移植后的慢性移植物抗宿主病的预防用药。11.盘状红斑狼疮作用机制是稳定溶酶体膜，抑制中性粒细胞产生羟基和自由基，抑制免疫球蛋白M的合成和沉积，抑制中性粒细胞的趋化和巨噬细胞的吞噬功能。剂量：400mg/d，维持剂量25-50mg/d。12.系统性红斑狼疮沙利度胺可以作为SLE辅助用药，尤其对SLE的皮肤症状的改善效果更好，对于常规治疗方法无效的SLE也有效果。13.干燥综合征通过减少HLA-DR受体，肿瘤坏死因子受体、CXCRI和CXCRII的表达而起作用。14.结节病沙利度胺可以作为对常规治疗方法无效的皮肤结节病的替代用药，可以改善结节性皮损坏疽性脓皮病对于难治性的坏疽性脓皮病，沙利度胺有效，但需要维持很长时间以防止复发。15.口腔癌前病变和口腔癌沙利度胺可以治疗口腔癌，特别是继发于其他疾病的口腔癌，如口腔扁平苔藓、DLE，但需要更多的研究和临床试验。16.其他沙利度胺还可以应用到以下多种皮肤病。1型冷球蛋白血症性血管炎Wegeners肉芽肿复发性利什曼病冷凝集素病免疫复合性血管炎良性皮肤淋巴样增生迟发性皮肤卟啉症痒疹性大疱性表皮松解症Weber-Christian病窦性组织细胞增生伴巨大淋巴增生症克罗恩病的难治性外阴溃疡癌性恶病质结核相关的消瘦神经性疼痛穿孔性毛囊炎Schnitzler综合征等二、剂量成人剂量50-100mg/d，某些情况下可用到400mg/d。儿童为3-9.5mg/kg/d/。各个疾病的具体剂量如下表三、不良反应致畸是最常见的不良反应。常见的不良反应有口鼻黏膜干燥、倦怠、嗜睡、眩晕、皮疹、便秘、恶心、腹痛、面部浮肿，可能会引起多发性神经炎、过敏反应等。四、药物相互作用本品能增强其他中枢抑制剂，尤其是巴比妥类药的作用。与地塞米松合用发生中毒性表皮坏死松解症的危险性增加。五、禁忌症绝对禁忌是对沙利度胺过敏、妊娠和周围神经病变。肝功和肾功不全、神经功能紊乱、胃肠功能不全、高血压和甲状腺功能减退患者也应慎用。七、监测项目1.疗前知情同意，向患者详细说明可能的不良反应。女性服药前后1个月内避孕。由于沙利度胺对精子发育影响尚不清楚，男性治疗前后1月内建议也避育。治疗前进行全面检查，尤其是神经系统检查。除常规检查外，还应进行一些特定的检查，如妊娠、血常规、HIV、肌电图或神经传导速度等检查。2.治疗期间神经系统检查1次/月，连续3月，后每隔6个月进行一次。每半年检查一次肌电图或神经传导速度检查一次，或每增加10g累积量时重复检查一次。HIV阳性患者，须在每1和3个月时行HIVRNA检查，之后每3个月重复一次。不建议治疗期间献血。3.停药指征如果出现以下情况，建议停止治疗。患者依从性差妊娠感觉异常感觉神经动作电位下降40%以上中性粒细胞绝对计数不足750/ml八、后记1.沙利度胺发展历史1953年，瑞士诺华制药的前身ciba药厂首先合成了沙利度胺，他们本来打算开发一种新型抗菌药物，但是药理试验显示沙利度胺并无任何抑菌活性，ciba便放弃了对它的进一步研究。在Ciba选择放弃的同时，联邦德国（西德）药厂格兰泰（GrünenthalGmbH）开始投入人力物力研究沙利度胺对中枢神经系统的作用，发现该化合物具有一定的镇静催眠作用，还能够显著抑制孕妇害喜等妊娠反应。1957年10月，反应停正式投放欧洲市场，不久后进入日本市场，由大日本制药（现在的大日本住友制药）生产。在此后的不到一年内，反应停风靡欧洲、日本、非洲、澳洲和拉丁美洲。1960年，有医生发现欧洲新生儿畸形比率异常升高，当这一数据引起大多数人注意之后，有学者展开了流行病学调查，发现新生儿畸形的发生率与沙利度胺的销售量呈现一定的相关性，遂对反应停的安全性产生怀疑。在之后的毒理学研究显示，沙利度胺对灵长类动物有很强的致畸性。1961年11月，格兰泰撤回联邦德国市场上所有反应停，不久其他国家也相继停售，期间由于沙利度胺有万余名畸形胎儿出生。由于这一事件，格兰泰支付了1.1亿西德马克的赔偿。这一事件被称作反应停事件，该事件让科学界意识到药物的立体异构体在人体内有不同的生理活性，也对人们认识药物不良反应以及建立完善的药品审批和不良反应检测制度起到了重要作用。1965年，一名以色列医生发现反应停对麻风病患者的自体免疫症状有治疗作用，此后的研究显示，沙利度胺对卡波济氏肉瘤、全身性红斑狼疮、多发性骨髓瘤等具治疗作用。进一步的研究显示，沙利度胺分子结构中含有一个手性中心，从而形成两种光学异构体，其中构型R-（+）的结构有中枢镇静作用，另一种构型S-（-）的对映体则有强烈的致畸性，通过分离手性异构体可以将沙利度胺的致畸性风险降至最低。1998年7月16日，美国联邦食品和药品管理局批准沙利度胺作为一种治疗麻风结节性红斑的药物上市销售。2.作用机制沙利度胺的确切作用机制尚未完全明确，可能的机制有以下几个方面。a抗炎和免疫调节沙利度胺大部分生物学效应与其抗炎、免疫调节和抑制血管生成有关。沙利度胺可以抑制淋巴细胞和中性粒细胞的趋化作用，并调节细胞因子而抑制中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬功能。沙利度胺通过促进TNF-α信使RNA的降解而抑制TNF-α。沙利度胺还可以减少辅助性T细胞数量，增加CD8+T细胞数量，从而降低CD4+/CD8+的比率。b抗肿瘤沙利度胺通过抑制血管内皮生长因子及抑制血管生成而具有抑制肿瘤作用，同时沙利度胺还有止吐作用，可以作为癌症患者化疗的止吐药。c镇静催眠作用沙利度胺的镇静作用不伴随麻醉作用。d其他沙利度胺可以减少细胞粘附分子和主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）MHC-Ⅱ类抗原的表达。抑制前列腺素E2和F2、组胺、血清素和乙酰胆碱。参考文献HassanI.Thalidomideindermatology:revisited.IndianJDermatol.2015SharmaD.Thalidomideforthetreatmentofchronicrefractorypruritus.JAmAcadDermatol.2016ChenM.Innovativeusesofthalidomide.DermatolClin.2010PaghdalKV.Thalidomideanditsdermatologicuses.ActaDermatovenerolCroat.2007PerriAJ3rd,.Areviewofthalidomide‘shistoryandcurrentdermatologicalapplications.DermatolOnlineJ.2003WinesNY.Thalidomideindermatology.AustralasJDermatol.2002李军友医生的科普号