武汉市黄陂区人民医院

1.临床上部分患者只有转移瘤的特征和临床表现，无法找到原发肿瘤部位，将这部分恶性肿瘤称之为原发灶不明的恶性肿瘤（CUP）。此类肿瘤约占全部恶性肿瘤的3%-10%，其中发病率较高的是原发灶不明的转移癌。2.CUP的中位发病年龄约60岁左右，男女发病率基本相似，目前尚未对影响其预后的因素达成一致，但有报道提示，体力状态差、肝转移及血清LDH水平可能与预后差相关。3.CUP总体来说，约有20%的患者预后较好，80%的患者预后不佳，1年的生存率约50%，5年生存率约10%。4.对CUP患者的原发部位进行鉴别诊断时，充分考虑患者的临床因素。男性患者的转移癌排查前列腺癌、生殖细胞瘤等；女性患者尤其需注意乳腺、卵巢等器官来源的可能性；腋窝淋巴结多见于乳腺癌转移；腹股沟淋巴结多来源于腹、盆腔脏器的转移；年龄小的患者需警惕生殖细胞瘤和非上皮来源性肿瘤可能。5.CUP的病理类型主要包括三类：①转移性鳞癌；②转移性腺癌（包括无法分类的癌）；③转移性神经内分泌癌，其诊断与治疗策略不尽相同。6.原发灶不明的转移性鳞癌约占全部CUP的5%-15%，颈部淋巴结是最常发生的部位，不同部位的转移性鳞癌的治疗效果相差很大。7.人体淋巴结共有600余枚，头颈部淋巴结约占总淋巴结的1/3，约150-200枚，其可以引流除下肢部位以外所有部位的转移病灶。8.颈上、中部淋巴结受累，应怀疑原发于头颈部的肿瘤；下颈部和锁骨上淋巴结受累时，应考虑肺癌的可能（下颈部和锁骨上淋巴结受累预后多较差，其常是隐匿性肺癌的常见转移部位）。9.累及颈部和锁骨上淋巴结的鳞癌可按局部晚期头颈部肿瘤进行处理，治疗的关键在于综合治疗。按照受累淋巴结大小可将其分为N1-3。10.N1（转移淋巴结最大直径≤3cm），①若诊断为中/高分化鳞癌，则给予患侧颈部淋巴结清扫术，术后给予颈部放疗50-50Gy；②若诊断为低分化鳞癌，给予手术+术后放疗；先给与放疗或放疗+化疗（铂类+博来霉素+5-Fu）也是可选策略。治疗后无残留，可密切随访；若有残留，给予根治性颈部淋巴结清扫。11.N2（3＜N2≤6cm），此类患者往往先给与术前化疗2个周期，若有效可加用1周期，然后行颈部淋巴结根治性清扫术，术后给予放疗。若患者耐受良好，待放疗结束后再给予3-4周期化疗。12.N3（＞6cm）首选化疗，若化疗有效且有手术可能可给予颈部淋巴结清扫术；若说有困难，可给予局部放疗，放疗后有手术指征者，可行手术治疗。多数患者放疗后仍需给予2-4周期化疗。13.对于原发灶不明腹股沟转移的鳞癌患者推荐行腹股沟淋巴结清扫联合或不联合局部放疗。14.全身化疗对于CUP转移性鳞癌疗效不甚理想，化疗方案多选择以铂类为基础的双药或三药方案，总有效率25%-55%，中位生存时间9-12个月。由于发病率较低，目前常没有大样本的研究。15.FP方案广泛用于转移性肛管癌、头颈癌、食管癌及胃癌的治疗。KhansurT评价了该方案在原发灶不明的转移性鳞癌中的疗效，其有效率为53%；KusabaH也证实了该方案的疗效，其有效率为54.5%。（此两项研究入组患者的病例数较少）16.DP（多西他赛+顺铂）在肺癌、食管癌及胃癌治疗中有明确疗效。2010年有研究评价该方案在CUP中的疗效，45位患者接受DP方案治疗，总有效率为65.1%。17.GP方案：2003年一项II期研究，78例患者原发灶不明的转移癌患者（绝大多数为高分化腺癌），随机分入GP组和IP组，其中GP组有效率为55%，中位生存期8个月；2012年GrossGoupil M进行的II期研究，评价GP方案和单药P的有效性，GP组1年生存率为46%，中位生存期11个月。（虽然该方案可能有不错的疗效，但是尚缺乏大规模临床试验）18.DCF（顺铂+多西他赛+5-Fu）该方案是头颈癌、胃癌和食管癌的常用方案。Posner MR进行III期临床对研究（DCF VS.PF），证实DCF在头颈鳞癌（无远处转移）有效率为72%，高于PF组（64%）。该研究结果提示三药联合方案可能对原发灶不明的转移性鳞癌有不错的疗效。19.TP（紫杉醇+顺铂）目前尚无大规模的临床试验对此方案在原发部位不明的转移性鳞癌中有效的进行评估。20.原发灶不明的转移性腺癌是CUP最常见的类型，约占全部病例的60%，患者的典型表现为年龄较大，转移广泛。此类疾病发展快，预后差，中位生存期仅有3-6个月。21.原发灶不明的转移性腺癌光镜下共同特点是：肿瘤细胞呈腺样排列，部分肿瘤具有特殊的光镜下特点（如卵巢癌的乳头状结构；胃癌的印戒细胞癌）。22.颈部及锁骨上区域的淋巴结转移性腺癌较多见，原发器官主要包括甲状腺、肺、胃肠道、乳腺等。如果男性患者且年龄>40岁，应检测PSA水平。23.腋窝淋巴结转移癌最多见于女性患者的乳腺癌转移，其次为肺癌转移。如果男性患者且年龄>40岁，也应检测PSA水平。24.纵膈淋巴结转移癌最常见的原发部位为肺和乳腺，其次应注意混合型畸胎瘤及其他生殖细胞肿瘤。25.肝转移瘤多来自于全身器官肿瘤的血行转移，最多见于胃肠道，其预后较其他原发部位好，肺和乳腺也常发生肝脏转移。26.女性患者腋窝淋巴结阳性应高度怀疑转移性乳腺癌可能，特别是没有其他部位转移的情况下。若患者ER、PR阳性及CA153 升高，则更加强烈的提示转移性乳腺癌。此类患者应按照II期乳腺癌处理（清扫腋窝淋巴结以清除局部病灶；行乳房切除或者放疗以降低局部复发率）。经恰当治疗，其预后与II期乳腺癌相似。27.腹腔的广泛性转移癌通常是卵巢癌的典型表现，偶尔来自胃肠道或是乳腺。此类患者除非有明确的证据证明肿瘤起源于胃肠道或者乳腺，否则应按照III期或者IV期的卵巢癌处理。（先行肿瘤细胞减灭术，再行术后辅助化疗）。铂类联合紫杉醇是理想化疗方案，30%-40%的患者可达到CR，平均生存期可达36个月。28.男性患者出现骨转移时，首先考虑来源于前列腺癌的可能，尤其是转移病灶为成骨性病灶时，来源于前列腺的可能性更大。若PSA阳性，先行内分泌治疗，内分泌治疗无效时，则给予化疗。29.位于纵膈的局限性转移性腺癌来源于生殖细胞瘤或NSCLC的可能性大。如果无法确定肿瘤来源，则根据年龄进行分类治疗。①年龄<40岁，按分化差的生殖细胞瘤进行治疗；②年龄>50岁，按NSCLC进行治疗；③年龄在40-50之间的患者，需进行综合分析，决定按生殖细胞瘤或是NSCLC进行治疗。30.Amela EY等对39项研究进行荟萃分析（38项II期研究+1项III期研究），并没有发现优越的化疗方案。因此，目前诊断原发部位不明的转移性腺癌尚无推荐的标准方案。31.Briasoulis E与2000年发表旨在评估TC（紫杉醇 200mg/m2 d1+卡铂 AUC=6 d1 Q3w）对于原发灶不明的转移性腺癌的疗效，共纳入77名CUP患者（47名腺癌，27名未分化癌，3名鳞癌），结果显示：总有效率为38.7%，腺癌和未分化没有明显差异。32.Huebner G于2009年旨在评价紫杉醇+卡铂和吉西他滨+长春瑞滨对于原发灶不明转移癌的疗效，共纳入92名患者，结果：紫杉醇+卡铂优于吉西他滨+长春瑞滨。33.Hainsworth JD于2010年进行紫杉醇+卡铂+VP16和吉西他滨+CPT-11治疗CUP的有效性的III期临床研究。共纳入198名CUP，其中93名患者入紫杉醇+卡铂+VP16组，其有效率18%，中位PFS 3,3个月；中位OS 7.4个月。34.多项临床II期研究证实：DC（多西他赛+卡铂）、GP（吉西他滨+顺铂）、吉西他滨+多西他赛、XELOX方案等对于原发部位不明的转移性腺癌均有一定的疗效，但目前尚无大型临床研究证实化疗方案的优劣。35.对于原发灶不明的转移性神经内分泌肿瘤在临床上并不常见。①对于分化较好的神经内分泌肿瘤，这类患者对全身化疗不明感，治疗重点为尽量切除肿瘤，必要时可进行局部放疗；②分化差的神经内分泌肿瘤，恶性程度高，生长迅速，对放化疗较敏感。所有无特殊诊断的患者应接受EP方案为基础的联合化疗；③未发现原发灶时的小细胞癌治疗同SCLC一样，采取联合化疗。此类肿瘤初始对治疗反应良好，但很快出现耐药，中位缓解时间仅2-4个月。

近期会诊了1例微乳头为主型肺腺癌，患者刘某某，女，65岁，因颈背部疼痛不适做按摩治疗等无效，到医院检查时发现右肺有1个约2cm大小的肿块，PET-CT检查发现右肺癌伴多发淋巴结转移、多发骨转移。肺肿块活检病理：右肺浸润性腺癌，微乳头为主型。什么是浸润性微乳头型肺腺癌？为什么这例患者肺上的原发灶不大，但转移扩散范围这么广泛？为什么一旦确诊就已经是病情晚期？这类肺癌有什么特点？肺腺癌的IASLC/ATS/ERS分类（2011年）浸润性微乳头癌(invasive micropapillary carcinoma，IMPC)是一种具有独特组织学亚型的癌，其临床病理学特点在过去的十几年中逐渐被认识。2011年肺腺癌的IASLC/ATS/ERS分类首次将其作为独立的肺浸润性腺癌的一个类型。浸润性微乳头癌被认为具有高度侵袭性、转移性、易复发等。伴乳头状生长的肺腺癌表现为2种类型的乳头结构：1.一种是真乳头，其表面被覆增生的腺上皮，轴心为纤维血管组织；2.另一种是微乳头，表现为小的缺乏纤维血管轴心的细胞簇。一般认为微乳头癌比真正的乳头状癌预后差。一、临床特点1．多表现为肺周边的实性结节型肿块，胸膜或胸壁累及较其它类型肺癌常见，而肺门累及较少见。常有淋巴结转移和远处转移灶。2.多发生于中老年，确诊时临床分期已较晚，常伴淋巴结转移及广泛的淋巴管癌栓。3．在肺腺癌中所占的比例不高，微乳头型为主腺癌在日本的研究中占4.3%(19/440)；中国的研究占1.6%（21/1302）4．即使病情早期，手术后复发出现早。在所有的肺腺癌中，浸润性微乳头类型的术后无复发生存时间最短（生存曲线图解读：每条曲线代表一组，位于上方的生存时间长；位于下方的生存时间短、复发早），见下图：5．EGFR基因突变发生率高，日本的研究为40%，中国研究高达为85%。所以，这类患者虽然复发早，但复发后能受益于TKI靶向治疗药（易瑞沙、特罗凯等）的患者比例高，因此中国的研究发现：Ⅱ期以上的浸润性微乳头腺癌病人的总生存时间并不差于其他类型的腺癌。二、浸润性微乳头腺癌容易发生浸润与转移的机制浸润性微乳头腺癌的癌细胞表现为极向倒置即瘤细胞朝向间质的一侧(基底面)具有顶端分泌的特性。被认为“内外倒置的生长方式”。这种细胞极向的改变通过电镜检查证实，癌细胞朝向间质的一侧显示有大量的微绒毛。故浸润性微乳头腺癌易发生淋巴结转移并易浸润淋巴管、小静脉的潜能也可能与其瘤细胞极向消失有关。三、思考和启示1.由于肺腺癌中微乳头成份的存在很可能预示着伴随淋巴结转移和血管浸润，因此术前细胞学的明确诊断可以指导外科医师准确选择手术方式、判断预后及疾病分期，尤其对临床I期的肺癌患者有重要的意义。对这类病人，手术时要充分清扫淋巴结，也要慎用肺段切除。2.目前美国NCCN肺癌治疗指南，对I期患者手术后不建议化疗，特别是IA期。IB期辅助化疗(2B类推荐)的高危因素中也无“浸润性微乳头腺癌”这一项，随着这类患者术后早复发的证据的积累，“浸润性微乳头腺癌”将来能否成为一项高危因素而需要辅助化疗？数据来源：1,JTO,2014，online；2,JTO,2013,8(1)转载自：肺癌多学科会诊公众号

NED（No Evidence of Disease，NED，无疾病状态）是指肿瘤患者经过治疗以后使用现有检查方法未发现肿瘤残留的迹象，表示现阶段可发现的肿瘤已经从患者体内完全清除，与完全缓解同义。 随着结直肠癌治疗水平的不断进步，很多结直肠癌远处转移的患者也获得了治愈的机会，这其中各种局部治疗手段在结直肠癌远处转移治愈中起到关键性作用，过去局部治疗的手段是手术，手术完整切除肿瘤或转移灶称为R0切除，但是现在很多其他局部治疗方法如射频、SBRT、海扶刀等，这些局部治疗方法也可以像手术一样将病灶从患者体内完全清除，因为不是手术，无法用R0切除来描述这种将病灶从患者体内完全清除的状态，所以引入了NED的概念，无论采取什么局部治疗的方法，凡是能够将病灶从患者体内完全清除就称为NED状态，凸显了其他局部治疗方法在结直肠癌远处转移中的重要价值。 NED是在某个时间节点对肿瘤患者的评估，因此代表某个时间节点的状态特征，是一个静态概念，在这个时间节点这种无疾病状态可能是“真的”无疾病状态，也有可能是“假的”无疾病状态，因为这种无疾病状态是基于现有检查手段获得的结论，随着临床的检查方法不断进步，从早期的体格检查、血液肿瘤指标、胸片到目前的CT、MRI、PET，以及探索中的新的检查方法（如：更新更好的影像学设备和技术以及ctDNA等新的检测技术），因此NED状态也是一个动态概念，由一种检测手段评估的NED状态可能被另外一种更先进的评估手段否定，随着技术不断进步我们对无疾病状态的判断会越来越准确，也会越来越接近肿瘤患者的客观真实状态，NED维持的时间越长，患者获得治愈的机会越大。因此，我们医生的临床治疗目标需要不仅仅是达到NED的状态，更重要的是延长NED维持的时间，尽可能的延长患者NED持续时间就会获得更好的效果，一般结直肠肿瘤患者保持NED状态5年以上就可以认为患者获得疾病治愈了，但是转移性结直肠癌（CRLM）患者需要保持NED状态10年以上才可以认为患者获得疾病治愈了，因为CRLM术后复发几率较非CRLM术后复发几率高。2016年ESMO发布的最新版mCRC共识指南最早提出了mCRC治疗新目标——达到治愈意向的无疾病状态（No Evidence of Disease，NED）。结直肠癌肝转移（CRLM）是mCRC的最常见类型，目前CRLM的两个治疗目标——治愈和长期生存，大部分需要通过NED来实现，治愈属于永久NED，而长期生存则属于暂时NED。早在80年代，CRLM的5年生存率还是个位数。自从提出NED，除了药物进展之外，CRLM手术切除治疗也获得显著的生存时间延长，CRLM手术后生存10年可认为获得治愈。特别是对比初始可切除与转化后可切肝转移的术后复发风险发现，3年复发率显著降低。由此可见，在临床上NED概念提出最适合CRLM患者的治疗目标的实施，无论是治愈和长期生存，都是以NED为前提，CRLM患者包括可切除、潜在可切除、初始不可切除以及合并肝外转移。这部分患者特征在于外科手术切除率高、化疗的转化率高、治疗后可明显改善患者的生存获益。此外，其他转移类型的肠癌患者也在追求NED患者之列。具体如下图：为了实现CRLM患者的NED目标，必须要在密切的多学科综合治疗协作的前提下做到“三个合适”——合适的病例选择、合适的多学科综合治疗、合适的随访方案，这样就能提高NED比例，改善NED持续时间。由于肿瘤的生物学特性在晚期肠癌治疗方案中起着最主要的作用，所以追求mCRC的NED成败的关键就需要充分认识肿瘤的生物学特性。肿瘤的生物学特征包括：静态特性（临床指标可以通过CRS评分、分子指标主要是RAS/BRAF状态）分子特征（RAS/BRAF状态、分子标记物）原发灶的特征（左右半部位、N0&N+、高分化&低分化）肿瘤转移速度及程度（异时&同时性、广泛&单发等）动态特性化疗敏感性肿瘤退缩速度及程度治疗后复发间隔新的突变的产生总而言之，NED作为mCRC患者特别是CRLM患者治疗目标的价值在于从静态和动态两个维度把过去mCRC治疗的评价指标（无病生存率和总生存率）进行了有机统一，在NED状态作为治疗目标的前提下，部分经过选择的CRLM患者通过MDT多学科讨论及相关学科的协作治疗使得肿瘤“治愈”变得不再遥远。为了获得更好的治疗效果，我们不仅仅是追求到NED的状态，更需要追去NED维持的时间。