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卵巢颗粒细胞瘤患者为什么要查AMH？AMH的水平由卵巢初级卵泡和窦前卵泡的颗粒细胞决定，研究表明，有76-93%的卵巢颗粒细胞瘤（GCT）患者AMH水平升高，AMH可以作为卵巢GCT的一种特殊标记，且在一定程度上可预测卵巢GCT的复发。刘东光医生的科普号
多年不查体，误以为发福再现患者年仅47岁，多年未曾查体，误以为更年期发福。如此巨大肿瘤，现在越来越少见了。尤其是短时间内快速生长者，误以为发福的更不常见。而有身体异常，又不定时复查的，只能说是心大了。该患者在肿瘤发生变化前，还是有充裕的时间发现、诊断和治疗的。可惜，今天石蜡切片病理组织学检查结果出来了。刘东光医生的科普号
卵巢恶性生殖细胞肿瘤诊治中的守正与创新卵巢恶性生殖细胞肿瘤（MOGCT）是最先攻克的卵巢恶性肿瘤，虽然其治疗效果令人满意，肿瘤得到治愈、生殖器官得到保留、生育功能得到保护，满足了患者及医者的期望，但近半个世纪来其诊治方案几乎没有大的改变。近年来，新技术、新药物的发展迅速，对这类肿瘤临床治疗如何守正、如何创新，如何把新技术、新方法应用到诊治中去，如何进一步避免化疗药物的伤害等，都值得所有妇科肿瘤医师积极探讨、深入研究，以期开展更多的临床工作，使MOGCT的诊治更上一层楼。卵巢恶性生殖细胞肿瘤（malignantovariangermcelltumor，MOGCT）是一类好发于青少年及年轻成年女性的卵巢恶性肿瘤，常见病理类型包括未成熟畸胎瘤、卵黄囊瘤、无性细胞瘤等，MOGCT患者的发病年龄小，因而保留生育功能的要求迫切，卵巢恶性肿瘤保留生育功能的尝试可以说是从MOGCT开始的［1,2］。对MOGCT的治疗诠释了治疗的最佳目标，即在治愈肿瘤的同时保留女性生殖器官及其生理功能。MOGCT的治疗包括手术和化疗两个方面，传统的顺铂+依托泊苷+博来霉素（BEP）方案经久未变，近半个世纪来没有突破性进展；在手术技术不断更新、新药不断推出的飞速发展的现代，没有任何一种肿瘤的治疗如此“守旧”。美国国立综合癌症网络（NCCN）、欧洲妇科肿瘤学会（ESGO）、中华医学会妇科肿瘤学分会（CSGO）等几大妇科恶性肿瘤诊治指南中对MOGCT的诊治规范基本没有变化，根据这些指南治疗MOGCT，早期（Ⅰ、Ⅱ期）患者的治愈率接近100%，晚期（Ⅲ、Ⅳ期）患者也在80%~85%。因MOGCT少见、传统药物有效、治疗结局良好，使得新药的研发很难开展，医师和患者貌似都被困在原地，大家不禁要问“MOGCT守正后还有创新发展吗？”一、手术治疗妇科肿瘤医师期望手到病除，就外科而论，手术是技术，MOGCT患者多数是早期，手术并不复杂，重要的是术前评估与手术决策。所谓成功的手术，决策占85%，技巧占15%。MOGCT有敏感且特异的肿瘤标志物，包括甲胎蛋白（AFP）、乳酸脱氢酶（LDH）、β人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）等，当发现血清肿瘤标志物水平升高时，应高度怀疑MOGCT，并选择适宜的手术路径及手术范围，严格贯彻无瘤观念，不能因手术路径而改变肿瘤分期。ESGO指南［3］指出，在无特殊情况下，MOGCT通过开腹手术完成，腹腔镜手术需要谨慎选择，确保手术过程中肿瘤不会破裂。研究发现，在复发的MOGCT患者中多数是由于腹腔镜手术中肿瘤破裂引起，需再次接受挽救性的肿瘤细胞减灭手术，增加了手术创伤且治愈率下降至50%［4,5］。因此，MOGCT的手术路径需慎选腹腔镜，完整切除肿瘤不改变分期是选择手术方式时需要考虑的首要因素。MOGCT的手术范围也在不断地探讨，金滢等［6］的回顾性研究发现，MOGCT不再强调行全面分期手术；Liu等［7］的全国多中心前瞻性研究结果显示，MOGCT分期手术对患者预后无显著影响，而术中切净肿瘤及术后尽快实施化疗是保证患者预后的关键。因此，对早期MOGCT实施患侧附件切除术，对晚期MOGCT尽可能地达到肿瘤细胞减灭，不强调像卵巢上皮性癌那样追求达到无肉眼可见残留灶（novisibleresidualdisease，R0）的超范围肿瘤细胞减灭术。过度的超范围手术，影响后续化疗的实施，反而对MOGCT的整体预后不利。对于晚期及危重的MOGCT患者，如合并胸水低蛋白血症、多发肺转移呼吸衰竭、首诊时生命体征不平稳等，如何创造手术机会？医师不可轻言放弃，应不懈追求。Lu等［8］报道了新辅助化疗在晚期生命体征不平稳的卵巢卵黄囊瘤患者中的应用，其中多数患者是临床诊断，没有病理诊断，貌似没有遵循规范，但医师和患者都不言放弃，共同追求对生命的挽救，打破常规，使单中心治愈率达到86%，超过了既往文献报道的晚期卵巢卵黄囊瘤患者的治愈率（50%~60%），并减少了手术并发症。该课题组的研究一直持续至今并不断总结，发现穿刺活检后获得病理检查的比例很低，仅约50%，部分患者仍是临床诊断；同时发现，危重患者接受新辅助化疗后，为其赢得了手术机会［9］。提示，新辅助化疗后再手术治疗是可行的治疗方案，应在指南中有所补充说明，为危重MOGCT患者探索一线生机。二、化疗BEP方案是MOGCT一线化疗的“金标准”，自20世纪80年代以来几乎没有改变，许多研究试图改变化疗药物的组合，包括使用卡铂代替顺铂，但发现骨髓抑制更严重，经过多年的尝试目前尚无化疗方案可以在预后及副反应方面优于经典的BEP方案。因此，NCCN、ESGO及CSGO指南中MOGCT的一线化疗方案仍沿用BEP方案。BEP方案化疗的副反应中，最棘手的是博来霉素引起的不可逆的肺纤维化。在新的药物不断出现的时代，可否用小分子药物对抗这一化疗副反应？已有研究报道，小分子药物尼达尼布（nintedanib）用于治疗博来霉素引起的肺纤维化动物实验模型，显示出抗纤维化和抗炎活性，表明，尼达尼布可能会抑制肺纤维化的进展［10］。期望这类药物能够治疗BEP方案化疗引起的肺纤维化，甚至是预防肺纤维化，相应研究已经通过伦理批准，并已在“中国临床试验注册中心（ChiCTR-2300070492）”登记进行临床试验。为减少化疗副反应对患者的伤害，妇科肿瘤医师提出了对MOGCT应实施风险分层管理。这样的风险分层管理来源于睾丸生殖细胞肿瘤的化疗实践。但卵巢来源的恶性生殖细胞肿瘤不同于睾丸来源者，MOGCT会出现腹腔内的广泛播散种植，评估因素复杂，病理分型多样，目前，尝试对Ⅰ期单纯未成熟畸胎瘤采用术后不予化疗，而是随诊观察的方案［11］。北京协和医院2020年以来先后发表了多项关于单纯未成熟畸胎瘤术后选择不予化疗而是密切随诊观察的临床研究［12-14］，发现早期未成熟畸胎瘤术后接受密切随诊观察患者的预后与接受术后化疗者相似，这样的结果与意大利的一项卵巢上皮性癌多中心研究（即MITO-9研究）的结果［15］一致。因此，未成熟畸胎瘤术后可考虑不予化疗以减少副反应的伤害，且不影响预后，可谓是MOGCT术后辅助治疗的重要进展，尤其是超过18岁的成年女性，不化疗能很好地保护卵巢功能。三、信息时代，医患携手同行随着科技的高速发展，为肿瘤治疗带来了新的契机，也提出了新的挑战。对于MOGCT，学者们也在广泛筛查基因，寻找治疗靶点，探讨新药的研发。Zong等［16］率先采用二代测序技术探索卵巢卵黄囊瘤的基因组学特征，绘制基因图谱，发现卵巢卵黄囊瘤的肿瘤突变负荷（TMB）平均为1.34mut/Mb，位于中等水平；提出预测卵巢卵黄囊瘤的驱动基因包括已知的KRAS和KIT基因，以及新发现的ZNF708、FRG1和NPAS1基因；共鉴定出18个拷贝数显著扩增区域和15个拷贝数显著缺失区域，与拷贝数变异相关的驱动基因主要包括ARID1A和PARK2基因缺失，以及ZNF217、CDKN1B和KRAS基因扩增。微卫星不稳定性状态、染色体7q22.1拷贝数变异以及癌症体细胞突变目录（COSMIC）数据库中突变特征1（Signature1），可作为预测原发肿瘤化疗敏感性的基因标志物。但目前这一系列的研究结果尚不能对临床治疗提供有意义的指导，从基础到临床之路道阻且长。当前，新的检测技术对MOGCT的临床用药有重要的指导意义，尤其体现在TMB检测对于畸胎瘤鳞癌变患者的用药指导方面。很多肿瘤具有高TMB，使用细胞程序性死亡受体1（programmedcelldeathprotein1，PD-1）、细胞程序性死亡配体1（programmedcelldeathligand1，PD-L1）抑制剂使得这类患者的预后明显改善。以往认为，畸胎瘤鳞癌变患者的生存时间仅为12~18个月；而目前本中心使用PD-1或PD-L1抑制剂治疗的患者随诊至今最长22.8个月仍持续临床缓解［17］，这一突破无疑是令人鼓舞的。著名哲学家维特根斯坦说：规则之后无一物（nothingaftertherules）。规范是用来遵守的，指南与规范是大量、长期实践循证所得。MOGCT可以得到治愈，是疾病生物学规律，是妇科肿瘤医师择时适治的结果。依患者病情给予治疗，通过医师的决策，无论手术和化疗都是遵循规则，又在临床上面临具体情况的时候给予个体化选择，可见守正和创新是密切结合的。当然，指南规范也要定期修改，修改的依据是需要提供更多翔实的临床研究数据。MOGCT的治疗有很强的实践性、局限性和风险性。如何到达全部治愈？虽然医学上很难实现，但却一定要付出百分百的努力。MOGCT患者年轻，她们在信息时代寻“天时”（时机尽早），找“地利”（大区域医疗中心），盼“人和”（知名的专家），甚至建立自己的QQ群、微信群，获得、交流更多关于自身疾病的知识，分享她们的就诊经历。这对于医师也是巨大的鼓舞和鞭策。MOGCT的治疗更应该强调规范化、个体化、多元化、人文化，指南需要推广，实践中又有个体化的需求。医师是需要终身学习的职业，网络时代的医师应该利用信息时代的工具，比如远程会诊、罕见肿瘤国家登记中心等。肿瘤的同质化治疗更是追求的目标，患者才不至于千里迢迢就诊，信息多跑路，患者少奔波。引用本文：杨佳欣,郎景和.卵巢恶性生殖细胞肿瘤诊治中的守正与创新[J].中华妇产科杂志,2024,59(02)：118-120.刘东光医生的科普号