张掖市甘州区人民医院

类风湿关节炎相关间质性肺疾病的诊治研究进展钱万生摘要：类风湿关节炎（RA）是一种以对称性多关节炎为主要临床表现的异质性、系统性、自身免疫性疾病，是一种慢性的、炎症性的、破坏性的关节炎，是最常见的结缔组织病，我国RA的患病率为0.32％~0.36％。除侵犯全身多个关节外，肺部也是经常受累的脏器之一，间质性肺炎（ILD）是类风湿性关节炎常见的肺部并发症，见于约30%的类风湿关节炎患者，可见于类风湿关节炎的中晚期，也可先于类风湿关节炎的关节症状出现。关键词：类风湿关节炎；间质性肺炎；诊断；治疗1危险因素英国研究者通过对英国1987至2012年内RA-ILD患者的单因素分析指出，虽然RA患者中女性更多，但RA合并ILD并无性别差异，但也有许多研究报道，RA-ILD的患者中男性更多。这可能与男性患者中吸烟者较多有关。吸烟是RA-ILD的一个独立的危险因素。吸烟可能诱导患者肺部瓜氨酸沉积，导致早期患者出现CCP阳性。抗CCP抗体滴度iv也是RA患者合并ILD的一个危险因素，很多患者抗CCP滴度升高早于关节症状。类风湿因子阳性与RA-ILD的相关性与抗CCP类似。此外，ERAS报道指出，RA-ILD的发病与发病年龄，血沉，HAQ1评分的增长均有关。一些类风湿关节炎的治疗药物如甲氨蝶呤、来氟米特、青霉胺、金制剂、柳氮磺嘧啶、他克莫司、TNF-α抑制剂等对肺部都有一定的毒性，与RA-ILD的发生和进展有关。若药物的使用与患者ILD的突然发生有关，且药物减量或撤回后症状缓解，则提示患者为药物性间质性肺炎。2病理类型相对于结缔组织病合并间质性肺炎的病理类型中，NSIP最常见。RA患者合并ILD的病理类型中，UIP（普通型间质性肺炎）最多，其次是NSIP（非特异性间质性肺炎）。UIP的预后较差，死亡率较高。3疾病肺功能检查虽然较敏感，但对于 RA-ILD 的诊断特异性较低。但肺功能测定的结果可提示患者预后，肺功能较好的患者预后更好。 胸部 HRCT 检查是目前诊断、评估 RA-ILD 病情最常用的检查手段。 RA-ILD 的HRCT 表现与特发性间质性肺炎相似，主要表现有气腔实变，磨玻璃影，网状影，蜂窝状影，结节，支气管扩张，气体潴留。 其中 90% 的患者有磨玻璃影， 98% 的患者有网状结构影。 RA-ILD 患者的 HRCT 表现类型与病理类型是一致的。 普通型间质性肺炎型（ UIP ）最常见，其次是非特异性间质性肺炎（ NSIP ），其余依次为机化性肺炎（ OP ）、弥漫性肺泡损伤（ DAD ）、淋巴细胞性间质性肺炎（ LIP ）较少见。 UIP 的 HRCT 特点是网状、蜂窝状改变； NSIP 特点是磨玻璃影及肺泡炎症。支气管肺泡灌洗被称为“液体肺活检”，较肺活检操作简单，创伤小，避免出血危险，且因其可在疾病早期检测到炎细胞、细胞因子、免疫复合物及炎性代谢物的异常，可反应间质性肺疾病的病理生理学进展。肺活检是确诊 RA-ILD 的准确率较高的检查手段。 但由于肺活检是有创检查，并不能广泛的使用，且 HRCT 检查方便操作，无创，且特异性及敏感性较高，通常可利用HRCT 检查诊断 RA-ILD ，所以不建议肺活检。4治疗4.1糖皮质激素 糖皮质激素通常作为首选药物，它通过阻止中性粒细胞和淋巴细胞向肺部聚集，减少免疫复合物的形成，抑制巨噬细胞的分泌，干扰嗜中性粒细胞在内皮上的粘附，抑制炎症反应，进而阻止纤维化的进展。激素的治疗可显著改善肺生理参数，但也有认为激素的治疗效果是暂时的，整个肺部病变无法达到完全缓解。患者对糖皮质激素治疗的反应主要取决于纤维化进展的成熟程度及病理类型，而不是病程。NSIP 对治疗的反应较 UIP 好，UIP 对激素治疗反应差易发展为晚期蜂窝肺，而 COP 对口服激素敏感，预后最好。 4.2免疫抑制剂 在糖皮质激素反应欠佳时，可以改用或加用免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环胞素 A、羟氯喹和吗替麦考酚酯等，但大多数为病例报道，尚缺乏大样本随机双盲对照前瞻性研究，而且由于甲氨蝶呤、来氟米特可以导致药物性间质性肺炎，目前对于是否应该常规应用仍有争论。Swigris[70]观察了 28 例使用吗替麦考酚酯治疗的CTD-ILD患者的肺功能改变情况，发现FVC、TLC、DLCO 预测值分别增加了 2.3%、4.0%、2.6%。另一研究[71]发现吗替麦考酚酯对 CTD-ILD 患者的临床症状（干咳、呼吸困难、胸部不适）、生活质量、活动耐力均有所改善，肺部影像学检查无进展，其中2 例出现改善，心脏彩超检查发现肺动脉高压病情稳定且无新发患者，提示吗替麦考酚酯对 CTD-ILD 有稳定病情作用，吗替麦考酚酯对 RA-ILD 的疗效仅为小样本研究。经典的口服 DMARD 药物治疗对 RA-ILD 的远期疗效及预后改善仍不确切。 4.3TNF-α 拮抗剂 细胞因子在纤维化形成的整个过程中起重要作用，目前研究最多的是细胞因子TNF-α。Vassallo 等报道[72]用激素治疗 RA-ILD 期间，ILD 仍有进展，改用 TNF-α 抑制剂英夫利昔单抗（类克）来控制关节症状改善肺功能，随访 1 年，除关节症状改善外，呼吸困难、咳嗽等症状及肺功能均有改善，认为英夫利昔单抗（类克）对 RA-ILD 可能有益。而来自英国生物制剂注册中心的数据[73]显示：相比传统的 DMARD，拮抗 TNF治疗的 RA-ILD 死亡率无显著增加，但是 RA-ILD 死亡人群中应用 TNF-α 拮抗剂的人数最多。新的生物制剂在 RA-ILD 患者的改善预后不十分清楚，仍需要大规模、双肓、随机的临床试验来评价其远期疗效及不良反应。5结论RA是常见的自身免疫性疾病，临床表现多样，是我国人群丧失劳动力和致残的主要原因之一。ILD是一种主要累及肺间质、肺泡和细支气管的弥漫性肺疾病。RA-ILD的发生率较高，且在早期无症状，临床容易漏诊，预后较差。近年来，RA-ILD日益引起风湿科、影像科和呼吸科医师的关注。因此，通过研究RA-ILD的发生率、临床特点和相关因素，找出预测ILD发生的指标，以利于RA-ILD的早期诊断、早期治疗、改善预后。参考文献：[1]陈丽明.类风湿关节炎合并间质性肺疾病临床分析[D].吉林大学,2013.[2]曲丹,徐小嫚,马跃,赵立.类风湿关节炎相关间质性肺疾病的CT影像特点[J].中国全科医学,2014,33:4018-4021.[3]张玲,孙耕耘.类风湿关节炎相关间质性肺疾病的临床研究[J].中华肺部疾病杂志(电子版),2012,02:117-123.

国之名医李小峰2019-12-21 07:13:02肠道免疫微生态治疗是风湿病治疗的新理念，是经过山医大二院医务人员三十多年临床实践总结出来的。三年来，我科相关方面的研究已经在国际顶级学术会议投稿近170多篇，大会发言18次，壁报70多篇，SCI文章27篇，获得省政府136工程一个亿的资金支持，被列为山西省的领军学科，受到国内外学者的广泛关注。这个理念的应用降低药物副作用，减少了感染的机会，大大减少了死亡率。虽然起效较慢，但是相对是一个病因治疗，加上免疫筛查和甲烷氢检测项目保障，可以精确指导药物的使用，甚至停用药物治疗，减少药物给病友带来的损害，减轻经济负担，提高生活质量，为广大风湿病患者造福。为了使广大病友更好的理解我们的治疗方案，配合医生共同面对疾病，我们将各种风湿病免疫微生态调节治疗各种风湿病的方法发给大家，目的是让广大病友更好的认识疾病，理解我们的治疗方案，积极配合治疗，早日康复。类风湿关节炎可能有一定遗传背景，是在肠道微生态紊乱及其它环境因素的影响下导致免疫功能失衡引起的。目前病因及发病机理尚不完全清楚，还不能根治。就目前对类风湿关节炎的最新认识，肠道微生态的紊乱可导致机体免疫功能失衡，是Treg细胞减少，免疫耐受缺陷的主要原因。调节肠道微生态平衡和纠正免疫耐受缺陷是治疗类风湿关节炎的关键，因此通过甲烷氢呼气试验了解小肠异常细菌生长、宏基因组检测结肠肠道微生态状态以及免疫筛查检测机体的免疫功能状况十分重要，还有未来开展的基因检测等是我们能够精准治疗类风湿关节炎的必要条件。早期、正确、精准的治疗能使绝大多数病人病情得到有效控制，虽然不能治愈，但就目前的治疗方法和策略完全能够达到没有症状，病情不进展，带病生存的目的。（即终身伴随性疾病）治疗目标：1、完全缓解无任何关节肿痛、炎性指标正常、肠道微生态平衡、甲烷氢呼气试验值正常及免疫平衡2、疾病低活动度关节评分DAS28<2.6，炎性指标正常、肠道微生态平衡、甲烷氢呼气试验值正常及免疫平衡治疗特色： “免疫调节（调节Th17/Treg平衡）” “调节肠道微生态平衡”治疗方案：强化治疗—是关键 维持平衡—是灵魂一、强化治疗（要求在最短的时间内达到上述治疗目标）1、非甾体抗炎药 美洛昔康、奈普生、乐松、醋氯酚酸、西乐葆、艾瑞昔布、依托考昔等 特点：是基础用药，有消炎镇痛作用，主要副作用有胃肠反应，达到目标后可停用。2、激素 强的松、地塞米松、得宝松、甲强龙等 特点：是桥治疗很好的手段，尤其地塞米松可以诱导Treg细胞的生成，有利用于免疫平衡调节，可以快速消除炎症镇痛，改善症状，控制病情，价格便宜但要承担较多药物的副作用，大剂量使用的时间尽可能短，尽可能早减药。3、生物制剂 益赛普、强克、安伯诺、恩利、类克、修美乐和雅美罗等； 特点：迅速缓解病情，副作用小，是治疗中目前最好的选择，但价格较贵，部分患者可能无效。如果经济条件允许，可长期应用。 4、免疫吸附和血浆置换 特点：起效快，短期内可清除血液中的的自身抗体及其它致病因子，是诱导缓解中的重要措施，是危重患者如重要脏器损害、机体免疫功能低下和血小板显著减少等的有效措施，往往起到至关重要的作用，可用于妊娠前和妊娠期的疾病控制，不影响妊娠。二、维持平衡（在治疗达标后维持长期临床缓解）1、维持肠道微生态平衡（1）饮食调节是治疗的根本 正常情况下机体的的肠道菌群处于平衡状态，当过多食入碳水化物可导致有害菌过度生长，而摄入膳食纤维可以促进益生菌生长，因此减少主食、甜食和含淀粉较高的食物如土豆、红薯、粉条摄入量，同时增加各种蔬菜如各种蔬菜的摄入量非常重要，是维持肠道微生态平衡的重要措施。（2）补充益生菌是必要的手段 肠道益生菌可发酵膳食纤维而生成短链脂肪酸（SCFA），主要是醋酸、丙酸和丁酸，促进Treg细胞的增殖及活性，有助于调节Th17/Treg细胞平衡，是国际上最好的治疗理念。根据甲烷氢呼气试验和宏基因结肠菌群检测了解肠道菌群失衡状态，给予适当的益生菌和益生元治疗，可以有效调节肠道菌群，进而调节机体免疫功能状态，诱导和恢复免疫耐受，达到控制疾病的目的。由于益生菌属于食品级的菌群调节剂，没有太多副作用。 （3）适当的运动和充足的睡眠也是调节肠道菌群的必要条件。2、免疫调节剂 调节免疫平衡药物主要有小剂量白介素-2、西罗莫司、二甲双胍、维Ａ酸、骨化三醇、辅酶Ｑ10、硫辛酸、胸腺肽等 特点：可以体内诱导Treg细胞的生成，调节Th17/Treg细胞平衡，恢复免疫耐受达到控制疾病的目的，副作用小，有可能使疾病长期缓解，是目前国内外最好的治疗理念。（1）雷帕霉素主要是抑制mTOR 受体的活性，抑制Th17 生长的同时促进Treg 细胞生长，是一个双向免疫调节剂，二甲双胍有和雷帕霉素类似的作用机制，也在临床应用上取得了很好的疗效，比起免疫抑制剂副作用不大，有抗衰老的作用。（2）维Ａ酸是从树突状细胞（DC）水平发挥调节作用同，抑制Th17细胞生长，促进Treg细胞生长，纠正免疫耐受缺陷。（3）骨化三醇可以调节Th17/Treg细胞平衡，同时具有协助钙吸收，防止骨质疏松的作用。（4）硫辛酸和辅酶Ｑ10具有抗氧化作用，通过改变氧化压力来调节Th17和Treg细胞的平衡。（5）胸腺肽具有非特异的促进淋巴细胞生长的作用，对淋巴细胞普遍减少，或Th17细胞和Treg细胞均减少的情况下配合上述免疫调节药物起作用。（6）白介素-2 是淋巴细胞生长因子，可以促进淋巴细胞的生长，尤其是促进Treg细胞的生长，常用于急性期，但维持时间不长。3、生物制剂益赛普、强克、恩利、类克、修美乐和雅美罗等 特点：可以有效维持病情缓解，有免疫调节的作用，副作用小，可长期应用，价格偏贵，如果经济条件允许是目前维持治疗中最好的选择，如一种生物制剂无效可以转换为另一种，仍然有效，要严密随访排查感染和其它疾病发生。4、DMARDs 为维持病情缓解药物，主要药物有甲氨蝶呤、来氟米特、环磷酰胺、霉酚酸酯、硫酸羟氯喹、硫唑嘌呤、艾拉莫德、他克莫司和环孢霉素等特点：起效慢，用于免疫调节剂无效或免疫功能极度亢进的患者，需要周期联合长期用药，根据病情和免疫功能变化调整剂量，原则上用最小的剂量，最少的次数维持缓解，部分病人可以停药，但要长期随访观察。随诊计划： 严密随访是治疗RA是否成功的关键，肠道微生态和免疫学评估是必要的，可以减少感染和其它意外的的发生，保障长期缓解。患者应2-3月随诊一次，每次就诊需进行必要的化验检查和DAS28评分，病情控制后最长半年应当随诊一次。每次应当检查的项目见表。注意事项：一、功能锻炼注意事项： 强调锻炼也是治疗，是维持长期缓解，减少用药甚至停药，延长生命的必要措施。（病历本后面有具体的方法）二、减肥饮食 肥胖可以使机体瘦素水平升高，抑制和减少Treg细胞的功能和数量，最终导致免疫功能异常和免疫耐受缺陷，是疾病加重不易控制的一个重要原因，因此减肥也是治疗。三、要有充足的睡眠，避免长期熬夜。四、本病与 “风”和“湿”并无直接关系，患者亦不必担心怕风怕凉

越来越多的证据表明，改变饮食能改善类风湿关节炎患者的症状和减轻炎症标志物的数量。营养治疗对这种自身免疫疾病起到了重要作用。去除和添加某些食物或营养补充剂，通常被认为是影响类风湿关节炎的一种潜在方法，但美国加州大学圣地亚哥分校医学院的研究者，日前在亚特兰大举行的美国风湿病学会年会宣读的一项研究成果表明，抗炎饮食在仅仅两周内，就能改善类风湿关节炎患者的关节压痛和肿胀等症状。这项初步研究的样本规模较小，只有22名平均年龄为55岁的类风湿关节炎女性患者（均为血清反应阳性）参加了为期两周的试验。这些患者在体格检查中至少有3个压痛和3个肿胀的关节。研究人员在向她们提供的饮食中增加了欧米伽-3脂肪酸对欧米伽-6脂肪酸的比例，还添加了抗炎的香料（如姜黄）、抗氧化剂、益生菌和益生元，去除了增加炎症的食物，如乳糖、麸质和红肉。欧米伽-3脂肪酸和欧米伽-6脂肪酸为何物？在人体必需的不饱和脂肪酸中，欧米伽-3脂肪酸和欧米伽-6脂肪酸是相爱相杀的一对。两者比例的平衡，对人体健康至关重要。欧米伽-3脂肪酸能缓解并抑制炎症，预防多种慢性疾病；它的主要来源是深海鱼类和鱼油。欧米伽-6脂肪酸则促进炎症发展，埋下健康隐患；它的主要来源是玉米、大豆及其加工产品，如各种植物油、油炸食品和猪牛羊肉。现代人往往摄取了过多的欧米伽-6脂肪酸，远远超过人体代谢所需的数量，往往起到对炎症的副作用。事实上，欧米伽-3脂肪酸与欧米伽-6脂肪酸最合理的比率是4：1。如何评估类风湿关节炎的疾病活动度？在研究开始前两周，研究者人员收集了每名参与者在基线期的临床和生物学特征，并用两种标准的方法（DAS28和CDAI）测量了她们的症状和疾病活动度。在DAS28中，DAS代表“疾病活动度评分”，28是检查的关节数量。这个评分根据一系列的指标计算得出，包括关节肿胀和压痛、疼痛的总体评分、炎症的血液标志物、评估身体功能的调查问卷和超声或MRI成像。CDAI是一种综合评分，它综合考量了有压痛关节的数量、肿胀关节的数量、患者对疾病活动度的评估（从0到10）和医生对疾病活动度的评估（从0到10）。在研究开始的前一天，研究人员再次测量了患者的临床参数，并指导每个人如何遵循饮食和坚持每天记录食物日志。14天后，研究人员根据血液样本的测量指标、临床指标和饮食依从性对受试者进行评价。研究人员用质谱法测定了她们血清中的氧脂素（脂肪酸代谢后的副产物）含量。总共有17名女性参加了完整的试验。■肿胀关节的数量和其他关节炎症状在改变饮食前后的对比两周过后，患者的DAS28和CDAI评分均有显著改善。由医生观察并由患者感觉到的压痛和肿胀关节的数量均有所下降，她们的疲劳感、压力和关节僵硬度也有所减轻。一些促炎和抗炎亚油酸-衍生的氧脂素在饮食改变前后发生了显著变化，并与DAS28和CDAI评分相关。■研究的缺陷之处这项研究的缺陷在于它并不是随机双盲试验，所以很难确定安慰剂的作用有多大。但不可否认，抗炎饮食对类风湿关节炎患者起到了补充治疗作用，改善了她们的生活质量。 这些草药和香料能缓解类风湿关节炎的症状1、姜几个世纪以来，姜在亚洲医学和烹饪中被广泛使用，它具有抗炎作用。孟加拉达卡大学的研究者发表在《关节炎杂志》上的研究成果显示，姜能抑制白三烯这种炎症分子，以及抑制前列腺素（引起疼痛和炎症的类激素样物质）的合成。类风湿关节炎患者可以尝试用切碎的生姜炒鸡肉或爆炒蔬菜，吃新鲜的腌姜，或在汤加入磨碎的生姜末。2、百里香百里香是一种具有很强抗氧化能力的芳香草本植物，作为一种调味品，它有着悠久的历史。澳大利亚格里菲斯大学的研究者发表在《生药学通讯》上的研究成果显示，类风湿关节炎患者食用百里香能起到抗炎作用。患者可以把一小把百里香或新鲜的叶子添加到肉食、家禽肉、豆类、番茄或炒鸡蛋中，也可以把它放入汤和炖肉里。3、姜黄在印度医学和中医学中，姜黄被用于治疗多种病症，包括关节炎和肌肉骨骼疾病。韩国湖西大学的研究者发表在《药用食物杂志》上的研究成果显示，除了具有抗炎的特性，姜黄和姜黄素（姜黄的活性成分）还能发挥镇痛作用。患者可以把姜黄添加到汤、炖肉和咖喱菜里。把姜黄与黑胡椒粉混着吃有助于身体更好地吸收这种黄色的香料。4、绿茶绿茶含有的多酚类物质抗氧化剂含量充足，它有助于减轻炎症，保护关节，从而缓解关节炎的严重程度。埃及艾因·夏姆斯大学的研究者发表在《国际风湿病杂志》上的研究成果显示，与红茶相比，绿茶提取物具有更强的抗炎作用。患者可以每天饮用热的绿茶、冰绿茶，或抹茶（用磨碎的绿茶的叶子的粉末制成）。5、肉桂伊朗阿瓦兹医科大学的研究者发表在《美国营养学会杂志》上的研究成果显示，36名女性类风湿关节炎患者每天食用4粒（每粒含有500毫克肉桂粉末）胶囊，坚持8周后，她们血液中的C-反应蛋白数量明显下降，疾病的活性降低，有压痛和肿胀的关节数量减少。患者可以把肉桂条（或粉末）加入燕麦粥、奶昔、汤、炖肉或茶水中。需要注意的是，食用大量这种香料会干扰血液凝固功能和血液稀释药物的药效。6、大蒜与韭菜、洋葱一样，大蒜含有二烯丙基二硫（这种有机硫化合物常见于葱属植物中），这是一种降低促炎细胞因子作用的抗炎化合物。扬州大学附属医院的研究者发表在《环境病理学、毒理学和肿瘤学杂志》上的研究成果显示，患有关节炎的老鼠食用大蒜后，它们的炎症减轻，疾病活性降低，这就防止了它们的软骨受到破坏。患者可以把新鲜的大蒜切成片或剁碎，加入任何菜肴中，以起到缓解疼痛的作用。7、黑胡椒黑胡椒具有抗氧化、抗微生物、消炎和保护胃的作用，这是它的活性成分（胡椒碱）在起作用。韩国庆熙大学的研究者发表在《关节炎研究与治疗杂志》上的研究成果显示，服用胡椒碱有助于减轻患有关节炎的动物的炎症和疼痛等症状。患者能用黑胡椒来给任何菜肴（包括沙拉、汤和鸡蛋等）调味。参考来源：[1]https://www.everydayhealth.com/rheumatoid-arthritis/an-anti-inflammatory-diet-can-improve-ra-symptoms-in-just-two-weeks-new-research-suggests/[2]https://www.everydayhealth.com/rheumatoid-arthritis/diet/six-herbs-and-spices-for-rheumatoid-arthritis/本文首发：医学界风湿与肾病频道