肝脏肿瘤诊疗与研究中心

肝癌是常见的恶性肿瘤之一，往往经多线治疗再进展后，疾病较难控制，增加患者负担。据相关研究显示，肝癌的发生发展与多种因素导致微环境紊乱有关，其中免疫微环境的失衡是最关键机制之一。近年来，经过科研者们不断探索，发现免疫微环境的重塑可以在肝癌的治疗中发挥重要作用，提升肝癌患者的预后。 基于此，博医荟特别邀请到中国人民解放军总医院第五医学中心陆荫英教授，围绕“多线治疗进展肝癌患者的免疫微环境重塑治疗”主题展开讲解，详细地介绍肝癌患者免疫微环境的治疗策略，并结合病例分享免疫微环境的重塑在肝癌治疗领域的重要意义。本文将精要内容整理如下，以飨读者。 一 肝癌治疗长足发展， 后线进展备受关注 肝癌由于起病隐秘、早期无明显不适反应而常常被忽略，大部分肝癌患者在初次就诊时已处于中晚期。过去，对于这类肝癌患者可选择的治疗手段有限，其生存预后难以获得保障。 近年来，在科研者们的不断探索下，肝癌的全身治疗得到长足发展，靶向治疗、免疫治疗以及联合治疗方案的出现，为肝癌的治疗提供了更多新的选择，甚至为晚期肝癌患者带来了手术机会，提升了患者预后。 然而，前线强度较大的靶向治疗、免疫治疗等可能会导致患者的肿瘤微环境紊乱，抗肿瘤免疫潜能耗竭；这时，如果再重复前线治疗方案往往无法获得良好效果。 例：一例54岁，伴乙肝肝硬化合并原发性肝癌（进展期）患者，先后经历了索拉非尼、仑伐替尼+信迪利单抗、仑伐替尼+纳武利尤单抗、瑞戈非尼+纳武利尤单抗、瑞戈非尼+阿替利珠单抗治疗后，仅在应用仑伐替尼+纳武利尤单抗后局部缓解10个月，后续治疗应用瑞戈非尼+替雷利珠单抗后仅局部缓解4个月，后肿瘤急剧进展，乃至死亡。 二 深探肝癌后线进展机制， 重视免疫微环境改变 面对经靶向、免疫等综合治疗后，疾病进展较快这一问题，科研者们做出了积极探索，并发现以下重要影响因素，陆荫英教授指出： 首先，肝癌患者的肝脏常处于免疫抑制状态并存在大量免疫抑制因子，导致对抗肿瘤免疫治疗的应答较差；其次，抗肿瘤药物如酪氨酸激酶抑制剂（TKI）+免疫检查点抑制剂、化疗药物等，虽然会在短时间内激发患者体内的抗肿瘤细胞免疫应答，达到抗肿瘤的效果，但多线治疗后，往往会导致免疫功能耗竭，药物也再难发挥治疗作用；除此之外，外科手术、局部栓塞、放疗等治疗手段，造成了肿瘤局部损毁后，也会破坏肿瘤免疫微环境。 三 优化肝癌后线治疗策略， 免疫微环境重塑成为“破秘之钥” 陆荫英教授介绍，明确免疫微环境紊乱的发生机制后，便积极探索了解决方案。经探索发现，临床中可以通过对免疫微环境进行重建，使机体的免疫微环境得到休整，增加机体对靶向治疗、免疫治疗的敏感度，进而更好地对抗肿瘤。 目前免疫微环境重塑的办法有很多，包括免疫细胞回输、细胞因子调节、肠道微生态调节、应用其他新型免疫检查点抑制剂等方式。其中，免疫细胞回输治疗是起效较快的治疗办法，包括CIK细胞治疗、NK细胞治疗、CAR-T细胞治疗、CAR-NK细胞治疗以及TCR-T细胞治疗等。在细胞回输的同时，还可以结合细胞因子调节治疗。此外，随着对肠道微生态调节研究的深入，发现肠道微生态调节不仅可以调节肠道的微生态环境，还能够参与机体胆汁酸代谢、免疫代谢等，目前肠道微生态调节联合抗肿瘤药物的治疗方式正在探索当中。另有应用其他新型免疫治疗方法如溶瘤病毒、溶瘤细菌、新结构纳米药物、双抗/多抗药物等新型免疫治疗方法，也能够起到免疫刺激的作用，来促进肝癌免疫微环境的重塑。 四 经典病例分享 病例1 患者男性，76岁，2017年8月查体发现肝内胆管细胞癌，肝内弥漫合并门脉癌栓，先后经过TACE、消融、瑞戈非尼、MUC1-CIK、GPC3-CIK细胞等治疗，2020年4月复查发现疾病进展为肝细胞癌，对肿瘤组织进行NGS检测提示PD-L1 阳性，遂予PD-1单药治疗，由于患者前期应用双抗-CIK细胞等治疗后肿瘤局部微环境中的细胞免疫状态很好，单药PD-1治疗效果理想，治疗4个月后，患者达到完全缓解。 病例2 患者女性，71岁，诊断为乙肝、肝硬化合并原发性肝癌，先后于2016年7月行肝癌并行肝癌射频消融术、2017年2月/4月因肝癌复发行介入治疗、2017年9月因肝癌进展行微波消融治疗并联合应用仑伐替尼、瑞戈非尼，但患者仍未得到很好的缓解，2018年9月复查腹部MR+CT显示肝内新发病灶增多、增大。建议患者入组临床试验，应用GPC3-CD3双抗靶向CIK细胞治疗，试验结束后，在序贯应用PD-1单药治疗9个月后患者达到完全缓解。 五 小结 肝癌患者特殊的肿瘤免疫微环境是影响患者预后的重要因素之一，经多线治疗后，患者可发生抗肿瘤免疫细胞及免疫因子耗竭。而免疫微环境重塑可通过改变肿瘤微环境中细胞/非细胞成分，重建患者的细胞免疫状态，增强治疗疗效。 目前，陆荫英教授及其团队已初步验证，通过免疫微环境检测，针对性设计免疫细胞回输，再结合细胞因子、免疫检查点抑制剂等序贯/联合治疗等，肝脏肿瘤已经取得了确切的疗效，为部分晚期肝癌患者带来了新的希望。其他新型免疫重塑治疗也正在探索当中。

本期导读 哪些肝脏疾病可能会发展成为肝癌？ 肝癌会不会传染？ 在肝癌介入治疗的同时，围术期或治疗间期应配合哪些治疗？ 治疗期间饮食方面应该注意什么…… 针对患者朋友们最为关心的一些问题，高博医疗集团“博医同行，情暖重阳”大型科普系列活动——“肝癌老龄患者如何选择合理治疗？”专场答疑中，中国人民解放军总医院第五医学中心陆荫英教授为大家带来了专业解答。 1 哪些肝脏疾病可能会发展成为肝癌？对于这些疾病，日常生活需要注意哪些生活习惯？ 陆荫英教授：容易引发肝癌的疾病主要为慢性肝病，包括病毒性肝炎、酒精性肝炎、脂肪肝、自身免疫性肝病以及药物引起的肝损伤等，不同疾病的治疗管理也有所不同。 对于乙型肝炎来说，乙肝病毒携带者通常肝功能正常，也无炎症表现及慢性损伤表现，这些患者仅需进行定期监测：每6个月检测一次超声、肝功能情况，有肿瘤家族史的患者需要追加肿瘤标志物的全面检测，包括AFP、PIVKA等；乙肝病毒携带者进展为慢性病毒性肝炎时，需要进行抗病毒治疗，这部分患者需要每3-6个月进行一次监测，除肝功能与肿瘤标志物外，可能还需要进行血常规、生化、肾功能等检测；慢性病毒性肝炎进展为肝硬化时，超声已经不能满足监测要求，必要时患者需要进行CT/MRI等影像学检查，对于存在可疑结节的患者，需进行增强CT/MRI或者穿刺活检等检查。 对于丙型肝炎来说，RNA阳性患者需要进行抗病毒治疗。目前丙型肝炎的抗病毒治疗可及性较好，通常情况下，抗病毒治疗3个月即可将病毒清除。 对于其他慢性肝病来说，酒精性肝炎及酒精性脂肪肝患者需要戒酒，并进行规范的健康监测；非酒精性脂肪肝患者需要针对饮食、运动等多方面进行健康管理，病情较重的患者需要进行降血脂或/和保肝治疗；自身免疫性肝病患者等其他慢性肝病患者需要在专科医生的帮助下，进行规范的治疗和管理。 2 肝癌会不会传染？从去年起乙肝肝硬化病毒转阴，但近一次复查显示甲胎蛋白轻度升高（不到30ng/ml），增强核磁共振显示肝内多发再生结节，后续如何进行随访和治疗？ 陆荫英教授：肝癌以及其他各种恶性肿瘤都不会传染。但肝癌的发病具有家族聚集特点，肝癌的发病除基因遗传因素外，还与生活环境、生活习惯等有关，因此肝癌的发病会具有家族聚集性表现。对于病毒转阴后甲胎蛋白升高的情况，首先要分析甲胎蛋白升高的原因。引起甲胎蛋白升高的因素有很多，除肝癌外，肝炎、胃肠道肿瘤、妊娠状态以及生殖系统肿瘤都可能引起甲胎蛋白升高，肝功能、转氨酶正常可以排除肝炎导致的甲胎蛋白升高，需要通过进一步检查排除其他疾病或因素导致的甲胎蛋白升高。 3 在肝癌介入治疗的同时，围术期或治疗间期应配合哪些治疗？在饮食方面应该注意什么？患者已经进行2次介入治疗，治疗间期是否可以服用保肝药，还是在转氨酶异常时才服用？ 陆荫英教授：肝癌介入治疗（包括经血管介入治疗及局部消融治疗等）围术期的治疗因人而异。对于早、中期肿瘤患者来说，通过手术、局部微创消融及肝动脉栓塞等介入治疗能够将肿瘤完全灭活，此时不需要进行更多的抗肿瘤治疗。在饮食方面，介入治疗的情况与外科手术十分相似，患者在治疗前后应保持清淡饮食，减轻胃肠道负担，不需要太多额外的营养补充。介入手术对肝脏的损伤短暂而有限，仅在转氨酶升高时服用保肝药帮助肝功能快速恢复即可，不需要长期服用。 4 患者男性20岁，诊断为脂肪肝，2020年出现肝功能异常，谷丙转氨酶最高到298，肝功能的规律随访除肝功能外还要做哪些检查？ 陆荫英教授：在中国，脂肪肝的发病情况不容乐观，据估算约3亿人可能是脂肪肝潜在患者，并且，随着人民生活水平的提高，患病群体仍在不断扩大，未来可能成为肝病乃至肝癌发生的重要危险因素。脂肪肝可能进展成为肝炎、肝纤维化、肝硬化甚至引发肝癌。对于肝功能异常、转氨酶升高的脂肪肝患者，除针对肝功能进行治疗外，还要注意生活方式的改变，应做到“管好嘴，迈开腿”，根据自身条件设定健康的饮食计划、运动计划。除此之外，患者还应当每1-3个月进行肝功能监测，如果肝功能、转氨酶持续异常，则需要通过保肝药、降血脂药物等进行干预。需要注意的是，随着脂肪肝患病时间的延长，患者可能出现多种内分泌代谢疾病，应密切关注血糖、血脂异常等内分泌代谢指标。一般情况下，年轻的脂肪肝患者进展为肝癌的情况较少。 ■ 专家介绍 陆荫英教授 解放军总医院第五医学中心-肝脏肿瘤科主任 北京大学医学部特聘专家 擅长：各种肝病诊疗，主攻肝脏肿瘤局部消融、生物免疫治疗、分子靶向治疗及个体化精准治疗。

这几日有位患者因肝癌需要手术在主任面诊过以后，因为需要等待一段时间。同时家里又是哈尔滨的，所以也考虑在哈尔滨做手术。当然这里面也有很多现实的考虑，比如经济条件、离家远近等等。在交流的过程中我也意识到其实这是很多患者和家属在准备手术的时候都会考虑的一个很重要的原因。于是决定说点自己的理解，尽量做到公正，如果说的不到位的地方，还望各位多多包涵，在下感激不尽。虽然我是一名医生，但是就像我给其他患者说的一样，我只是做一个引路者或者桥梁，最后还是需要患者及家属自己做决定，再加上来解放军总医院的患者实在是很多，所以真不存在“推”的可能。毕竟就冲着中国人民解放军总医院的牌子和主任全国知名专家的口碑和名气，哪需要我这个年轻医生去说啥呀。言归正传，其实我的基本观点是不太建议患者有个疾病就非要来北京，不管是301，还是北医、协和，又或者上海的医院手术治疗的，毕竟很多疾病下面的省会城市、地级市甚至县级医院都已经开展了，而且效果也还不错。如果大家都一股脑儿的跑到全国最好的医院，肯定就造成医疗资源不均衡嘛，下面的医生提高缓慢，医生其实也是一个通过经验进步的职业，而上面的大医院医生则进步迅速，这才有上面医院一个主治医生可能比底下一个主任医生的经验和各方面能力还突出一些。但是毕竟是手术，涉及到安全危险，涉及到家庭各个方面的考虑，而且现在流通性、交通这么方便，就会有很多患者就愿意来北京上海手术。换做是我，如果我的家人生病需要手术，我会不会就让他们在下面手术呢？我想可能我也要区分对待同时感性决定。一、我也会了解下面的市三甲医院、省三甲医院手术情况，花费多少大概报销多少，而选择来301医院花费多少，大概能够报销多少。如果差距不大或者就几万块钱，可能我们两兄弟就分摊了，毕竟心理踏实嘛。毕竟我与301结缘，很多事情对我而言也方便一些。再说一句，也许是一些家属内心的心声，如果我不带他去大医院，我怕以后有个啥情况因此责怪我，怨恨我。或者其他等等因为家庭模式和关系造成的各种各样的顾虑和担忧。当然更多地还是因为爱、因为亲情的原因选择。当然如果我不学医，我会看这个疾病严不严重，下面医院能不能做，简单的手术我们还是可以放心做的，如果是严重一些的疾病，那么我可能会考虑去省里，比如我老家西北，我会考虑西京医院、西交大附院等等。我觉得到这个级别和实力就OK啦。只有很复杂的难治的才会考虑北京吧。当然我说的没有多大参考价值，毕竟一个肝癌微创消融手术，在301的花费对于当下中国的很多家庭来说，完全可以承担或者努力一下可以承担，那么他们就想去最好的医院接受治疗，而且可能来到这里的体会确实会比在下面满意很多。这很正常，不管是期望值满意度还是其他，或者对大医院的医务人员理解和包容更多一些，总之各个方面来说还是更满意一些。那为什么大家要去大医院找专家呢？这里的大医院包括省会城市的医院，还有地级市好医院。我觉得几个月前我听过一段语音可以接近事情的真相。某天早晨和主任在电脑前看完患者的各项情况，我对老师说：昨天晚上我听到一段语音，说是采访了美国霍普金斯医学院和哈佛医学院的一些大师级别的医生，最后一致认可一句话：大师和好医生的区别在于什么？其实真不是大师能看好医生看不了的疾病，而是大师的效果是稳定可预期的。当然我就想到了我自己的老师，因为其实很多疾病没有那么复杂，下面的主刀完全能够做到，可是还是有那么多患者和家属就愿意哪怕不远千里也要来找老师做手术，甚至等待入院就要1-2个月，都愿意等。为什么？其实核心就是老师的效果是稳定可预期的。毕竟很多患者看到其他患者术后恢复很好，才鼓起勇气决定手术，这种口口相传，才是真正可怕的。而评价一个手术医生水平如何，真不是那位患者说的手术切口多长多短，短的就是好的，长的就不好。可能我的理解是手术做的效果如何，术后并发症发生的概率和多少等等才是评价一个外科医生的水平吧。正是因为这些专家的效果是稳定可预期的，才会被那么多患者所需要，而且这就是我们老百姓常说的心理踏实放心吧。我们愿意为这份踏实和放心额外支付一定的费用，毕竟是我们的至亲至爱。还有一个考虑因素也是很重要的，就是团队支持。大医院强不只是强在主刀，还有很多相关科室的配合，比如护士团队、麻醉医生、各种检查科室、病理科等等，才是真的强。这一点我就不举例子了，免得大家看到了紧张焦虑。本来术前就比较紧张和焦虑了，我就别火上浇油了吧。还有就是主刀医生的医术和医德我觉得如果能够了解一点的情况下还是可以多了解，毕竟知道以后心里更有数，更加能够做决策。还有团队情况有所了解就更加知己知彼了。不想太强调手术的风险性或者其他，不过我们作为患者和家属，还是在手术之前尽量打听一下其他术后患者的体验，最好是身边的朋友或者熟人，这样相对真实，又或者网络微信QQ等等，虽然可信度有所降低但是还是一个参考。当然如果有医生朋友，问问圈内人对主刀医生的评价，相对来说更靠谱一些吧。最好是亲自去找准备主刀的医生门诊看看，把自己的疑问说出来。看看主刀怎么说，这样最好啦。其实说到最后，好像我也没有给出什么有价值的意见。不过最后的意见我肯定能给，就是千万不要上当受骗、千万不要上当受骗、千万不要上当受骗，有一些完全不知道什么破医院烂医院坑人医院（请原谅我这么说），就是利用老百姓看病的心理和各种现实的困难，以及对于手术及相关知识不明白的情况下，通过线下、通过网络、通过百度搜索等等让目标患者进入群体，然后再用各种忽悠和各种瞎说八道的知识来迷惑不懂的人，最后实现自己的利益，劳民伤财，缺不缺德！这群人在利益面前是没有多少道德感的，目前监管或者某些制度政策还不完善，所以需要我们老百姓擦亮眼睛，别上当。如果生病了，还是去正规的医院进行治疗，这个知识点我相信随便一查或者就是生活常识就可以知道。千万不要相信什么保守治疗一下就好了，某灵丹妙药、祖传秘方药到病除等等。去什么级别医院，什么疾病，找什么主刀医生手术，看似是一个理性的话题，但是其实也是一个很感性的问题。这取决于你是想理性一些还是感性一些或者兼而有之。无法针对所有患者给出统一的意见，最好的办法还是具体问题具体分析。最后不管大家选择北京上海大医院，还是省里大医院又或者市里的大医院，都祝愿患者可以手术成功、术后恢复效果很好，有一个满意的生活质量和幸福感。而对于一个年轻医生来说，也有很多未来事业发展上的思考。希望未来我也能成为大医院的专家教授，帮助更多地患者，实现自己的人生价值。