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中国人民解放军总医院第五医学中心

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疾病： 肝炎
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转氨酶轻度升高有哪些原因＃医学科普 ＃肝炎 ＃转氨酶
自身免疫性肝炎患者使用吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤的长期效果比较40多年来，硫唑嘌呤（AZA）一直被认为是诱导和维持自身免疫性肝炎（AIH）反应的标准治疗方法。然而，治疗通常需要终生维持，因为AZA停止后复发很常见。因此，需要替代治疗方案。既往研究已经表明，吗替麦考酚酯（MMF）可替代硫唑嘌呤（AZA）用于自身免疫性肝炎（AIH）患者的一线治疗。但目前还没有MMF作为一线治疗AIH患者长期反应和疗效数据。2022年9月，发表在《JHEPreports》的一项研究发现：与硫唑嘌呤相比，吗替麦考酚酯治疗的无应答率似乎更低，同时能够诱导更高的生化应答率。MMF治疗组的不耐受性明显低于AZA治疗组。MMF患者治疗后能够停药的概率显著高于AZA患者。因此可以证明MMF是AIH中安全有效的替代一线治疗方案。研究人员通过长达21年的前瞻性随访研究，共纳入了292名AIH患者（女性：213人；中位年龄：59[17-85]岁）。与AZA组相比，MMF组在12个月（86vs.71.8%；p<0.05）和随访结束（96vs.87.2%；p=0.03）时无应答率较低（p=0.02），完全生化应答率较高。AZA组的治疗变动更频繁（43.7%对11%；p<0.001），主要是因为不耐受，而MMF被证明是安全的（严重并发症3.8对18.8%；p=0.0003）。根据指南，MMF治疗组患者更符合停止免疫抑制治疗指征（p<0.05）。MMF似乎是AIH的一种有效的替代一线治疗方案，与AZA相比，4周无应答率较低，12个月和随访结束时完全生化应答率较高。在本文中，我们发现吗替麦考酚酯（MMF）作为替代一线免疫抑制剂的使用在长期内比AZA有效得多，4周无应答率较低，12个月和随访结束时应答率较高。此外，AZA治疗的患者更容易因为不耐受而改变治疗，而MMF治疗的患者更有资格实现治疗退出。MMF被证明是AIH中安全有效的替代一线治疗方案。?参考文献：1.????DalekosGN,ArvanitiP,GatselisNK,GabetaS,SamakidouA,GiannoulisG,RigopoulouE,KoukoulisGK,ZachouK.Long-termresultsofmycophenolatemofetilvs.azathioprineuseinindividualswithautoimmunehepatitis.JHEPRep.2022Sep30;4(12):100601.doi:10.1016/j.jhepr.2022.100601.PMID:36411768;PMCID:PMC9674541.
需要预防性应用保肝药物来减少药物性肝炎的发生吗？需要预防性应用保肝药物来减少药物性肝炎的发生吗？常见肝病分类1、病毒性肝炎由多种肝炎病毒（甲型、乙型、丙型、丁型、戊型等）引起的以肝脏病变为主的一种传染病。2、脂肪性肝病指脂肪（主要是甘油三酯）在肝脏过度沉积的临床病理综合征，分为酒精性和非酒精性脂肪性肝病。酒精性肝病：是由于长期大量饮酒所致的肝脏疾病。非酒精性肝病：除酒精和其他明确的肝损害因素外所致的脂肪性肝病。3、自身免疫性肝病以肝脏为相对特异性免疫病理损伤器官的一类自身免疫性疾病。4、药物性肝炎还有一种常见且不能忽视的肝病——药物性肝炎，又名药物性肝损伤(drug-inducedliverinjury，DILI)，是肝脏受药物毒性损伤或发生过敏反应所引起的疾病，通常在用药后5～90天内发生(特异质反应在5天内)，严重的药物性肝损伤可能导致患者出现继发性肾、脑功能损伤、急性肝衰竭，甚至死亡。在美国，超过50%的急性肝功能衰竭是由药物引起的。在我国，药物性肝损伤仍是一种常见的药物不良反应，占所有药物不良反应的10%～15%。西药、中成药、中草药、膳食补充剂均可以导致药物性肝损伤。据统计，我国引起肝损伤的药物主要为各类保健品和传统中药（26.81%）、抗结核药（21.99%）、抗肿瘤药或免疫抑制剂（8.34%）。近年来，随着自服保健品和中草药的现象越来越多，由此导致的药物性肝损伤也越来越常见。研究显示，23.38%的患者在发生药物性肝损伤时合并有病毒性肝炎、脂肪性肝病等基础肝病，此类患者的肝损伤表现更为严重，发生肝衰竭和导致死亡的风险也更大。当遇到一位肝功能异常的患者时，我们该如何判断其是药物导致的肝功能异常，而不是其他原因导致的肝功能异常？其具体诊断流程可见下图：药物性肝损伤（DILI）诊断流程图（BCS：巴德-基亚里综合症；IPH：特发性门静脉高压症；NRH：结节性再生性增生；PH：紫癜性肝病；SOS/VOD：肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病。R=（ALT实测值/ULN)/(ALP?实测值/ULN)?）停用可疑的肝损伤药物是最为重要的治疗措施。怀疑DILI诊断后立即停药,约95%患者可自行改善甚至痊愈;少数发展为慢性,极少数进展为ALF/SALF。有报道,肝细胞损伤型恢复时间约(3.3±3.1)周,胆汁淤积型约(6.6±4.2)周。同时，美国FDA于2013年制定了药物临床试验中出现DILI的停药原则，出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物:(1)血清ALT或AST>8ULN;(2)ALT或AST>5ULN,持续2周;(3)ALT或AST>3ULN,且TBil>2ULN或INR>1.5;(4)ALT或AST>3ULN,伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多(>5%)上述原则适用对象为药物临床试验受试者,且有待前瞻性系统评估,因此在临床实践中仅供参考。需要预防性应用保肝药物来减少药物性肝炎的发生吗？有人说，保肝药是一类“让人听了名字就忍不住想买的药物”。病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病等均会表现出肝损害，让保肝药物越来越受欢迎。上述这些肝病患者在肝功能正常时一般不推荐常规服用保肝药，但仍有很多肝病患者经常提出：“我要不要吃点养肝护肝的药？”据《中国新闻周刊》报道，中国患者一年吃掉百亿元保肝药！在多个肺结核患者社群发现，从水飞蓟宾、双环醇、谷胱甘肽等化学药，到益肝灵、保肝丸、葵花护肝片等中成药，一大类被统称为“保肝药”的药物，成为结核病治疗的“标配”，贯穿整个疗程，部分患者服用的保肝药数量甚至比抗结核药还要多。很多患者“久病成医”认为“吃的抗结核药会造成药物性肝损害，所以要吃保肝药啊！”其实，服用保肝药，一是预防肝损害，二是在肝损伤真正发生时，用保肝药来治疗。在动物模型中，一些药物被认为可以保护肝细胞，进而改善肝脏生化指标，在国内许多肝病治疗中被广泛使用。一些保肝药物的确具有降低血清谷丙转氨酶（ALT）的作用，然而指标的降低并不能完全真实地反映肝功能的改善。目前尚缺乏预防性应用保肝药物来降低药物性肝炎发生风险的多中心大样本随机对照研究，指南对预防性应用抗炎保肝药物的推荐意见级别为“弱推荐、中等质量”。专家意见1．有高危因素（有肝脏基础疾病、老年人群、营养不良）的患者需谨慎选用抗结核药物，尽量少用或慎用肝损伤发生率较高的抗结核药物。2.尽可能避免联合使用其他损害肝脏的药物，如唑类抗真菌药、对乙酰氨基酚等。3.药物性肝损伤的首要治疗措施是及时停用导致肝损伤的可疑药物，对固有型药物性肝损伤可酌情减少用药剂量。比如对于抗结核药物所致药物性肝损伤（DILI）。4．建议对有高危因素的患者给予预防性保肝治疗，但对无高危因素的患者常规给予预防性保肝治疗是否能减少药物性肝损伤的发生尚缺乏证据。专家推荐：（1)仅ALT<3倍正常值上限而无明显症状，酌情停用肝损伤发生频率高的抗结核药物(2)ALT≥3倍正常值上限，或总胆红素≥2倍正常值上限，停用有关抗结核药物，密切观察下保肝治疗(3)ALT＞5倍正常值上限，或ALT≥3倍正常值上限且伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状，或总胆红素≥3倍正常值上限，立即停用所有抗结核药物，积极保肝治疗?保肝药物分类保肝机制代表药物促肝细胞再生类促肝细胞生长素、多烯磷脂酰胆碱；保肝解毒类葡醛内酯、还原型谷胱甘肽、硫普罗宁；缓解胆汁淤积类熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸；保肝降酶类甘草酸类、双环醇；抗氧化类水飞蓟素。目前暂无证据显示2种或以上抗炎保肝药物对药物性肝损伤有更好的疗效,?因此尚不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用。保肝药常见用药误区01、盲目选择保肝药??保肝药物的选择要有的放矢，不能盲目用药。?应在明确肝病类型后有针对性地保肝治疗。02、单一使用保肝药??保肝药只能辅助性地治疗肝病。??病毒性肝炎患者应先进行抗病毒治疗；酒精性肝病患者应先戒酒；药物性肝病患者应立即停用肝毒性药物并尽快清除体内残留药物。在此基础上使用保肝药才能起到保护肝脏的作用。单一使用保肝药物，治疗效果往往不佳。特别是病毒性肝病患者若长时间、单一地进行保肝治疗，可能失去抗病毒治疗的时机。03、过量使用保肝药有些肝病患者治病心切，可能过量使用某种保肝药或联合使用多种保肝药。殊不知，保肝药物进入体内，也需要在肝脏进行代谢，反而加重肝脏负担；而药物作用机制可能雷同，联合使用不仅会造成不必要的浪费还会增加不良反应，得不偿失。药师建议01、简化用药可选择1种具有多重作用机制的药物（如腺苷蛋氨酸），既能从多条途径保护肝细胞，又具备抗胆汁淤积作用，是较理想的选择。02、疗效确切避免使用疗效不明确的保肝药物03、安全监测肝病患者应该定期监测肝功能指标。但过分依赖降酶药物使转氨酶达到正常范围，造成一种“治好”的假象，也是不可取的。04、优化方案保肝药物不是用得越多越好，要根据不同的病因、病期、病情，针对性地选择1-3种。温馨提示：由于肝病患者的体质和病情不一，具体施治时应在医师指导下进行，避免自行用药和不合理用药。?生活小贴士少饮酒勿每日大鱼大肉，暴饮暴食，要均衡饮食避免熬夜劳累谨慎用药：特别是成分不明、疗效不确切的保健品；中草药（主要是何首乌、补骨脂、延胡索、大黄、决明子、附子、三七等）定期检查随访，以免延误最佳治疗时机常用保肝药物的临床应用1、维生素及促进代谢类药物?代表药物：水溶性维生素（如维生素C、复合维生素B）、辅酶A、辅酶Q10、肌苷、门冬氨酸鸟氨酸?、门冬氨酸钾镁等。?临床应用：各种肝病所致的维生素缺乏、物质代谢低下、能量代谢低下、凝血功能障碍、肝性脑病。2、促肝细胞再生类药物?代表药物：促肝细胞生长素、多烯磷脂酰胆碱。?临床应用：急慢性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝病、中毒性肝炎等。3、解毒保肝类药物??代表药物：还原型谷胱甘肽、硫普罗宁、葡醛内酯、N-乙酰半胱氨酸、青霉胺等。?临床应用：（1）治疗急慢性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎、脂肪肝和重金属中毒性肝损伤；（2）用于食物或药物中毒。4、降酶类保肝药?代表药物：联苯双酯、双环醇片。?临床应用：慢性肝炎、药物性肝损伤、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病。?用法用量：联苯双酯，口服，每次25-50mg（1-2片），每日3次（肌酐可减少本药的降酶反跳作用）5、利胆保肝药物?代表药物：腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸等。??临床应用：自身免疫性肝炎以及胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎等各种胆汁瘀积症。6、其他?甘草酸甜素制剂（如复方甘草酸胺、甘草酸二胺、复方甘草酸苷、异甘草酸镁注射液）、水飞蓟素、苦参素。?临床应用：各型肝炎如病毒性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎的治疗。