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复旦大学附属华山医院

神经内科

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疾病： 多发性硬化
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出诊时间： 不限

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过腰蛇？不，比它更可怕上周，一位病人从几百公里外到湛江找我看病。病人是一名五十多岁的女性，据病人说，她先出现左侧耳后部的疼痛，刚开始时，疼痛并不剧烈，还可以忍受。慢慢地，这疼痛变得越来越剧烈，而且，疼痛的范围逐渐扩大。用她的话说，感觉这疼痛有点“古怪”。在当地医院反复就诊，医生的诊断是“长在耳后部的过腰蛇”，也就是医学上说的带状疱疹。经过治疗，曾经有过几天的好转，随后，疼痛再度加剧，并放射到左侧上肢，再后来，连左侧下肢也受累。最令她感到难受的是，除了这疼痛外，还有发作性的、剧烈的“抽痛”，这种“抽痛”，比原来的疼痛要难受千百倍，每次发作，她都忍不住大声呼叫和呻吟。眼看治疗不仅没效，还有继续加重的趋势。她找到了她的老乡，我们医院的一位主任。这位主任很客气，提前打电话给我，问我能不能加一个号为她看一看。巧的是，主任打电话给我之前，有一位病人向我退了他原来要求我加的号。于是，我毫不犹豫地答应了。问完病史，我心中已经否定了“过腰蛇”的诊断，而是指向另外一个疾病。但在下诊断前，我还是为她做了详细的神经系统检查。以我坐门诊的经验，只要病人躺在诊查床上，我花在这个病人的时间，绝对不会少于一小时。因为，一整套的神经系统检查，本身就需要花费很长时间。更何况，如果想找到支持自己诊断的证据，花费的时间会更长。通过检查，病人的阳性体征一个一个的被我查了出来，也将疾病的定位指向得更加清晰。当然，我对定性诊断，也就是具体疾病的诊断，早已心中有数。我详细写完门诊病历，叮嘱她到收费处交钱，然后到一楼磁共振室做检查。并告诉他，一旦有结果，马上拿给我看。在这里，我要赞一赞我们磁共振检查科的同事们。他们很快为病人安排做检查，下午4点多便发出报告。这样的速度，比以前可是快了很多很多了。第二天，当病人拿着检查结果走进我的诊室，我将磁共振的照片放在读片灯上，一眼便看见病灶所在的位置。这个位置，与我体查的判断是完全一致的。这是一种并不常见的神经系统自身免疫性疾病：多发性硬化（脊髓型）。本来是想将她收住院的，可是，联系了病房，说没有床，我只好开了两周的药给她，并叮嘱她服药期间的注意事项。在为她诊治过程中，有一个插曲不得不说。当我和病人的丈夫搀扶病人躺在诊床上时，病人出现一次剧烈的、波及左上下肢的疼痛，病人也忍不住呻吟起来，过程持续大约二十几秒。我目睹了她发作的全过程，对于这种发作，我是见过不少的，属于一种典型的“痛性痉挛”发作。因为目睹了她的发作，在开出检查单后，我还开了一点药给她，告诉她如何吃。当她第二天来找我看病时，她告诉我，吃了我开的药，昨晚睡得很安稳，疼痛基本消失了。一个疾病的治疗是否有效，前提是必须有正确的诊断。如果这个病人继续按照“过腰蛇”进行治疗，无异于南辕北辙。是的，必须先将疾病搞清楚，才能治病。道理很简单，但要做到，不容易。
多发性硬化、脱髓鞘病变属于罕见病吗？罕见病是指发病率较低的疾病，临床表现各异，多有发育迟滞、智能进行性减退、惊厥、进行性瘫痪等症状。多发性硬化属于脱髓鞘病变的一种，此类疾病比较罕见。???多发性硬化属于自身免疫疾病，大多数情况下由于遗传因素、光照不足和维生素D缺乏而导致。患者通常会出现肢体瘫痪、锥体束征及精神症状，也会伴有尿便障碍、痉挛性瘫痪、褥疮等并发症。多发性硬化是一种发病率比较低的疾病，由于形成该病的病因、机制比较复杂，故而属于罕见病的一种。若患者出现以上症状，确诊后建议遵医嘱使用西尼莫德片、卡马西平片等进行药物辅助治疗。除了多发性硬化外，脱髓鞘病变还包括视神经脊髓炎、同心圆性硬化、急性播散性脑脊髓炎，以及临床孤立综合征，常见临床症状有肢体麻木、视力下降、肢体无力、大小便障碍等。患者一般情况下是因为遗传、病毒感染等因素，导致中枢神经髓鞘脱失或髓鞘构成障碍，而产生脱髓鞘病变。总之，脱髓鞘病变属于一种发病率较低的一种罕见病。建议平时保持良好心态，多加锻炼，增强免疫力，不要抽烟，以减少发生此类罕见病的几率。
关于“利妥昔单抗、奥法妥木单抗和伊奈利珠单抗”，你所关心的几个问题都在这里前言：最近经常有视神经脊髓炎/视神经脊髓炎谱系病（NMO/NMOSD）患者和家属希望我科普一下伊奈利珠单抗和利妥昔单抗有什么异同点，包括我以前用利妥昔单抗控制很好的患者，当地医生告知利妥昔单抗副作用太大，建议换成伊奈利珠单抗。加上近几年的多发性硬化患者关心的新药奥法妥木单抗，我今天在此一起做个科普。申明：本文仅作科普，从本人的理解谈自己的观点，和药品厂家无任何利益关系，不为任何药品或厂家做代言！！！我们先来了解一下多发性硬化（MS）、视神经脊髓炎/视神经脊髓炎谱系病（NMO/NMOSD）以及MOG抗体相关性疾病（MOGAD）这几个疾病：这三个疾病都是属于中枢神经系统脱髓鞘病变。关于这3个疾病，科普文章很多（见微信公众号“赵桂宪大夫”中的科普文章：多发性硬化疾病简介及典型病灶；多发性硬化日纪念——公众号文章导读；从一个病例扒一扒多发性硬化病灶的影像及病理特点；华山医院李振新：多发性硬化的规范化治疗；为什么诊断多发性硬化，使用DMT治疗后效果不好？；就这么出院了？一位多发性硬化患者的诧异；视神经脊髓炎系列之一：历史演变及最新诊断标准要点；MOG抗体与视神经脊髓炎及相关疾病（一）；CNS免疫病文献复习系列之二：MOG抗体阳性的单侧皮质脑炎），我就不一一说了。我先说说他们的疾病发展（或发现）经过吧。最初，大家说到中枢神经系统脱髓鞘通常就是指多发性硬化，当AQP4抗体能被检测后，NMO/NMOSD才从MS中分出来，后来在AQP4抗体阴性的NMOSD患者和部分被诊断为MS的患者中检测到了MOG抗体，MOG抗体相关性疾病才从NMOSD中正式分出来，成为一个独立的疾病，目前认为，MS，NMO,MOGAD是三个独立的疾病。但临床上经常看到MOGAD患者仍被诊断为NMOSD，这个诊断应该被修正。图1回过头来：理论上来说，在AQP4抗体还不能检测之前，视神经脊髓炎/视神经脊髓炎谱系病（NMO/NMOSD）和MOGAD都可能被诊断为多发性硬化，MOG抗体不能检测前，MOGAD患者均被诊断为MS或NMOSD。当然，因为目前能够被检测到的抗体有限，也许将来，可能有新的脱髓鞘抗体会被发现，可能会出现新的诊断，这就要靠大家在临床中的观察和科研的进步。抗体在疾病在发病中起到了重要作用，尤其是NMO/NMOSD和MOGAD(见图2，图3)，尽管MS是细胞免疫为主的疾病，在人体中细胞免疫和体液免疫二者相关影响，不可分割开来，在MS的治疗中，奥法妥木单抗也展现出了优秀的治疗效果。图2图3NMO/NMOSD是一种可反复发作的炎症性自身免疫攻击，可影响视神经、脊髓、大脑和/或脑干。具体机制在此不再赘述。所有的体液免疫介导的自身免疫性疾病的发病机制有很多相似之处。（见图4，图5，图6）图4图5图6以NMO/NMOSD为例，在整个的发病过程中，不同的阶段有不同的机制参与，我们现有的治疗方法也是来源于发病机制，比如大剂量激素冲剂治疗快速减轻炎症，血浆置换清除血液循环中的致病抗体，静脉丙球封闭抗体靶点起到增效作用，利妥昔单抗/奥法妥木单抗/伊奈利珠单抗等这类的单抗通过清楚血液中产生抗体的B淋巴细胞起到预防复发的作用，当然，还有IL-6受体拮抗剂如萨特利珠单抗（satralizumab），靶向补体蛋白C5依库珠单抗（eculizumab），还有FcRn拮抗剂艾加莫德，比起传统的药物如硫唑嘌呤，环磷酰胺，吗替麦考酚酯，单抗类药物效果确切且显著，用药简单，但价格也是天壤之别。(见微信公众号“赵桂宪大夫”中的科普文章：亲密爱人”糖皮质激素“，你了解她吗？；揭秘系列之二：揭开“环磷酰胺”的“丑恶面纱”；揭秘系列之三：免疫抑制剂中的“了悟禅师”；揭秘系列之四：B细胞终结者——利妥昔单抗；揭秘系列之六：“洗血疗法”—血浆置换/免疫吸附)有了前期基础，我们再来了解一下几个单抗的异同：图7图8从上面2张图中可以看出，伊奈利珠单抗能够清除的B淋巴细胞范围比利妥昔单抗和奥法妥木单抗要广。经过我对我诊治过的免疫病患者的观察随访，我发现对于容易复发的NMO/NMOSD患者，这些患者的血液中浆母细胞比例明显偏高，我也一直在寻求一种能够清除浆母细胞的药物，显然，伊奈利珠单抗满足了这个需求。所以对于抗体长期维持高滴度，浆母细胞比例很高的抗体介导的疾病，伊奈利珠单抗可能更合适，而大多的患者利妥昔单抗已经满足了临床需求。如果是土豪，请忽略此处！至于说因利妥昔单抗副作用太大而要求换成伊奈利珠单抗药，这点我不是很同意。利妥昔单抗有过敏风险，用药前需要肌注半支异丙嗪和静推5mg地塞米松抗过敏。至于感染风险，所有的单抗都有增加感染的风险，所以用药前准确评估病情，用药过程中和用药后密切观察随访是非常重要的。举个例子，激素有很多的副作用，但它是治疗我们所有的免疫病最重要的药物之一，积极对抗药物副作用，严密观察随访是根本。我们神经科可用的三个药物利妥昔单抗，奥法妥木单抗和伊奈利珠单抗的用法用量及价格对比：利妥昔单抗，静脉滴注，半年一次。国产和进口价格有差异，差得不多，一次用药大概差9百元。平均下来，按每年使用2次，首次2千元+7千元，以后每次7千元左右，如果全自费，一年总费用约1.5万元，目前医保全部可以支付。奥法妥木单抗，皮下注射，每个月一针。第一年需要14针（第一个月3针，以后每个月1针），每针6.7千元左右，目前适应症只有多发性硬化，医保报销，因住院和门诊有差别，10%-30%不等，各地政策似乎也有差别。第一年总费用约9.3万元左右，以后每年8万元左右；伊奈利珠单抗，静脉滴注，半年一次。首次使用时隔半个月用一次，即第一个月用2次，以后每半年规律使用一次。每次治疗用量3瓶，每瓶100mg(10ml)，单瓶价格22250元，即每次注射价格66750元，第一年3剂，20万元，以后每年2剂，13.3万元。按照医保报销75%计算，第一年自费约5万元，以后每年自费约3.3万元。条条大路通罗马，如何选择，在于根据患者的具体病情、经济条件以及医生的临床经验和对新的治疗手段的接受情况，以及适当的康复手段。以上是我的一个总结，个人观点，仅供参考！图9图10