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复旦大学附属华山医院

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疾病： 胆道肿瘤
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度伐利尤：晚期胆道肿瘤治疗新选择度伐利尤单抗（英飞凡）是一种选择性、高亲和力、人源性IgG1单克隆抗体，能阻断程序性死亡配体-1（PD-L1）与程序性死亡蛋白-1（PD-1）及CD80的结合，从而使得T细胞能够识别和杀灭肿瘤细胞，可以有效阻断肿瘤免疫逃逸。2019年12月在国内获批上市，是国内第一款获批的PD-L1免疫治疗药。获批用于不可切除、III期非小细胞肺癌患者的治疗。新近试验表明，度伐利尤单抗在晚期胆道肿瘤治疗也是较好的疗效。TOPAZ-1（度伐利尤单抗联合化疗）是10来年首个免疫治疗药物取得BTC治疗阳性结果的全球三期研究TOPAZ-1双盲设计，全人群获益，尤其是亚裔人群获益更大（中位OS达到13.6个月）相比对照组，实验组的ORR，PFS，OS显著提升，2年OS率是化疗的2.5倍相比对照组，实验组的不良反应发生率没有增加，起效时间更快因此，2022CSCO晚期恶性胆道癌治疗指南新增度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂为I级推荐
靶向Claudin18.2 的CAR-T疗法 燃起晚期胃癌、胆胰癌的希望发生在上中腹部的癌症恶性程度都极高，肝胆胰肿瘤轮番霸占“癌中之王”的称号。胃癌则是消化道肿瘤中预后最差的，晚期胃癌五年生存率仅有4%。胃癌不仅发病率高，还具有明显地域差异，世界上高发和低发地区的发病风险相差达到15～20倍，高发地区集中在东亚，韩国是全球胃癌发病率最高的国家，其标化发病率高达39.6/10万。中国则占到了全世界44.1%的新发胃癌病例和49.9%的胃癌相关死亡病例。目前，全身化疗仍然是晚期胃癌治疗的基石，但治疗模式已经向多学科综合治疗转变，包括转化治疗、手术治疗、放射治疗、靶向治疗和免疫治疗。目前对胃癌的药物治疗主要包括化疗药物、分子靶向药物和免疫治疗药物。一、二线化疗药物包括奥沙利铂、氟尿嘧啶类、紫杉类、伊立替康和蒽环类药物，靶向药物主要集中在抗HER2和抗血管生成药。免疫治疗目前还是PD-1抑制剂用来治疗dMMR/MSI-H的胃癌。即便是多药的综合治疗，晚期胃癌患者的中位总生存时间也仅刚刚超过1年，亟需开发新的、有效的治疗方法。CAR-T，全称“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”，是通过从癌症患者身上分离免疫T细胞后，用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞并且同时激活T细胞的嵌合抗体（CAR），然后将改造过的T细胞在体外培养，大量扩增后回输到患者体内，输注后的T细胞还会在患者体内增殖，并杀死具有相应特异性抗原的肿瘤细胞。CAR-T疗法作为一种靶向性的细胞治疗，在白血病领域临床试验取得了﹥90%完全缓解率（CR）的惊人成果。2012年4月，世界上第一位接受CAR-T疗法的急性淋巴性白血病患者EmilyWhitehead，即成了第一个细胞免疫疗法治愈的儿童白血病患儿。但CAR-T治疗在实体瘤中的临床应用中，却受到了很大挑战，主要与理想抗原缺乏、T细胞迁移和渗透肿瘤能力不足、癌细胞不断进化及免疫抑制肿瘤微环境等众多因素有关。近年来，为更好让CAR-T细胞对实体瘤发挥杀伤作用，多种改进方式已得到开发，CAR-T治疗不断在更新换代，全球癌症领域CAR-T研究方兴未艾。研究发现，Claudin18.2在胃癌、胰腺癌、胆道肿瘤等组织中普遍表达。胃癌总体阳性率超过70%，其中弥漫性胃癌的Claudin18.2阳性率强度比肠型高。胰腺癌（导管腺癌）的Claudin18.2阳性率为80%。胃癌（淋巴结转移）的Claudin18.2阳性率为66%，胃癌（卵巢转移）的Claudin18.2的阳性率高达96%。值得注意的是，Claudin18.2在除了正常胃组织之外的其他正常组织中无表达。因此，Claudin18.2应该是胃癌和胰腺癌的良好靶标。南京传奇生物科技有限公司是国内CAR-T细胞疗法的先行者，传奇的LCAR-B38MCAR-T产品是中国首个被CFDA批准开展注册临床研究的CAR-T品种，在复发或难治性多发性骨髓瘤的CAR-T治疗开发上取得了令人瞩目的临床疗效。LCAR-C18S是传奇公司研发的靶向Claudin18.2自体CAR-T细胞制剂，有望成为针对胃癌、胰腺癌等实体瘤的CAR-T细胞疗法。目前，针对claudin18.2的药物开发中进展最快的是德国Ganymed公司开发的IMAB362（Zolbetuximab，claudiximab）。IMAB362是一种人鼠嵌合型抗体，能特异性靶向Claudin18.2亚型的单抗，FAST随机Ⅱ期临床研究显示，标准化疗基础上增加抗Claudin18.2靶向治疗，能改善Claudin18.2表达阳性晚期胃癌患者的PFS和OS。另外，国内科济公司的AB011、迈博斯生物的TST001、奥赛康药业的ASKB589，都是靶向CAR-Claudin18.2细胞疗法，都已获准在中国开展I期临床试验。如果您是已经手术切除的胃癌、胆道肿瘤、胰腺癌等实体瘤患者，不幸又出现了肿瘤转移或复发，或者一开始肿瘤就有转移而一线治疗失败的，可以考虑来参加靶向Claudin18.2的CAR-T细胞治疗，记得带上至少6张病理组织白片以作检测。有的人会问，CAR-T细胞治疗从单采到输注治疗，一般都要3～4周的时间，加上筛选期的时间，至少要两个多月，会不会因为这么长时间不治疗出现肿瘤进展？对此，该试验允许筛选期内进行抗肿瘤桥接治疗，筛选成功的，只要在单采前达到规定的药物洗脱时间就可，充分保护了受试者的权益。我们医院正在开展的一项评价靶向Claudin18.2的CAR-T细胞制剂LCAR-C18S治疗晚期胃癌安全性，耐受性和有效性的开放性I期临床研究，如果有需求，自愿参加，请及时联系。
再谈胆管内乳头状肿瘤（IPNB）IPNB是一类少见疾病，相当一部分外科医生，病理科医生，甚至影像科医生都不熟悉，导致术前诊断困难，或者遇见的时候措手不及。但IPNB疾病特点鲜明，处理有其特点。 笔者近2年处理肝内胆管乳头状肿瘤3例，有一些经验体会。 在前面笔者已有对其专门论述的情况下（链接：https://www.haodf.com/neirong/wenzhang/8566587085.html） 笔者专门总结了相关诊治经验，请阅读PDF文档