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复旦大学附属华山医院

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疾病： 骨质疏松
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骨质疏松症如何进行风险评估和药物选择？骨质疏松症如何进行风险评估和药物选择？随着人口老龄化的加速，骨质疏松症的患病率急剧上升，成为老年人群健康的主要威胁。该病症以骨量减少和骨质脆弱为特征，极大地增加了骨折的风险，对患者的生活质量构成了严重威胁。面对这一挑战，《骨质疏松症治疗药物合理应用专家共识（2023）》就风险评估到个性化的药物选择，为我们提供了一套全面的诊疗框架，旨在优化治疗方案，降低骨折风险。01、骨质疏松症的基本诊疗对个体进行骨质疏松症风险评估，能为疾病早期防治提供有益帮助。目前较为公认的疾病风险初筛工具包括国际骨质疏松基金会（IOF）骨质疏松症一分钟测试题和亚洲人骨质疏松自我筛查工具（OSTA）。1，IOF骨质疏松风险一分钟测试题国际骨质疏松基金会(IOF)骨质疏松风险一分钟测试题是根据患者简单病史，从中选择与骨质疏松相关的问题，由患者判断是与否，从而初步筛选出可能具有骨质疏松风险的患者。该测试题简单快速，易于操作，但仅能作为初步筛查疾病风险，不能用于骨质疏松症的诊断，具体测试题如下：以上的任何一题回答“是”，即为阳性，提示存在骨质疏松风险，建议进行骨密度检查。2，亚洲人骨质疏松自我筛查工具(OSTA)OSTA是一项基于亚洲8个国家和地区,针对绝经后妇女研究的筛查方法。它筛选出11项与骨密度显著相关的危险因素，经多变量回归模型分析，得出能较好体现敏感度和特异度的两项简易筛查指标，即年龄和体重。计算公式如下：OSTA指数=[体重(kg)-年龄(岁)]×0.2结果评定:OSTA指数＞-1，骨质疏松风险级别低；OSTA指数在-1到-4之间，骨质疏松风险级别中；OSTA指数＜-4，骨质疏松风险级别高。OSTA主要是根据年龄和体重筛查骨质疏松症的风险，但需要指出的是，OSTA所选用的指标过少，常需结合其他危险因素进行判断，且仅适用于绝经后妇女。3，骨质疏松性骨折的风险预测对于骨质疏松性骨折风险的评估，推荐使用骨折风险预测工具（FRAX?）评估患者未来10年髋部骨折及主要骨质疏松性骨折的概率，根据评估结果可分为低、中和高风险。当FRAX?评估阈值为高骨折风险患者时，建议给予治疗。FRAX?工具不适于已接受有效抗骨质疏松药物治疗的人群。另外，由于针对我国骨质疏松性骨折发病率及其影响因素的大样本流行病学研究较少，FRAX?预测结果可能低估了国人的骨折风险。4、骨质疏松症的诊断骨质疏松症的诊断主要基于双能X线吸收检测法（DXA）检测骨密度（BMD）的结果和/或脆性骨折的发生情况。02、骨质疏松症的治疗（1）基础措施：调整生活方式和服用骨健康基本补充剂。调整生活方式包括加强营养，均衡膳食。骨健康基本补充剂包括钙剂和维生素D，最近发布的中国居民膳食营养素参考摄入量建议：中国居民中青年推荐每日钙摄入量为800mg（元素钙），50岁以上中老年、妊娠中晚期及哺乳期人群推荐每日摄入量为1000～1200mg，可耐受的最高摄入量为2000mg；成人每日维生素D推荐摄入量为400IU，维生素D用于骨质疏松症防治时，每日剂量可为800~1200IU。（2）药物治疗：有效的抗骨质疏松症药物可以增加骨密度，改善骨质量，显著降低骨折的发生风险。抗骨质疏松症药物治疗的适应证主要包括：发生椎体脆性骨折（临床或无症状）或髋部脆性骨折者；DXA骨密度（腰椎、股骨颈、全髋部或桡骨远端1/3）T-值≤-2.5，无论是否有过骨折；骨量低下者（骨密度：-2.5＜T-值＜-1.0），且具备以下情况之一：①发生过某些部位的脆性骨折（肱骨上段、前臂远端或骨盆）；②FRAX?工具计算出未来10年髋部骨折风险≥3%或任何主要骨质疏松性骨折发生风险≥20%。03、骨质疏松症治疗的常用药物骨质疏松症治疗药物按照作用机制可分为按照作用机制可分为骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、双重作用药物和其他机制类药物。其中骨吸收抑制剂包括双膦酸盐类（阿仑膦酸钠、唑来膦酸、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、米诺膦酸）、核因子-κB活化体受体配体（RANKL）抑制剂（地舒单抗）、选择性雌激素受体调节剂（雷洛昔芬）、降钙素（鲑降钙素）等；骨形成促进剂以甲状旁腺激素类似物（特立帕肽）为主；双重作用药物主要硬骨抑素单克隆抗体（romosozumab/罗莫佐单抗）。《骨质疏松症治疗药物合理应用专家共识（2023）》综合考虑药物的国内上市情况、临床应用和医保目录等因素，主要围绕以上骨质疏松症常用治疗药物的有效性、安全性、经济性、创新性、适宜性、可及性和依从性进行综合阐述，推荐意见如下：01、对于绝经后女性骨质疏松症患者的初始治疗，需考虑骨折风险情况，推荐药物包括双膦酸盐（阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸、伊班膦酸钠和米诺膦酸）、地舒单抗、特立帕肽或罗莫佐单抗。02、对于成年男性骨质疏松症患者的初始治疗，需考虑骨折风险情况，推荐药物包括双膦酸盐（阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠或唑来膦酸）或地舒单抗。03、对于糖皮质激素性骨质疏松症患者的初始治疗，需考虑骨折风险情况，推荐药物包括双膦酸盐（阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠或唑来膦酸）、地舒单抗或特立帕肽。04、对于接受芳香化酶抑制剂疗法的高骨折风险的乳腺癌女性、接受雄激素剥夺疗法的高骨折风险的非转移性前列腺癌男性患者的初始治疗，推荐使用地舒单抗或双膦酸盐（阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠或唑来膦酸）。05、对于高骨折风险且静脉血栓栓塞风险低的绝经后女性骨质疏松症患者的二线治疗，推荐使用雷洛昔芬。06、对于乳腺癌伴发骨质疏松症或乳腺癌风险较高的高骨折风险的绝经后女性患者，推荐使用雷洛昔芬。）07、对于不能耐受或不适合其它骨质疏松症治疗药物的高骨折风险绝经后女性患者，推荐可使用鲑降钙素，且应定期重新评估风险与获益。08、推荐新发椎体骨折伴急性疼痛的患者短疗程使用鲑降钙素。09、在应用抗骨吸收药物，如双膦酸盐和地舒单抗前，推荐评估患者血钙水平，纠正低钙血症；接受这类药物治疗的患者，推荐同时补充足量的钙剂和维生素D，且治疗期间监测血钙水平。10、使用罗莫佐单抗时推荐关注主要不良心血管事件，在前一年发生过心肌梗死或中风的患者不建议启动罗莫佐单抗。如果患者在治疗期间发生心肌梗死或中风，罗莫佐单抗应停用。关于骨质疏松达标治疗的建议启动骨质疏松达标治疗时的理想药物应该是最能充分降低骨折风险的药物，同时要考虑患者的具体情况和喜好。与骨质疏松达标治疗的概念相一致，每一个骨质疏松病人在开始抗骨质疏松治疗之前都要进行风险分层。此外，还要考虑特定部位的骨脆性，比如近期的腕部或脊椎骨折，以及每种治疗减少骨折的数据。抗骨质疏松药物的起效速度应与病人即将发生骨折的风险联系起来考虑。在某些情况下，比如近期骨折或骨密度非常低，起效快的药物要比起效时间更长的药物更为可取。许多抗骨质疏松治疗的随机对照试验显示，在唑来膦酸、地舒单抗和罗莫单抗等抗骨质疏松药物治疗的第一年内均对减少脊椎骨折是有益的。骨折后及时治疗病人以降低未来骨折的风险是很重要的。近期骨折和骨密度非常低（比如T积分<-3.0）的病人骨折风险特别高，要考虑采用更快速起效、更积极的抗骨质疏松治疗。对于绝经后女性，可根据其骨折风险确定具体的抗骨质疏松治疗方案。骨折风险分为低风险、中风险、高风险和极高风险四级。?低风险为既往无脊椎或髋部骨折；脊椎和髋部T积分高于?1.0；FRAX?评分低于治疗阈值。骨折低风险病人需在2-4年内重新评估骨折风险。?中风险为既往无脊椎或髋部骨折；脊椎和髋部T积分在?1.0至?2.5之间；FRAX?评分低于治疗阈值。骨折中风险病人需在2-4年内重新评估骨折风险。?高风险为既往有脊椎或髋部骨折；脊椎和髋部T积分在?2.5以下；FRAX?评分10年骨折的绝对风险高于治疗阈值。骨折高风险病人可用阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠和唑来膦酸等双膦酸盐类药物进行初始治疗，也可用地舒单抗作为替代方案进行初始治疗，以降低骨折风险。伊班膦酸钠不建议用于减少髋部和非脊椎骨折。雷洛昔芬或巴多昔芬可用于预防乳腺癌高风险女性的椎体骨折。对于深静脉血栓形成风险较低和不适用双膦酸盐或地舒单抗的绝经后女性，可用雌激素治疗降低脊椎骨折的风险。降钙素鼻喷剂仅用于不能耐受雷洛昔芬、双膦酸盐、雌激素、地舒单抗、阿巴洛肽或特立帕肽的女性，或不适用这些疗法的女性。?极高风险为多发性脊椎骨折/髋部骨折和腰椎或髋部T积分在?2.5以下。骨折极高风险病人可用特立帕肽或阿巴洛肽等促进骨形成的药物治疗2年，或用促进骨形成并抑制骨吸收的药物罗莫单抗治疗1年。在上述治疗之后，继续使用抑制骨吸收药物来维持骨密度的增加。来源赵乃倩医生
抗骨质疏松症药物——双膦酸盐类抗骨质疏松症药物——双膦酸盐类No.1双膦酸盐的结构和功能双膦酸盐是焦磷酸盐的类似物，由两个磷酸基团组成，也称为二膦酸盐，具有抑制骨转换的作用，是一类强效的抗骨再吸收制剂。双膦酸盐对钙晶体具有很强的亲和力，可紧密结合至骨表面，且其磷-碳-磷结构可对抗机体的水解作用，这是其发挥抑制骨转换作用的基础。双膦酸盐可通过抑制产酸，抑制溶酶体酶和甲羟戊酸途径直接抑制骨吸收和干扰破骨细胞的活性，也可通过对成骨细胞和巨噬细胞的间接作用抑制骨吸收和干扰破骨细胞的活性。此外，双膦酸盐还可通过抑制破骨细胞募集并诱导其凋亡而发挥抑制骨转换的作用。通过以上各种机制，双膦酸盐可减少吸收坑的深度，从而在各个骨重塑单位处产生骨的正平衡，并减少新的骨重塑单位的形成。No.2双膦酸盐的体内作用规律收不良。在空腹状态下，只有不足3%的药物可被吸收。当双膦酸盐与食物、钙或饮料同服时，与空腹状态相比，吸收率更是显著减少。约50%进入血循环的双膦酸盐迅速被骨组织吸收，未被骨组织吸收的部分在数小时内由肾脏排出体外。被骨组织吸收的双膦酸盐在骨表面停留数周，然后嵌入骨组织中。嵌入骨组织中的双膦酸盐生物活性并不活泼，可在骨组织中停留数年并缓慢释放。不同的双膦酸盐在骨组织中的停留时间有所不同。不同的双膦酸盐由于侧链结构的不同，药效和副作用也随之而变化。所有的双膦酸盐均可影响肾功能，禁用于估计肾小球滤过率低于30–35mL/min的患者。此外，双膦酸盐可引起或加剧低钙血症，在使用前必须纠正低钙血症。No.3双膦酸盐的选药原则阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠和唑来膦酸是美国食品和药品管理局（FDA）批准用于骨质疏松症预防和/或治疗的双膦酸盐类药物。在临床上，可根据FDA的用药适应症和减低骨折风险的潜在益处选择使用（表1）。具体使用时，尽量选用同时具有减少脊柱、非脊柱和髋部骨折风险作用的双膦酸盐类药物，尤其是在高危人群中。同时，由于约50%的患者在治疗1年内停止使用双膦酸盐类药物，也必须在治疗开始时考虑患者的依从性问题。表1双膦酸盐治疗对骨折的影响双膦酸盐类药物假期01、双膦酸盐类药物假期的定义对于使用双磷酸盐类药物治疗的患者，如果骨折风险不大，比如T积分>-2.5，且近期无骨折，可考虑在静脉注射双磷酸盐药物治疗3年后或口服双磷酸盐药物治疗5年后暂时停药。暂时停止双磷酸盐类药物治疗的这段时间，最长为5年，称为双磷酸盐类药物假期。对于仍然具有高骨折风险的患者，比如T积分≤?2.5和/或近期有骨折，可考虑继续使用双磷酸盐类药物治疗或采用替代疗法进行治疗。如经评价确需继续使用双磷酸盐类药物治疗，每年静脉注射唑来膦酸的治疗时间可延长至6年，口服双磷酸盐类药物的治疗时间可延长至10年。02、双膦酸盐类药物假期的原由实行双膦酸盐类药物假期的原由有二。其一、双磷酸盐类药物具有延长骨骼休眠停滞期的作用，这种作用可持续数年，在此期间可有效地预防骨折的发生。其二、停药一段时间可降低颌骨坏死和非典型股骨骨折的发生风险。03、双膦酸盐类药物假期的时长双膦酸盐类药物假期的时长因人而异。??在中断双膦酸盐类药物治疗期间，需每年对患者进行一次评估，评估其骨折风险，并结合最佳临床指南和专家建议确定何时恢复治疗。评估内容包括：临床评估、风险评估和双能X线吸收法骨密度测量。年龄70-75岁以上、1个或多个骨折临床风险因素和/或FRAX评分高于干预阈值，可判定为高骨折风险，需恢复双膦酸盐类药物治疗，或采用其他抗骨质疏松症药物的替代治疗。唑来膦酸使用的注意事项双膦酸盐类药物唑来膦酸（商品名：Recast?）。1、适应症美国食品药品监督管理局批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的唑来膦酸剂量为：用于预防，唑来膦酸5mg每2年一次；用于治疗，唑来膦酸5mg，每年一次。●?唑来膦酸还被批准用于治疗男性骨质疏松症以增加骨量，●?用于预防和治疗接受糖皮质激素治疗12个月以上诱发的男性和女性骨质疏松症。●?唑来膦酸还可用于新近发生低创伤性髋部骨折的女性和男性患者，以预防发生新的临床骨折。一项研究显示，与安慰剂对照相比，年龄≥65岁并有髋部骨质疏松的女性患者，采用唑来膦酸5mg每18个月一次给药的治疗方式，共治疗6年，可减少脊椎和非脊椎骨折的发生。具体的治疗效果是，在15例患者中可减少1例患者新骨折的发生。2、治疗效果??对于患有脊椎骨折和/或经髋部骨密度测定确定为骨质疏松的骨质疏松症患者，唑来膦酸治疗3年，脊椎骨折的发生率可降低62–70%，特别是在治疗1年时有显著降低；髋部骨折的发生率可降低41%；非脊椎骨折的发生率可降低21–25%。??对于绝经后低骨量女性，唑来膦酸每18个月给药一次，共治疗6年，脊椎骨折的发生率可降低55%，非脊椎骨折的发生率可降低34%，前臂和腕部骨折的发生率可降低44%。3、使用方法唑来膦酸（Recast?）和通用唑来膦酸的规格为100毫升：5毫克，每年静脉输注一次，每次静脉输注时间至少15分钟。部分医生将静脉输注时间设定为至少30分钟。在首次静脉输注唑来膦酸时，32%的患者可出现关节痛、头痛、肌痛和发热等流感样症状；第二次静脉输注的发生率为7%；第三次静脉输注的发生率为3%。注意为了减少这种急性期反应，患者需充足饮水，在静脉输注前饮入500毫升水，同时使用对乙酰氨基酚，有对乙酰氨基酚使用禁忌的患者除外。4、安全性和副作用在唑来膦酸治疗前需检测25羟维生素D水平，纠正存在的维生素D不足或缺乏。唑来膦酸可能导致或加重低钙血症，因此，在治疗前必须纠正低钙血症。在每次给药前需测定肌酐清除率，肌酐清除率低于35毫升/分的患者或有急性肾功能损害证据的患者禁用唑来膦酸。有文献报道唑来膦酸可引起葡萄膜炎和浅层巩膜炎等眼部炎症。来源赵乃倩医生
半年注射一次的抗骨质疏松症药物——RANKL抑制剂地舒单抗半年注射一次的抗骨质疏松症药物——RANKL抑制剂地舒单抗RANKL是由骨细胞生成的一种细胞因子，是破骨细胞形成所必需的。抑制RANKL可阻断破骨细胞的形成，从而减少骨吸收和增加骨密度。地舒单抗（商品名：Prolia?）即是一种RANKL抑制剂。适应症地舒单抗是一种针对RANKL的完全人单克隆抗体，经美国食品药品监督管理局批准用于骨折高风险人群骨质疏松症的治疗。这里的骨折高风险是指有骨质疏松性骨折史和/或有多种骨折风险因素。地舒单抗被批准治疗的骨折高风险骨质疏松症患者包括：其他抗骨质疏松症治疗无效或不耐受的骨质疏松症患者；骨折高风险绝经后骨质疏松症患者；骨折高风险男性骨质疏松症患者；糖皮质激素诱导的男性和女性骨折高风险骨质疏松症患者；非转移性前列腺癌接受雄激素剥夺治疗的骨折高风险骨质疏松症患者；乳腺癌接受辅助性芳香化酶抑制剂治疗的骨折高风险女性骨质疏松症患者。治疗效果地舒单抗是治疗骨质疏松症最有效的抑制骨吸收药物之一，因为它可直接抑制破骨细胞的形成并导致成熟破骨细胞的凋亡。地舒单抗治疗1年时，脊椎骨折的发生率可降低约68%；治疗3年时，髋关节骨折的发生率可降低约40%，非脊椎骨折的发生率可降低约20%；治疗至5年时，骨折的发生率持续减少；治疗至7年时，总的上肢骨折的发生风险可降低48%，前臂、腕部和肱骨骨折的发生风险分别降低43%、43%和58%。使用方法地舒单抗60mg，每6个月皮下注射一次。安全性和副作用地舒单抗可能引起或加重低钙血症，因此，在治疗前必须纠正低钙血症。地舒单抗与超敏反应有关，超敏反应的症状有血管性水肿、多形性红斑、皮炎、皮疹和荨麻疹。有研究显示使用地舒单抗的女性严重感染的发生率更高，但是尚无明确的证据提示，严重感染的发生与地舒单抗使用的持续时间是怎样一种相关性。地舒单抗的总体安全性与双膦酸盐类药物和安慰剂相似，在长达10年的临床试验中没有出现新的安全性问题。尽管RANKL抑制剂存在理论上的感染风险，处方信息表明，同时使用免疫抑制剂或免疫系统受损的患者可能会增加严重感染的风险。地舒单抗也可引起非典型股骨骨折和颌骨坏死，但非常罕见。一旦停止地舒单抗的治疗，?骨丢失速度会骤然加速，并可能导致多发性脊椎骨折，尤其是既往有脊椎骨折的患者。因此，地舒单抗没有所谓的药物假期。美国食品药品监督管理局建议，在暂停地舒单抗治疗期间，应使用其他抑制骨吸收药物以维持骨密度的增加。研究证明，停用地舒单抗后接着使用阿仑膦酸钠可维持骨量，但停用地舒单抗后接着使用特立帕肽，则与某些骨骼部位的骨丢失有关。来源赵乃倩医生