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复旦大学附属华山医院

公立三甲综合医院
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疾病： 结节性硬化症
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人口统计学因素与结节性硬化患儿发育行为的相关性结节性硬化综合征（TSC）是一种由TSC1或TSC2基因突变引起的遗传性疾病。在大脑室管膜下脑室壁和灰质-白质交界处的皮质结节出现并与癫痫的高风险相关，在高达90%的结节性硬化患者中会出现癫痫发作，通常始于生命的第一年。癫痫（婴儿期）痉挛是常见的，但常伴有局灶性发作或与之并存。超过一半的TSC患者有某种形式的智力障碍，大约三分之一的患者有严重的智力障碍，而相当一部分患者没有表现出智力障碍。我们非常关心结节性硬化患儿的发育行为，在我们的机构数据库中，确认了38名接受过发育行为测试的0至8岁癫痫患儿。排除非局灶性癫痫、儿童期自限性局灶性癫痫和未进行标准化测试的患者后，对38名结节性硬化患儿进行最终分析。在这些患儿中，27例男性（71.1%），11例女性（28.9），男性患儿明显多于女性患儿。左利手5例，右利手19例，双利手8例，不能确定利手10例；病程﹤﹦24个月的患儿11例（28.9%），病程>24个月的患儿27例（71.1%）。发病前大多数患儿认知基本正常26例（68.4%），13例发病前就出现了认知异常（31.6%）。病史中大多数患儿未出现癫痫持续状态36例（94.7%），仅2例有癫痫持续状态（5.3%）。发病年龄较早，平均为11.34个月，即不到1岁即发病，最早生后10天即发病。其中7个月及之内发病的患儿为17人（44.7%），7个月之上的21人（55.3%）。测试时平均年龄为51.45个月，其中48个月及以内21人（???55.3%），48个月以上16人（42.1%）。使用抗癫痫药物数量2～5种，平均3.21种，其中2种（26.3%），3种（34.2%），4种（31.6%），5种（7.9%）。发作起源于左侧18例，右侧10例，侧别不明10例。其中15例为起源于额叶（39.5%），12例起源于额叶外（28.9%），11例为起源不明（31.6%）。间期放电数量大量12例（31.6%），多量20例（52.6%），少量6例（15.8%）。间期放电范围局灶性4例（10.5%），脑区性31例（81.6%），其他3例（7.9%）。非痉挛发作26例（68.4%），痉挛发作12例（31.6%）。从发作频率来看，每天发作的患儿29例（76.3%），每周或每月者9例（23.7%）。性别、病程（不足2年和2年以上）、用药数量各组间发育商未见显著差异。结果发现，发病年龄小于7个月患儿视空间表现能力低于发病年龄大于7个月患儿，但在大运动、个人-社会、语言、手眼协调表现等能力方面两组间未见明显统计学差异。病程低于2年半大运动能力明显高于病程长于2年半的结节性硬化患儿，但在个人-社会、语言、手眼协调、视空间表现等能力方面两组间未见明显统计学差异。测试时的年龄4岁患儿的视空间表现比年龄大于4岁的患儿差（P<0.05），但在大运动、个人-社会、语言、手眼协调、视空间表现等能力方面两组间未见明显统计学差异。除大运动外，结节性硬化右利手的患儿在个人-社会、语言、手眼协调、视空间表现等能力方面均比非右利手患儿发育商高，差异有统计学意义（分别为P<0.05，0.05，0.01，0.01）。从以上结果可以看出，人口统计学因素和结节性硬化患儿的发育行为有相关性，其体现在不能的分能力方面，影响也不尽相同。?
源自父亲的基因导致了孩子的结节性硬化、癫痫这个孩子因发作性点头、肢体抬2年余来进行术前评估。患儿5月龄出现发作，表现为点头、肢体抬，成串出现，2-3串/天，10多下/串，后诊断“癫痫婴儿痉挛征”，服用中药（药膏）未见疗效。1年多前（1岁）于当地省儿童医院住院应用激素（具体不详），未见疗效，后口服多种抗癫痫药物治疗，最长2个月未见发作。1年多前出现四肢伸直、硬，伴双眼上翻，持续约1分钟，2次/月，后发作增多。目前发作：肢体抬、硬，伴轻微抖动，发声、哭喊，伴四肢乱动，随后肢体间断上抬或身体扭一下，持续约30s～3min。醒睡期都有，早上睡醒后多见，3-4次/周，最长2天无发作。目前服用多种抗癫痫药物。该患儿生长发育里程碑落后，3个月会抬头，5个月会翻身，8个月会爬，1岁10个月会走路，现无意识发音“babamama”。能逗笑，能追光追声能追物，不会认人，精细活动差，只能抓握，不会捏。有刻板行为（喜欢吃手、咬东西），左手不如右手，走路左脚踮脚尖，走路不协调，走快会摔倒（倒向一侧）。家族史中患儿父亲结节性硬化（身体多处白斑，头颅CT可见多处钙化灶）。查体：身体多处色素脱失斑（右耳后，如图示及右胸前）。我们来看一下她的辅助检查结果：头MRI（2023-7）：双侧多发结节硬化，右颞可疑。头PET（2023-7）：各大脑皮层、皮层下核团及小脑弥漫FDG代谢减低，其中双侧额叶、双侧颞叶及左侧顶叶多发局部FDG代谢明显减低，结合癫痫病史，考虑为癫痫发作间期脑代谢改变；符合结节性硬化影像表现。头颅影像学融合印象：双侧多发结节硬化。发作间期脑电图（2023-7）:右侧额颞区、中央区、顶枕区多量低-中波幅棘波、棘慢波/尖慢波、慢波同步或非同步散发或连续发放，右侧中后颞区著；左侧额颞区、后头部少量低-中波幅棘慢波/尖慢波、慢波同步或非同步散发发放，左侧中颞区著发作期脑电图（2023-7）:监测到1次局灶性发作，（未见明显临床症状20多秒）肢体抬、硬，伴轻微抖动，继之发声、哭喊，伴四肢乱动，可见肢体间断上抬或身体扭一下，随后全导电压下降，右侧颞区3-4Hz中波幅慢波活动发放，扩散至双侧额、颞区中波幅不规则慢波活动发放，左右可不同步，右侧颞区略著，间断出现双侧半球中-高棘慢波、尖慢波发放，持续3分钟。基因检测（2022-2）：检测到可以解释患者表型的致病性变异：TSC2移码突变（exon31:c.3693_3696del(p.Ser1232Thrfs92，父源)。从该患儿的病因来看，她的癫痫是结节性硬化，结节性硬化是遗传性的，基因监测可疑发现TSC（结节性硬化）基因突变，在我们中心TSC突变可以遗传自父母，也可以为新生突变，这个患儿的TSC2基因突变来自于她的父亲，出现了移码突变（如上图所示）。上图直观地展示了野生和突变的序列变化。可以推测，从1232移码开始算，到第92变成了终止密码子，也就是说1232以后的外显子已经没有了，而是生成了一个新的序列，大概有91个氨基酸。通过查阅文献我们知道，TSC2基因编码了?200KD的蛋?tuberin，包含?个卷曲螺旋结构域和?个羧基端区域，与TSC1形成复合体，参与mTOR信号通路的调控。该基因包含42个外显?，编码1807个氨基酸。其关联疾病包括①局灶性?质发育不良Ⅱ型，体细胞，该病是脑发育畸形相关疾病、常导致难治性癫痫相关的临床表型，通常需要?术。②淋巴管肌瘤病，体细胞，该病是?种罕?的疾病，?乎只在?性中发?。③结节性硬化症2型，该病以多器官系统的错构瘤为特征、包括?脑、?肤、?脏、肾脏和肺。这些改变会导致癫痫发作、学习困难、?为异常和肾衰竭等。?约10%-30%的结节性硬化症是TSC1基因变异导致的，TSC2基因变异导致的结节性硬化症?例更?，并且导致的疾病表型?TSC1基因变异导致的表型更为严重。该病在OMIM中的表型包括：视?膜?素缺失斑块、?管平滑肌脂肪瘤、?脏横纹肌瘤、?质结节和巨细胞星形细胞瘤中16p13.3的等位基因缺失、注意缺陷障碍、孤独症、眼，?，肺良性肿瘤、?奶咖啡斑、?脏横纹肌瘤、脊索瘤、?质结节、?疏松的囊性区域，尤指指?、室管膜瘤、?部?管纤维瘤(?脂腺腺瘤)、TSC2中频繁的新发突变(~60%)和/或性腺嵌合体、遗传异质性、巨细胞星形细胞瘤、?龈纤维瘤、脑错构瘤性病变、?度变异表型、多动、甲状腺功能减退症、在培养的成纤维细胞中，尤其是3号染?体中，着丝粒早分离(PCD)的频率增加、婴?痉挛、X线或CT?颅内钙化、学习困难、淋巴管肌瘤病，罕?、?多数病例是散发的、许多研究表明，结节性硬化症2型(TSC2)的表型?结节性硬化症1型更严重(如智?低下、癫痫发作多、丘疹多、丘脑样?质结节)、智?障碍、双侧多发性肾?管平滑肌脂肪瘤、?肌横纹肌瘤、三分之?的病例是家族性的、视神经胶质瘤、?釉质凹陷、性早熟、患病率为1/6000?1/10000、肾癌、肾囊肿、视?膜星形细胞瘤、癫痫发作、?下结节、室管膜下结节、甲下纤维瘤、肾脏肿瘤(可能发展为恶性肿瘤，发病率不到2%)、?灰叶状斑点、Wolff-Parkinson-White综合征。但并非存在TSC2基因突变就会导致癫痫，本案例患儿父亲虽然与患儿都有TSC2基因突变，但其父亲仅有身体皮肤色素脱失斑和头颅CT钙化灶，但并无癫痫症状。
95例嵌合型结节性硬化症的综合遗传与表型分析作者分析了来自95例结节性硬化症患者的不同组织的330个样本，确定了TSC1、TSC2嵌合体的特征。TSC1的嵌合变异等位基因频率显著高于TSC2。18%的结节性硬化症患者血液中不存在嵌合变异，这凸显了分析多个组织样本的价值。结节性硬化症（TSC）是一种神经遗传性常染色体显性肿瘤抑制基因症，由TSC1基因或TSC2基因的功能缺失、杂合或嵌合突变引起。它的特征是多种标志性的临床表现，包括皮肤的错构瘤(面部血管纤维瘤[FAF]、甲纤维瘤[UF]、鲨鱼斑[SP])、脑(室管膜下巨细胞星形细胞瘤[SEGA])、心(心横纹肌瘤)、肺(淋巴管平滑肌瘤病[LAM])和肾(血管平滑肌纤维瘤[AML])。TSC是由TSC1基因或TSC2基因突变引起的神经遗传性疾病，其特征是身体多部位生长良性肿瘤，包括皮肤、大脑、心、肺和肾，严重影响身体健康。在诊断为结节性硬化症的患者中，10%~15%的患者存在TSC1基因或TSC2基因变异的嵌合。嵌合型结节性硬化症患者的TSC1基因变异发生率，远低于生殖细胞系结节性硬化症患者。在血液和唾液中，TSC1基因的嵌合变异等位基因频率(VAF)显著高于TSC2；面部血管纤维瘤中TSC1和TSC2嵌合患者的结节性硬化症临床特征数量相似。TSC1和TSC2的嵌合变异分布，与一般结节性硬化症的致病生殖细胞系变异相似。在76例结节性硬化症患者中，有14例的血液中未发现系统性嵌合变异，这体现了对每个患者的多个组织进行分析的价值。研究表明，几乎所有嵌合型结节性硬化症患者的结节性硬化症临床特征,都比生殖细胞系结节性硬化症患者少见。还发现了大量之前没有报道过的TSC1基因和TSC2基因突变，包括内含子和大的重排。为了进一步研究结节性硬化症的嵌合特征，结合了之前报告的所有嵌合结节性硬化症患者以及之前未报告过的22个嵌合患者，收集了TSC1基因或TSC2基因嵌合患者的综合基因型和表型数据。这22个新报告的嵌合患者是从28个没有发现突变(NMI)的结节性硬化症患者中鉴定出来的，这些患者中有26个被鉴定出嵌合或杂合TSC1基因或TSC2基因突变。对95例结节性硬化症患者进行了深度大规模并行测序(MPS)，在最初的大规模并行测序分析中，每个患者分析了1~5个样本。在这种由嵌合型结节性硬化症患者组成的群体中，对来自同一患者的多个样本进行的分析，比较来自不同结节性硬化症液、组织和肿瘤活检样本中的嵌合变异等位基因频率。血液和其他正常身体部位(如唾液、精液、尿液、口腔拭子或正常皮肤)的变异等位基因频率没有差异。血液和唾液中的变异等位基因频率之间有很强的相关性，表明唾液可以作为结节性硬化症基因检测的非侵入性替代血液。面部血管纤维瘤中的变异等位基因频率显著高于匹配的正常皮肤和血液，且肾血管平滑肌纤维肿瘤中的变异等位基因频率显著高于匹配的正常肾。与匹配的正常皮肤和血液相比，甲纤维瘤和皮肤鲨鱼斑的变异等位基因频率,也有升高的趋势。血液样本中,系统性嵌合变异等位基因频率的中位值非常低，为2.73%，远低于大多数临床实验室对嵌合突变的检出或报告水平。值得注意的是，结节性硬化症相关临床特征的总数量与血液或唾液中TSC1变异等位基因频率和TSC2变异等位基因频率的中位数之间，有显著正相关性。在TSC1和TSC2嵌合患者中，未观察到结节性硬化症临床特征的总数量之间有显著差异。在血液、唾液、精液、尿液和口腔拭子中无显著差异。因此，在基因检测应用中，唾液可被视为与血液等效。值得注意的是，观察到结节性硬化症临床特征的数量与血液和唾液中TSC1或TSC2变异等位基因频率的中位数显著相关，正如之前在较小数量的结节性硬化症嵌合体患者中观察到的那样。较高比例的嵌合突变细胞通常反映了较早的合子后事件，导致更多的细胞易受二次突变和肿瘤发展的影响。本研究中的许多患者,寻求结节性硬化症基因分析,是因为他们处于生育年龄且认知能力正常，之前的结节性硬化症基因检测未能识别出突变，他们希望在结节性硬化症传给后代的风险方面得到指导。尽管如此，他们仍符合标准的结节性硬化症诊断标准，其中面部血管纤维瘤、皮质结节、肾血管平滑肌纤维瘤和肾囊肿最常见。这些情况可能部分解释了为什么在分析的大于14岁的嵌合型患者中，99%可见面部血管纤维瘤。在嵌合体患者和杂合子患者中，也有相当明显的性别比例倾斜:嵌合体女性vs男性，64vs30;杂合子女性vs男性，33vs6。这在女性对男性，27对2这组中尤其显著。这种向女性性别倾斜的情况，很可能至少源于两个因素：(1)许多嵌合体患者处于生育年龄，他们对基因检测感兴趣，以便对生育计划做出明智的决定。女性可能比男性对这个话题更感兴趣。(2)许多研究对象，尤其是杂合子，来自美国国立卫生研究院肺淋巴管平滑肌瘤临床项目，该项目在女性中富集，因为在肺淋巴管平滑肌瘤的发生中，有明显的女性性别偏见。这种效应也见于杂合子中较高的肺淋巴管平滑肌瘤发生率(66%)。随着发育的进行，有结节性硬化症基因突变风险的早期胚胎细胞数量较多，预计会有更多的极低水平嵌合的结节性硬化症患者。根据原创基因检测与解读资料编辑