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复旦大学附属华山医院

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疾病： 脑膜炎
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肺炎链球菌性脑膜炎细菌性脑膜炎又称之为化脓性脑膜炎。许多细菌感染可导致化脓性脑膜炎的发生，如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、革兰阴性杆菌等。而肺炎链球菌性脑膜炎占到了化脓性脑膜炎发生率的50%以上。一、肺炎链球菌性脑膜炎的流行病学肺炎链球菌脑膜炎呈散发，多见于冬春季节，以2岁以下婴幼儿以及老年人为多，但成年人也不少见。二、肺炎链球菌性脑膜炎的入侵途径肺炎链球菌脑膜炎患者有很多的原发病灶为肺炎，病原菌可以由血液循环到达脑膜。中耳炎的病原菌可通过被炎症破坏的骨板岩鳞缝以及与脑膜相通的血管侵入，也可经内耳道、内淋巴管扩展到脑膜。筛窦炎的病菌则可通过神经鞘或者血栓性静脉炎而感染脑膜。脑脊液鼻漏患者的鼻部细菌可上行感染脑膜。颅脑外伤的病原菌可直接由创伤处侵入脑膜。有先天性畸形的婴儿，如脑脊液膨出、脑膜皮样窦道、椎管畸形等，病原菌可由这些地方侵入脑膜而致病。三、肺炎链球菌性脑膜炎的潜伏期有多长？肺炎链球菌脑膜炎如果是继发于肺炎链球菌肺炎，绝大多数发生于起病后1周以内，少数在10天以上。中耳炎、筛窦炎与脑膜炎的间隔时间也大多在一周左右；脑膜炎与颅脑损伤的相距时间则大多在1个月以上。四、肺炎链球菌性脑膜炎的临床表现有哪些？肺炎链球菌性脑膜炎起病急，有高热、头痛、呕吐。大约85%的患者发生意识障碍，可表现为谵妄、嗜睡、昏睡、昏迷等。脑神经损害者约占50%，主要累及动眼神经和面神经，滑车神经以及外展神经也可以受到累及。极少见到皮肤瘀点、瘀斑。绝大多数患者有颅内高压症和脑膜刺激征。如果患者出现多次发作（数次至数十次）的复发性脑膜炎，绝大多数是由肺炎链球菌引起的，发作间期为数月或者数年。五、如何诊断肺炎链球菌性脑膜炎？凡继发于肺炎、中耳炎、鼻窦炎以及颅脑外伤后出现高热不退、神志改变、颅内高压以及脑膜刺激征者，应考虑肺炎链球菌性脑膜炎的可能，及早检查脑脊液以明确诊断。在冬春季节发生的脑膜炎，无以上诱因而皮肤无瘀点者，也应考虑肺炎链球菌性脑膜炎的可能。确诊主要依靠脑脊液检查细菌涂片及培养，脑脊液离心后革兰染色涂片见革兰阳性双球菌高度提示肺炎链球菌性脑膜炎。如脑脊液培养显示肺炎链球菌，病原诊断即可成立。六、肺炎链球菌性脑膜炎的预后肺炎链球菌性脑膜炎的病死率高，远高于流行性脑脊髓膜炎。并可出现听力下降、脑积水、弥漫性脑水肿、蛛网膜下腔出血、脑血管疾病等急性或慢性并发症。一般来说，高龄患者、意识障碍者、抽搐频繁者，预后均较差。七、如何治疗肺炎链球菌性脑膜炎？中枢神经系统感染治疗及时与否与预后关系密切，及时使用敏感的抗菌药物可以大大降低病死率。在开始应用抗菌药物之前，应对患者的脑脊液、血液做必要的细菌学检查。在病原未明前，应确定初步诊断，并选用广谱抗菌药物进行经验性治疗。原则上应用杀菌剂而不是抑制性抗菌药物，并选用通过血脑屏障较好的抗菌药物。为使脑脊液中抗菌药物应达到有效的浓度，首先要经静脉给予抗菌药物，使其血浓度短期内明显升高，以使脑脊液中相应也获得较高的抗菌药物浓度，不能够肌肉注射抗菌药物，更不能口服抗菌药物。经验性抗菌药物的治疗可以选用脑脊液浓度较高的第三代头孢菌素，如头孢曲松或者头孢噻肟。对于青霉素敏感的肺炎链球菌（PSSP）,青霉素可作为首选药物，剂量要大，成年人每天要达到2000万单位，小孩也要达到每公斤体重20万到40万单位，每6-8小时静脉滴注一次，不可以一天只用一次，因为青霉素的半衰期只有4-6小时，每天一次的青霉素无法保持其血药浓度。等到症状好转、脑脊液接近正常后，成人青霉素剂量可以改为每天800万单位，分次静脉滴注。对青霉素低敏感者（PISP）应选用第三代头孢菌素，头孢曲松或头孢噻肟等，青霉素耐药株（PRSP）所导致者应选用万古霉素、去甲万古霉素或联合利福平。新喹诺酮类药物如莫西沙星对PRSP有良好的抗菌作用，成年人也可以选用。肺炎链球菌性脑膜炎在体温降至正常后继续用药10-14天，脑脊液中细胞数及各项生化指标需要恢复正常，脑脊液细菌涂片及培养均需转阴方可停药。八、如何预防肺炎链球菌性脑膜炎目前国内外已经有多种菌苗上市，如23价肺炎链球菌多糖疫苗，其中包括了超过90%的致病肺炎球菌血清型的荚膜多糖，用于脾脏切除或免疫抑制的患者，但对2岁以下的小儿的保护作用差，也不能减少肺炎链球菌中耳炎的发病率。新近研制的7价结合型肺炎球菌菌苗，包括7种最常见的耐青霉素肺炎球菌血清型，经试用对儿童有良好保护作用，不良反应少。
科普|细菌性脑膜炎细菌性脑膜炎是中枢神经系统严重的感染性疾病，成人常见，儿童患者尤多。许多细菌均可引起本病，其中脑膜炎球菌所致者最多，依次为流感杆菌、肺炎球菌、大肠杆菌及其他革兰阳性杆菌、葡萄球菌、李斯特菌、厌氧菌等。疾病症状所谓细菌性脑膜炎，可由细菌或病毒感染所致。病毒性脑膜炎的症状非常轻微，然而细菌性脑膜炎的症状就可能会危及生命。5岁以下的孩子最容易发生此症。它通常都以散发病例出现。婴儿早期阶段的症状包括：嗜睡、发烧、呕吐、拒绝饮食、啼哭增加，睡不安稳。较大的患儿还可能出现：严重头痛、讨厌强光和巨大声音、肌肉僵硬，特别是颈部。各年龄层的病例中，一般是出现初始症状后就会发生进行性嗜睡，偶尔也可能会出现昏迷或惊厥等症状。有些患有脑膜炎患儿也可能会出现特殊的皮疹(呈粉红或紫红色、扁平、指压不褪色)。注意事项1.新生儿应注意常有败血症或神经系统先天性缺陷。询问儿母有无重症感染、绒毛膜炎、早期破水、产程过长或产道感染史。注意患儿体温高低，有无吸吮困难、呕吐、腹泻、活动减少、哭声尖或不哭、烦躁不安、呼吸不规则或呼吸困难、阵发性窒息、惊厥、黄疸、发绀等情况。2.婴儿和儿童应注意病前数日有无呼吸道或消化道感染史，常为急性起病，易激动，突然尖叫，呆视，发热，头痛，呕吐，食欲不振，精神萎靡，惊厥，嗜睡，谵妄，昏迷。仔细检查有无外耳道溢脓和乳突炎，皮肤淤点，脓疱疹，心跳快，脉细弱，血压低，呼吸节律不齐，瞳孔大小不等，肝脾肿大，皮肤划痕试验阳性，膝反射亢进，前囟饱满，角弓反张，脑膜刺激征，颅内压增高征；眼底检查有无视乳头水肿、动脉痉挛、出血点等。3.有以下情况者应考虑有硬脑膜下积液存在脑膜炎呈慢性过程；急性化脓性脑膜炎，经积极合理治疗而体温不降；病情好转后又出现高热、呕吐、嗜睡、昏迷、惊厥等症状；头围增大，前囟持续或反复隆起；有局灶性神经体征。宜作颅骨透照或硬膜下穿刺(如一侧液体>2ml，蛋白>40mg，红细胞2ml，蛋白>40mg，红细胞<1.0×1012／L，即可确诊)。或行CT、磁共振检查。4.检验白细胞计数及碱性磷酸酶染色积分、皮肤淤点涂片找细菌。脑脊液检查，包括压力、常规、生化、细菌培养和涂片染色查病菌，有条件时行常见菌的对流免疫电泳及免疫荧光检查。乳酸盐、LDH及免疫球蛋白测定。血清钠、氯，尿钠及渗透压测定等，并酌情复查。5.鉴别诊断本病应与结核性脑膜炎、乙脑、流脑及中毒性脑病等鉴别。治疗方案一般处理细菌性脑膜炎要求急症处理，诊断和治疗上的任何拖延都将造成永久性的残废和死亡。治疗包括一般支持治疗如保持呼吸道通畅，降温，控制癫痫发作，特别注意的是维持电解质的平衡，低钠可加重脑水肿；积极抗颅内压增高和抗休克；若出现血管内凝聚现象时应及时给予肝素化治疗等。血化验和培养应即刻采取，随后保留输液通路；应作急症头颅CT检查，以排除颅内占位病变；随后立即行诊断腰穿。适当的抗菌素，从开始（血培养后）就应立即给予；等待影像学和脑脊液化验结果后在开始抗菌素治疗是不恰当的。一般治疗安静卧床，注意消毒隔离，保持呼吸道通畅，给氧，吸痰。抗惊厥可用安定0.1-0.2mg／kg静注(每次至多10mg)；苯巴比妥钠5-7mg／kg肌注、静注各半量；苯妥英钠6mg／kg静注，必要时可重复，尽早改口服；副醛0.3ml／kg灌肠。抗菌药物治疗(1)B型流感杆菌：选用氨苄青霉素400mg／(kg.d)，分6次静注，热退5d后停药，疗程10～14d；或用足疗程后脑脊液中淋巴细胞<50×106／L，蛋白<500mg／L，即可停药。氯霉素50-100mg／(kg.d)，分2次静注，疗程7d。(2)肺炎双球菌：青霉素80万-100万U／(kg.d)，静滴，氨苄青霉素150-400mg／(kg.d)，或红霉素50-60mg／(kg?d)，分次静滴，若青霉素过敏，可换头孢匹林80mg／kg，分4次静注，另加椎管内注射5-25mg／d。(3)葡萄球菌：头孢匹林。青霉素用于敏感菌株，同时椎管内注射头孢匹林。(4)病原菌不明：氨苄青霉素，若对青霉素过敏可换氯霉素。(5)脑性低钠血症的治疗如血清钠<120mmol/L，有低血钠症状，可在2-3h内静滴3％氯化钠12ml／kg，此量约可提高血钠10mmol/L，必要时可于数小时后重复一次。甘露醇(6).硬膜下积液的处理早期经颅骨透照或CT检查发现有积液，但无颅内压增高症状者，不必穿刺治疗。积液多且有颅压增高症状可予穿刺，先每日穿刺，每次抽液不超过30mi，以后隔日穿刺直至积液放净为止，多于2周内痊愈，如3-4周仍不减轻，或液量过多，穿刺抽液不能减轻颅内高压症状者，可持续引流，如仍不见效，可考虑手术摘除囊膜。(7).颅内压增高的处理20％甘露醇或25％山梨醇1-2g／kg，于20-30min内快速静液，辅以50％葡萄糖液1／8-12h，可用2-3次，疗程一般2d。或用30％尿素溶液(用10％山梨醇稀释)。维持治疗可用甘油1-2g／kg1／4-6h，口服或鼻饲。(8).防止椎管阻塞对脑脊液浓稠或治疗较晚者，可静滴氢化可的松或地塞米松；或鞘内注射地塞米松1-2mg，可提高疗效。(9).抗休克有感染性休克者，按感染性休克处理。有DIC时，按DIC处理。护理(1).按儿科一般护理常规，昏迷者按昏迷护理常规。(2).昏迷、持续惊厥或休克患儿，应专人守护。监护呼吸、脉搏、体温、血压及病情变化，大小便次数及出入量。(3).做好急救准备，发现惊厥、昏迷或病情骤变等，及时报告医师处理。(4).饮食应少量多餐，食后少动，避免呕吐，若病情许可，可竖直抱起或抬高床头约20min。吞咽困难可用鼻饲。使用磺胺或肾毒性抗生素者，应给予充足的液体。(5).保持呼吸道通畅，呕吐时头侧向一方，及时清除鼻咽部分泌物及呕吐物，以防吸入性窒息。注意口腔护理。疾病预防常规免疫接种可以防止感染流感嗜血杆菌。免疫接种也可以短期预防某类球菌型的脑膜炎，并可以在流行脑炎时使用这种免疫针剂。让与患儿亲密接触的儿童服用抗生素，是另一种可以预防细菌性脑膜炎扩散的方法。
盘点能透过血脑屏障的抗生素一、血脑屏障的临床意义血脑屏障（BBB）由脑毛细血管内皮细胞（BMECs）、基底膜和胶质细胞轴突构成。其中起主要作用的是BMECs，它的功能形态特征包括：胞浆厚度一致，少“窗”，几乎没有胞饮泡，细胞间紧密连接，具有抗电性，细胞内含有丰富的酶系统及大量线粒体，但缺乏收缩蛋白，从而构筑起BBB的机械性屏障和酶屏障。BBB的临床意义：（1）BBB允许葡萄糖、必须氨基酸、H2O以及CO2等小分子物质自由通过，以适应脑代谢需要。（2）BBB可阻碍分子量大于200的水溶性、解离型物质通过，包括大多数化疗药和生物制剂，对维持脑内环境的稳定起着极其重要的作用。（3）BBB尚存在外排系统，如ATP依赖性的药物外排泵P-糖蛋白（P-gp）和多药耐药相关蛋白（MRP），可限制脂溶性药物在脑内分布。（4）在颅内炎症状态下BBB通透性增加，某些药物可通过BBB，如抗生素进入CNS治疗颅内感染。（5）甘露醇不能透过完整BBB是临床上使用甘露醇提高血浆渗透压脱脑内水分，降低颅内压的原理。当由于创伤、炎症和缺血缺氧时，BBB遭到破坏，此时甘露醇进入脑间质内，增加了脑细胞外液的渗透压，反而加重脑水肿。（6）BBB通透性具有可调节性，某些药物或制剂可一过性开放BBB，如组胺、甘露醇、缓激肽、Ca2+通道拮抗剂等，在脑肿瘤化疗中具有重要意义。二、能透过血脑屏障的抗生素细菌性脑膜炎是细菌侵入脑膜导致的严重急性感染性疾病，通常是最常见的中枢系统感染。在选用抗生素治疗时，一定要知道抗生素对脑脊液的穿透性。该穿透性和药物的脂溶性、离子化程度、分子量和蛋白结合率有关。以下是对不同种类抗生素对正常和炎性脑脊液透过性的总结以及治疗要点。⒈青霉素类⑴青霉素类大部分对正常脑脊液的透过性差，炎性脑脊液的透过性提高，在治疗中青霉素、氨苄西林可用于治疗脑膜炎奈瑟菌。⑵氨苄西林可治疗单核细胞增多性李斯特菌、流感嗜血杆菌。⑶苯唑西林可治疗甲氧西林敏感的葡萄球菌。⒉头孢菌素/头霉素类头孢菌素同青霉素一样对正常血脑屏障透过性差，三代和四代头孢能透过炎性脑脊液。头孢曲松或头孢噻肟用于治疗肺炎链球菌、产酶流血嗜血杆菌、克雷伯菌、大肠埃希菌引起的细菌性脑膜炎。头孢他啶与氨基糖苷类联合可治疗铜绿假单胞菌引起的中枢感染。TIPS：β内酰胺制剂对CNS的作用依赖于两个主要方面：1.脑膜炎时弥散率会显著增加（比如青霉素，从2%增加到20%）；2.某些β内酰胺制剂的耐受性很好，可以给予非常高的剂量（比如头孢噻肟，FDA批准治疗普通感染的剂量是2g/day，但是最大量可达24g/day）。但必须认识到存在重要的例外情况：2.β-内酰胺酶抑制剂（卡拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦）不适宜治疗CNS感染，因为他们的CNS弥散低，即使脑膜炎患者，并且CSF浓度持续低于有效的阈值；3.数据显示几种主要抗葡萄球菌β-内酰胺制剂的CNS弥散很弱（比如cloxacillin和头孢唑林）。⒊抗MRSA抗生素万古霉素对炎性脑脊液的透过性好，可与头孢曲松联合治疗青霉素耐药的肺炎链球菌引起的中枢感染；与磷霉素联合治疗甲氧西林耐药的葡萄球菌引起的中枢感染。⒋碳青霉烯类亚胺培南增加痫性发作的风险，不应用于CNS感染。美罗培南对炎性脑脊液的透过性好，可用于治疗多重耐药的革兰氏阴性杆菌、严重需氧和厌氧混合的中枢感染。⒌喹诺酮类莫西沙星可用于治疗青霉素耐药的肺炎链球菌中枢感染；环丙沙星加氨基糖苷类可治疗铜绿假单胞菌引起的感染。大部分氟喹诺酮类药物的耐受性限制了其高剂量，因此它们在治疗CNS感染的适应症是有限的（比如，氟喹诺酮敏感菌，其他药物治疗不满意），可以采用可耐受的最大剂量（比如静脉环丙沙星1200mg/day，左氧氟沙星1000mg/day，或莫西沙星800mg/day）。⒍大环内酯类和四环素类大环内酯类和四环素类对正常和炎性脑脊液的透过能力均差。⒎氨基糖苷类氨基糖苷类中的阿米卡星和庆大霉素能透过炎性脑脊液，可与其他药联合使用治疗铜绿假单胞菌引起的中枢感染，也可通过鞘内注射的方式。⒏磺胺类磺胺甲恶唑（SMZ）/甲氧苄啶(TMP)、磺胺甲噁唑、复方磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶可透过血脑屏障，脑膜呈化脓性炎症时脑脊液浓度可达血浓度的80%-90%。⒐其他甲硝唑、替硝唑正常脑膜有很好的穿透性，炎性脑膜时脑脊液浓度为血药浓度的90%。可联合其他药用于脑脓肿的治疗。磷霉素可透过血脑屏障，炎症时可达到血药浓度的50%以上。就中枢神经系统感染而言，两性霉素B的作用是个迷；尽管在CSF或脑组织中检测不到它的成分，甚至脑膜炎的患者给予高剂量两性霉素B，临床研究发现它是治疗隐球菌脑膜炎最有效的药物。在这种情况下，该抗真菌药物的特殊代谢可能扮演着重要作用。总之中枢神经系统的感染的治疗，首先在使用抗菌药之前进行脑脊液的涂片、培养以及血培养，同时进行药敏试验。培养和药敏结果出来前尽早进行经验治疗，选用易透过血脑屏障的杀菌药。