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复旦大学附属中山医院

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疾病： 自身免疫性肝病
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自身免疫性肝病免疫系统异常可以影响全身各个系统或器官，肝脏也不例外，经典的自身免疫性肝病包括：自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化症胆管炎、IgG4相关性肝炎、重叠综合征等。大多数自身免疫性肝病表现隐匿，进行性发展，症状不特异，有部分患者就诊时就已经存在肝硬化。因此每年健康体检非常重要，可以早期发现异常，早期诊断，及时实施干预，另外，肝功能损害如果不能用病毒性肝炎、药物性肝损害解释者，要考虑自身免疫性肝病的可能，要及时就诊风湿免疫科，查抗核抗体、ENA抗体谱、自免肝抗体、免疫球蛋白、肝脏影像检查等，如果这些检查仍不能明确诊断或分类，要考虑肝穿刺病理检查以明确病因和病情！自身免疫性肝病合适的干预可逆转或稳定病情！
自身免疫性肝病患者要不要补充维生素？很多自身免疫性肝病患者询问要不要补充维生素。其实，对于是否应该服用维生素补充剂，或者哪种类型的免疫性肝病应该补哪种维生素并没有达成共识。近期，免疫学期刊《ImmunityInflammationAndDisease》发表了一篇综述论文1,系统地总结了各种自身免疫性肝病患者血清维生素水平相关研究结果，以期为自身免疫性肝病临床治疗提供指导。以下分享本论文主要内容。维生素A维生素A以视黄醇的形式，主要储存在肝细胞和肝星状细胞中。据报道，慢性肝病中维生素A缺乏的发生率高达62.4%，血清视黄醇缺乏的程度与肝病的严重程度和进展呈正相关。迄今，共有6项研究分析了自身免疫性肝病患者维生素A水平。基于疾病类型的亚组分析显示，原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）患者血清维生素A含量降低1.56倍。一项研究探讨了自身免疫性肝炎（AIH）患者血清维生素A水平，结果显示含量降低了0.79倍。B族维生素B族维生素是一种水溶性小分子化合物，它们以辅酶的形式广泛参与各种生理过程。维生素B6、B9（叶酸）和B12，共同参与叶酸循环和蛋氨酸代谢，促进红细胞的产生和成熟。研究发现，与对照组相比，PBC患者的维生素B6和B9显著降低，而血清维生素B12水平显著升高。维生素C维生素C是一种强大的抗氧化剂，能够清除生理自由基、促进铁吸收、参与解毒等。研究发现，与健康对照组相比，PBC患者的血清维生素C水平显著降低，但AIH患者血清维生素C没有降低。维生素D维生素D是一类重要的脂溶性维生素，其主要功能包括调节血钙磷浓度、新骨形成和钙化、促进皮肤细胞生长和分化、调节免疫功能等。维生素D的活性形式有25-羟维生素D3和1，25-二羟维生素D3，其中以1，25-二羟维生素D3为主要形式。许多研究报道了慢性肝病患者缺乏维生素D。严重维生素D缺乏可能是AIH或PBC的重要预后生物标志物，与PBC熊去氧胆酸治疗应答不佳、进展为肝硬化和肝脏相关死亡和需要肝移植密切相关。与健康对照组相比，PBC和AIH患者的25-羟维生素D3水平均有所下降。一项研究报告了10名PBC患者和对照组的血清1，25-二羟维生素D3变化，PBC患者的血清1，25-二羟维生素D3水平显著降低。维生素E维生素E是一种不可或缺的脂溶性复合维生素，具有很强的抗氧化和抗衰老能力。基于疾病类型的亚组分析显示，PBC或PSC患者，血清维生素E含量降低了1.19倍。一项研究报告了AIH患者的血清维生素E变化，发现AIH患者的血清维生素E含量下降了0.72倍。维生素K维生素K是体内重要的脂溶性维生素，在异源性物质的解毒、凝血因子的合成和胆汁酸代谢中起着关键作用。维生素K参与肝脏中凝血因子II.、VII.、IX.、X.、抗凝蛋白C和抗凝血S的合成。因此，维生素K缺乏在各种肝病中很常见，尤其是胆汁淤积患者，并且与肝病严重程度显著相关。一项研究讨论了77名PBC患者和255名健康对照者维生素K1之间的差异，发现PBC患者的血浆维生素K1水平显著降低。总结：自身免疫性肝病普遍存在维生素缺乏。维生素（如A、E和25-羟维生素D3）在AIH和PBC及PSC患者中均减少。维生素C仅在PBC患者中减少，在AIH患者中没有减少。PBC患者的维生素B6、B9、K1和1，25-二羟维生素D3也显著降低。适当补充缺乏的维生素可能对病情有益。同时，这些研究结果异质性很大，未来还需要更大样本量的临床研究来证实。
《中华肝脏病杂志》：自身免疫性肝病的免疫调节治疗连敏，马雄上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科上海市消化疾病研究所200001通讯作者：马雄，Email：maxiongmd@163.com【摘要】自身免疫性肝病是一类异常免疫攻击肝细胞和/或胆管上皮细胞引起慢性炎症性疾病，主要包括自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis,AIH）、原发性胆汁性胆管炎（primarybiliarycholangitis,PBC）、原发性硬化性胆管炎（primarysclerosingcholangitis,PSC）、IgG4相关硬化性胆管炎（IgG4-relatedsclerosingcholangitis,IgG4-SC），以及上述任意两者间同时存在的重叠综合征（overlapsyndrome）。目前自身免疫性肝病的药物治疗主要以糖皮质激素及免疫抑制剂等免疫调节治疗。以抗CD20单抗针对B细胞敲除治疗目前在IgG4-SC及PBC治疗也取得改善效果。目前已有若干免疫细胞输注、免疫因子靶向药物的临床试验已进行或正在开展中。【关键词】自身免疫性肝病，布地奈德，利妥昔单抗，调节性T细胞基金项目：国家自然科学基金（81830016，81771732，81620108002，81800504）；上海市青年科技英才扬帆计划资助（18YF1412900）自身免疫性肝病是一类异常免疫攻击肝细胞和/或胆管上皮细胞引起慢性炎症性疾病，主要包括攻击肝细胞的自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis,AIH）、攻击肝内小胆管的胆管上皮细胞的原发性胆汁性胆管炎（primarybiliarycholangitis,PBC）、攻击肝内外大胆管的原发性硬化性胆管炎（primarysclerosingcholangitis,PSC）及IgG4相关硬化性胆管炎（IgG4-relatedsclerosingcholangitis,IgG4-SC），以及上述任意两者间同时存在的重叠综合征（overlapsyndrome），临床上以PBC-AIH重叠综合征最为常见。针对异常肝内免疫反应给予糖皮质激素、免疫抑制剂等免疫调节治疗是目前治疗自身免疫性肝病（包括AIH、IgG4-SC、PBC-AIH重叠综合征、PSC-AIH重叠综合征）的主要药物治疗策略，随着近年来生物制剂、新型免疫调节因子、免疫细胞输注等临床试验研究的开展，可为自身免疫性肝病的治疗，特别是一线治疗应答欠佳的患者改善生化指标甚至临床预后提供潜在的治疗方案。糖皮质激素糖皮质激素是自身免疫性肝病的常见治疗药物，可显著抑制炎症反应，对淋巴细胞有直接细胞毒作用，也可调整各种细胞因子水平，抑制抗原抗体反应。对于确诊的自身免疫性肝炎（AIH），一般优先推荐泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治疗方案(1)，其中，泼尼松（龙）是诱导缓解的一线推荐药物，通常推荐起始剂量在30-40mg/d，并依个体化原则逐渐减量至维持剂量。对于合并血细胞减少、巯基嘌呤甲基转移酶（TPMT）、妊娠或拟妊娠、合并恶性肿瘤、已有肝硬化表现的AIH患者，多选择泼尼松（龙）单药治疗(2)。尽管PBC的发病机制涉及线粒体丙酮酸脱氢酶复合物E2亚单位（PDC-E2）的免疫耐受缺失，最终导致胆管上皮细胞遭到免疫攻击受损(3)，目前并不推荐糖皮质激素用于治疗单纯PBC患者的胆汁淤积。对于合并AIH的情况，如PBC-AIH重叠综合征患者，目前多数学者建议以泼尼松（龙）联合熊去氧胆酸（UDCA）治疗，有助于缓解肝内炎症，提高患者临床预后(4)。目前尚无证据可以证实激素对PSC的肝脏生化或临床预后有改善作用，因此也不推荐用于PSC患者药物治疗(5)。相较于PSC，另一种以攻击肝内外大胆管为特征的自身免疫性肝病亚型，即IgG4-SC则对激素应答疗效较好，目前推荐激素治疗剂量与AIH相似，多数患者治疗效果良好。但也有患者激素治疗后胆管狭窄未见明显改善，可能与治疗干预未及时有关。也有部分患者经激素治疗有效但减量过程或停药后出现复发(2)，因此对IgG4-SC患者的激素减量时机及维持剂量应更加慎重。布地奈德布地奈德是第二代皮质类固醇激素，因其高效的肝脏首过效应（90%），主要作用于肠道和肝脏，而全身副作用较少。目前已被美国肝病学会推荐为AIH的一线治疗方案(1)。但在肝硬化或门静脉高压的患者中，布地奈德可能通过侧支循环直接进入体循环从而失去首过效应的优势，同时可能有增加门静脉血栓形成的风险，因此不宜于肝硬化患者应用。一项针对UDCA应答不全PBC患者的3期临床试验在经历平均25.3个月的随访时间后宣布并未达到组织学缓解的主要研究终点，相较于安慰剂组29.4%（17例中有5例）的缓解率，26例PBC患者有11例（42.3%）加用布地奈德后出现组织学缓解（p=0.225），同时该研究观察到加用布地奈德对于血清碱性磷酸酶（AKP）恢复正常具有一定作用（35%vs9%，p=0.023）(6)。关于布地奈德在胆汁淤积性肝病中的作用及疗效仍需更多临床证据进一步探讨。免疫抑制剂硫唑嘌呤（AZA）是嘌呤类似物，通过抑制DNA合成抑制淋巴细胞增殖，从而达到抗炎及免疫抑制双重作用。由于长期服用糖皮质激素可出现明显副作用，对于没有肝硬化、急性重症AIH或急性肝衰竭的患者，目前指南推荐对AIH患者采用布地奈德或泼尼松（龙）联合硫唑嘌呤作为一线治疗方案(1)，如无硫唑嘌呤使用禁忌症，应尽量最终过渡至硫唑嘌呤单药维持治疗方案(2)。硫唑嘌呤起效缓慢，多于激素诱导治疗起效后或治疗维持阶段，副作用包括血细胞减少、肝内胆汁淤积、胃肠道反应、皮疹等，少数患者可在用药初期即出现严重脱发和骨髓抑制，可能与红细胞内巯基嘌呤甲基转移酶（TPMT）活性低有关，因此建议在治疗前检测其血TPMT活性。对于AIH一线治疗应答欠佳或不能耐受治疗副作用的AIH患者，可选择其他免疫抑制剂作为二线治疗方案。目前临床应用最为广泛的吗替麦考酚酯（MMF），常用于替代AZA，与泼尼松（龙）联用治疗AIH，多项研究证实在24个月治疗后诱导缓解率接近75%(7)，MMF联合治疗在肝脏生化指标ALT、AST和IgG复常以及诱导应答率的效果不劣于甚至优于泼尼松（龙）联合AZA的方案(8)，但推荐其作为一线治疗仍需更多临床证据支持。此外，目前已有环孢素A、他克莫司、甲氨蝶呤、巯基嘌呤等治疗难治性AIH的报道。两项单中心研究报道他克莫司（TAC）诱导成人AIH患者血生化ALT复常有效率达到91-92%，另一项单中心研究显示TAC可诱导患者ALT或IgG降至正常(1)。一项纳入80例接受他克莫司二线治疗的多中心研究结果显示其对AZA不耐受或应答不完全/治疗失败的AIH患者诱导血清ALT复常率为73%（其中AZA不耐受者复查率为94%，而应答不完全/治疗失败者为57%）(9)。目前对于UDCA生化应答不佳的PBC患者，已有多项研究探索MMF、甲氨蝶呤等免疫抑制剂的治疗效果，但其疗效均未经大样本随机对照研究证实。利妥昔单抗利用抗CD20单抗进行B细胞敲除治疗目前已在PBC及IgG4-SC患者开展。PBC患者应用利妥昔单抗治疗后可观察到AMA抗体滴度下降(10)，但AMA抗体滴度并不与疾病严重程度或预后相关。多项研究提示利妥昔单抗治疗后生化缓解，其中一项研究发现AKP持续下降可长达36周(10)，而另一项研究则显示治疗6个月时血AKP水平平均下降16%(11)。最新一项随机对照的2期临床试验显示，利妥昔单抗治疗12个月后并不能改善PBC患者的乏力症状，但仍支持其对生化指标AKP的改善作用(12)。对于存在激素禁忌症或激素治疗后复发的IgG4-SC患者，利妥昔单抗治疗可降低血IgG4水平并诱导疾病缓解，改善胆道狭窄(13)。此外也有临床研究结果显示利妥昔单抗可用于IgG4相关肝胆胰疾病的维持治疗(14)，但关于利妥昔单抗的治疗剂量和长期安全性仍需更多随机对照临床试验进行研究。免疫细胞输注4例AIH患者在接受输注CXCR3+CD39+CTLA-4+FOXP3+调节性T细胞（Treg）输注，结果显示约22-44%的Treg细胞能归巢并驻留在患者肝脏长达72小时，并具有良好的生物安全性(15)。目前有一项注册的I期临床试验利用调节性T细胞治疗AIH患者（NCT02704338），但其试验结果尚未公布。间充质干细胞目前在PBC的免疫微环境中可能参与抑制T细胞增殖，目前有小型探索试验发现脐带来源或异体骨髓移植的间充质干细胞输注可以使血清AKP及谷氨酰转肽酶（GGT）水平下降(16,17)。目前有一项拟入选140例UDCA应答欠佳的PBC患者的安慰剂对照试验正在招募中（NCT03668145），有关间充质干细胞输注的临床安全及有效性仍需更多研究进行证实。新型免疫靶向治疗PBC的全基因组分析（GWAS）结果提示JAK-STAT信号通路在T细胞免疫应答及PBC发病机制中的作用。巴瑞替尼（Baricitinib）为JAK1/2抑制剂，已获批于甲氨蝶呤应答不足的中重度类风湿关节炎患者，目前有一项2期临床试验针对UDCA应答不佳的PBC患者正在进行中（NCT03742973）。由于PBC发病机制以肝内胆管上皮细胞受到活化T细胞攻击为特征，前期动物实验提示CTLA-4Ig阻断CD80/CD86可能有治疗作用，针对UDCA应答不佳PBC患者的一项开放标签临床试验结果表明患者耐受性较好，但在改善患者生化指标以及提高患者临床预后方面并无显著效果(18)。近期，一项纳入24例PSC患者，针对趋化因子受体CCR2/CCR5双重拮抗剂Cenicriviroc的开放标签2期临床试验结果显示，治疗24周后患者AKP的平均下降水平为18%，并未达到研究设计的主要研究终点(19)。引用自：连敏,马雄.自身免疫性肝病的免疫调节治疗.中华肝脏病杂志,2021,29(7):622-624.