复旦大学附属儿科医院

库尔班江·阿布都西库尔副主任医师复旦大学附属儿科医院肝病科回肠胆汁酸转运体（IlealBileAcidTransporter，IBAT）又称顶端膜钠离子依赖型胆汁酸转运体（ApicalSodiumDependentBileAcidTransporter，ASBT），是负责重吸收肠道内胆汁酸到肠上皮细胞内的蛋白。被吸收到肠上皮细胞的胆汁酸被转运至门静脉和肝脏重新利用。ASBT/IBAT抑制剂阻断肠道内胆汁酸的重吸收，促进胆汁酸从粪便排泄，减少回流到肝脏的胆汁酸，减少胆汁酸肠肝循环，最终可以减轻胆汁淤积症。国外越来越多的报道提示ASBT/IBAT抑制剂阻能够改善阿拉杰里（Alagille）综合征、进行性家族性肝内胆汁淤积症、葛西手术后胆汁淤积症及硬化性胆管炎等众多难治性胆汁淤积症患者病情。ASBT/IBAT抑制剂可以使胆汁酸水平下降，瘙痒症状减轻，生活质量改善。长期用药还可能改善其他肝功能指标、血脂、营养状况及生长发育，也有可能延缓或预防肝移植。图一、胆汁酸以及肠肝循环。肝细胞合成胆汁酸后通过BSEP蛋白分泌至胆管并在胆囊内储存。进食后胆囊收缩将胆汁酸排泄到十二指肠，最终起到帮助食物消化及吸收的作用。大部分胆汁酸是通过回肠末端的ASBT/IBAT受体重吸收到肠上皮细胞，并通过OST蛋白转运到门静脉，胆汁酸最终通过NTCP蛋白重吸收到肝细胞。【图片来自：KarpenSJ,KellyD,MackC,SteinP.Ilealbileacidtransporterinhibitionasananticholestatictherapeutictargetinbiliaryatresiaandothercholestaticdisorders.HepatolInt.2020Sep;14(5):677-689.】部分ASBT/IBAT抑制剂已获得美国或欧洲监管部门批准用于难治性胆汁淤积症，也进入了国内市场供患者及儿童肝病专科医生使用。但是目前ASBT/IBAT抑制剂价格昂贵，患者或患者家长对此类药物认识不足，限制了其临床应用。家长或患者需要充分了解ASBT/IBAT抑制剂的疗效及副作用，正确认识此类药品的性价比、并且对ASBT/IBAT抑制剂的长期及短期疗效有个客观的期望值。此文努力用通俗的语言总结ASBT/IBAT抑制剂在治疗各类难治性胆汁淤积症（阿拉杰里综合征、进行性家族性肝内胆汁淤积症、葛西手术后胆汁淤积症、不明原因难治性胆汁淤积症及硬化性胆管炎）患者中的应用价值。表1总结了目前正在进行或已经完成的ASBT/IBAT抑制剂临床试验列表。图二、ASBT/IBAT蛋白在胆汁酸肠肝循环及胆汁酸稳态中起到的作用。A、胆汁酸是由肝细胞合成并分泌到胆管及胆囊，最终排泄到小肠帮助消化及营养吸收。95%的胆汁酸在回肠末端被重吸收到门静脉（红色线条）并回流到肝脏，这个循环过程被称之为“胆汁酸肠肝循环”。只有5%的胆汁酸没被重吸收，通过粪便排泄到体外，而肝细胞合成胆汁酸补充从肠道排泄的胆汁酸。图片已标注肝脏细胞内、胆囊/胆管内、肠道内以及门静脉里面胆汁酸浓度。B、ASBT/IBAT抑制剂是治疗阿拉杰里（Alagille）综合征及进行性家族性肝内胆汁淤积症新药，可以阻断胆汁酸肠肝循环，促进胆汁酸从粪便排除出，减少体内循环的胆汁酸总量，从而可能减轻肝损伤。【图片来自：KamathBM,SteinP,HouwenRHJ,VerkadeHJ.PotentialofilealbileacidtransporterinhibitionasatherapeutictargetinAlagillesyndromeandprogressivefamilialintrahepaticcholestasis.LiverInt.2020Aug;40(8):1812-1822.】一、阿拉杰里（Alagille）综合征：阿拉杰里（Alagille）综合征在1969年由Alagille等首次报道，是慢性胆汁淤积常见病因之一，也是一种累及多系统的显性遗传病。阿拉杰里（Alagille）综合征涉及的脏器包括肝脏、心脏、骨骼、眼睛和颜面等，国外报道该病的发病率约为每30000-50000出生婴儿中出现一例阿拉杰里（Alagille）综合征，因有看似正常的患者，发病率可能会更高。阿拉杰里（Alagille）综合征患者肝内胆管缺失或发育不良，肝内及体内胆汁酸滞留导致胆汁淤积症、瘙痒、黄瘤、血清胆汁酸及胆固醇升高、脂肪及脂溶性维生素吸收障碍、营养不良及矮小。难以忍受的瘙痒导致皮肤疤痕、睡眠障碍、情绪及学习障碍，严重影响患者及家庭生活质量。之前研究的293例阿拉杰里（Alagille）综合征患者中18.5岁时自体肝存活的比例仅有24%。一项研究用ASBT/IBAT抑制剂治疗阿拉杰里（Alagille）综合征患者，前6周增加剂量，第7周开始维持增加的剂量12周。第19周开始随机停药换安慰剂治疗4周，第23周开始接受安慰剂的患者恢复ASBT/IBAT抑制剂治疗至第58周。总共参与31例阿拉杰里（Alagille）综合征患者，年龄范围1-15岁。前18周患者接受ASBT/IBAT抑制剂治疗后胆汁酸水平明显下降，平均下降幅度为87μmol/L（瘙痒评分明显改善）。第19周到第22周，随机停药换安慰剂的患者胆汁酸水平明显反弹，而且反弹到接近用药前水平（瘙痒评分也反弹到用药前的水平），但是继续用ASBT/IBAT抑制剂治疗的患者胆汁酸水平继续下降17μmol/L（瘙痒评分继续改善）。第48周时总胆汁酸平均下降幅度为101μmol/L，平均瘙痒评分改善1.6分（0分无瘙痒、4分最严重瘙痒）。部分患者持续用药204周，总胆汁酸平均下降幅度为181μmol/L，平均瘙痒评分改善2.3分。长期用药的患者不仅胆固醇水平显著下降、生活质量评分显著改善、身高和体重等生长发育指标也有显著改善。研究发现ASBT/IBAT抑制剂安全性及耐受性良好，未发现严重不良反应，常见的一过性或轻度不良反应包括腹泻、腹痛、呕吐及上呼吸道感染。治疗期间常规补充脂溶性维生素，没有发现与ASBT/IBAT抑制剂相关的脂溶性维生素缺乏。另一项研究用ASBT/IBAT抑制剂治疗包括6例阿拉杰里（Alagille）综合征的慢性胆汁淤积症患儿。用药前患者平均胆汁酸水平为235μmol/L;范围26–564μmol/L），用ASBT/IBAT抑制剂治疗4周后胆汁酸平均下降123μmol/L，胆汁酸下降幅度最大的患者下降98%。治疗后瘙痒评分及睡眠障碍均有改善，改善幅度与胆汁酸下降幅度呈正比。所有患者用药耐受性良好。一项研究发表长期用ASBT/IBAT抑制剂治疗对阿拉杰里（Alagille）综合征患者的疗效及安全性。治疗48周后瘙痒评分及生活质量评分均有显著改善，血清胆汁酸回评、胆固醇水平及血小板水平均有显著改善，但谷丙转氨酶（ALT）水平有所上升，胆红素水平保持稳定。继续治疗72周以后上述变化均保持原来的趋势。治疗期间没有出现死亡病例、2例患者接受肝移植，9例患者因药物相关不良反应停药（其中6例患者因转氨酶及胆红素升高停药）。发表此研究的学者们认为尽管阿拉杰里（Alagille）综合征是复杂严重的胆汁淤积症，ASBT/IBAT抑制剂治疗仍可显著改善瘙痒症状及生活质量。二、进行性家族性肝内胆汁淤积症：进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC）是一组基因突变导致胆汁分泌障碍的遗传性胆汁淤积症，主要在婴幼儿期或儿童期发病，表现为久治不愈的胆汁淤积症、黄疸、皮肤瘙痒及营养不良，少数患者因发展为肝硬化或存在肝癌风险需要接受肝移植。一项国际性研究纳入美国、加拿大、欧洲、澳大利亚及中等33家医院60多例PFIC1型及PFIC2型患者，评估ASBT/IBAT抑制剂治疗24周的效果。通过随机分组原则，20例患者接受安慰剂治疗，23例患者接受小剂量ASBT/IBAT抑制剂治疗，19例患者接受大剂量ASBT/IBAT抑制剂治疗。接受ASBT/IBAT抑制剂治疗的患者瘙痒评分及胆汁酸水平明显好转，其中瘙痒评分下降55%，胆汁酸水平下降14%。最常见的药物相关副作用包括腹泻、大便次数增多及发热。42例接受ASBT/IBAT抑制剂治疗的患者中13例出现腹泻或大便次数增多，12例出现发热。20例接受安慰剂治疗的患者中2例出现腹泻或大便次数增多，5例出现发热。研究者认为ASBT/IBAT抑制剂治疗不仅安全性良好，还可以有效减轻瘙痒症状并降低胆汁酸水平。其中也有部分完成12周ASBT/IBAT抑制剂治疗后延长研究72周用药的患者，希望得到长期疗效及安全性方面的证据。一项2期临床研究已完成ASBT/IBAT抑制剂治疗进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC），前13周逐渐增加药量，之后维持药量59周。总共治疗33例患者，所有患者年龄中位数为3岁，治疗48周后血清胆汁酸下降32.2μmol/L，瘙痒评分明显改善。另外一项2期临床研究纳入包括13例PFIC患者的慢性胆汁淤积症患儿，用药前患者平均胆汁酸水平为235μmol/L;范围26–564μmol/L），用ASBT/IBAT抑制剂治疗4周后胆汁酸平均下降123μmol/L，胆汁酸下降幅度最大的患者下降98%。治疗后瘙痒评分及睡眠障碍均有改善，改善幅度与胆汁酸下降幅度呈正比。所有患者用药耐受性良好。有一项研究纳入33例PFIC1型（8例）及PFIC2型（25例）患者，年龄范围1-18岁。所有患者第1到第72周口服ASBT/IBAT抑制剂每日一次，72周后每日口服2次，总共治疗240周后评估长期用药的疗效及安全性。基因突变不是最严重的19例PFIC2型患者中7例达到了降低胆汁酸大于75%的治疗目标，瘙痒症、身高、体重计生活质量等指标均有明显改善，所有治疗有效的患者5年内没有出现需要肝移植的情况。但是，所有PFIC1型患者及基因突变最重的6例PFIC2型患者均没有达到降低胆汁酸大于75%的治疗目标。其中PFIC1型患者ASBT/IBAT抑制剂治疗72周及240周以后瘙痒评分、胆汁酸水平、身高、体重及生活质量评分等指标均未明显改善。4例PFIC1型患者因感觉瘙痒有所好转，希望继续用药。所有患者对ASBT/IBAT抑制剂治疗耐受性良好。研究者认为ASBT/IBAT抑制剂治疗效果可能会受到到PFIC类型及基因突变严重程度影响，ASBT/IBAT抑制剂可以作为合适患者胆汁转流或肝移植手术的替代治疗措施，但可能要根据PFIC类型及具体基因突变性质综合判断是否用药。ATP8B1基因突变的PFIC1型患者肝外表现较多，包括腹泻、营养吸收障碍及生长发育迟缓等，肝移植后上述肝外表现不能改善甚者会加重，往往需要肝移植的同时做胆汁转流术。有一例PFIC1型患者2岁8个月龄时接受肝移植后出现严重腹泻和营养不良，家长拒绝进行胆汁外转流术。为了减少肠道吸收的胆汁酸，试用ASBT/IBAT抑制剂，结果患者大便次数及量明显减少，身高和体重等营养指标明显改善，运动耐受能力也得以改善。经过长期治疗，患者目前准备考入大学。因此ASBT/IBAT抑制剂治疗肝移植后PFIC1型患者可能会改善慢性腹泻及营养状况，但需要研究更多患者验证其疗效。一项研究描述15个月龄的PFIC2型患者，ASBT/IBAT抑制剂治疗前有严重瘙痒，ASBT/IBAT抑制剂治疗4周后胆汁酸明显下降，瘙痒症及睡眠质量也显著改善，用药耐受性良好。但是停用ASBT/IBAT抑制剂治疗后病情反复，接受了部分胆汁外转流术。作者认为ASBT/IBAT抑制剂治疗是无创的，服药治疗降低胆汁酸、改善瘙痒等方面可能会达到创伤性胆汁转流手术同样的疗效。三、胆道闭锁葛西术后：胆道闭锁是胎儿期或新生儿期出现的严重胆管发育异常导致肝脏炎症、纤维化及肝内和/或肝外胆管阻塞。因胆汁流彻底受阻，肝内胆汁淤积症、肝纤维化及肝硬化快速进展，出现终末期肝病，未及时治疗是致命的。发病率根据地理位置有所不同，约为每3100到17000婴儿可以出现一例胆道闭锁。胆道闭锁不仅是全世界严重儿童胆汁淤积症最常见的病因，也是全世界儿童期肝移植的最常见病因。胆道闭锁的表现包括新生儿黄疸消退延期、白陶土样大便、肝肿大、直接胆红素升高、胆汁酸升高、GGT（γ-谷氨酰基转肽酶）及转氨酶升高。葛西手术可以部分恢复胆汁流动，提高自体肝脏及患者生存率，改善孩子营养及生长发育，约30%患者最终可以避免肝移植。但是葛西手术后大部分患者长期存在胆汁淤积症及肝损害，约70%的患者最终需要肝移植，其中约50%的患者2岁之前需要肝移植治疗，约20%的患者成年之前需要肝移植治疗。自体肝存活到成人期的大部分患者也会有多多少少的肝硬化表现。虽然葛西手术后可以进行抗生素预防胆管炎、熊去氧胆酸利胆、补充脂溶性维生素及营养支持等一系列措施，不一定能避免肝病进展或肝移植。一项研究纳入三例胆道闭锁葛西术后的患者，年龄分别为2岁、4岁及14岁，均在口服熊去氧胆酸利胆治疗。口服ASBT/IBAT抑制剂4周后2例患者胆汁酸下降并且瘙痒症状减轻。第三例患者用ASBT/IBAT抑制剂之前本身胆汁酸不是很高，用了ASBT/IBAT抑制剂后胆汁酸和瘙痒症状均未好转。三例患者均未出现ASBT/IBAT抑制剂相关的严重不良反应。目前在进行ASBT/IBAT抑制剂治疗胆道闭锁葛西术后患者的临床研究，适合治疗的患者标准是90日龄前接受葛西手术，葛西手术后3周内接受ASBT/IBAT抑制剂治疗，总共个疗程104周，最终判断ASBT/IBAT抑制剂治疗104周后能否减少或避免肝移植。图三、ASBT/IBAT抑制剂治疗后胆道闭锁葛西术后患者预计出现的效果。（a）正常状态下的胆汁酸肠肝循环；（b）葛西手术之前的胆道闭锁患者胆汁酸肠肝循环状况；（c）葛西手术之后的胆道闭锁患者胆汁酸肠肝循环状况；（d）ASBT/IBAT抑制剂治疗胆道闭锁葛西术后患者胆汁酸肠肝循环。【图片来自：KarpenSJ,KellyD,MackC,SteinP.Ilealbileacidtransporterinhibitionasananticholestatictherapeutictargetinbiliaryatresiaandothercholestaticdisorders.HepatolInt.2020Sep;14(5):677-689.】四、原发性硬化性胆管炎及原发性胆汁性胆管炎（又称原发性胆汁性肝硬化）：大约70%的原发性胆汁性胆管炎（又称原发性胆汁性肝硬化）患者出现瘙痒症，大部分患者用熊去氧胆酸治疗无法减轻瘙痒。英国科学家纳入22例原发性胆汁性胆管炎（又称原发性胆汁性肝硬化）患者研究用14天ASBT/IBAT抑制剂或安慰剂治疗的效果。用ASBT/IBAT抑制剂治疗的患者瘙痒和胆汁酸水平均明显好转，其中瘙痒评分平均下降57%（73%-42%），胆汁酸平均下降50%(61%-37%)。用ASBT/IBAT抑制剂耐受性良好，没有发现严重不良反应，最常见的不良反应为腹泻。总结：ASBT/IBAT抑制剂治疗不仅安全性和耐受性良好，还可以有效缓解上述难治性胆汁淤积症瘙痒，降低胆汁酸水平，改善生活质量。长期ASBT/IBAT抑制剂治疗还可以改善血脂和生长发育指标。ASBT/IBAT抑制剂还有可能改善肝脏功能，也有可能使患者避免胆汁转流术及肝移植书等创伤性或高风险手术。因ASBT/IBAT抑制剂价格昂贵，仅推荐常规治疗效果不好的难治性胆汁淤积症患者使用。为了达到贵重药品最好的治疗效果，把药物用到最适合用的患者身上，建议在经验丰富的儿童肝病科专科医生指导下用药随访。如经济条件很好，其他类型的胆汁淤积症患者也可以选用ASBT/IBAT抑制剂，可能会改善病情或加快病情恢复。具体ASBT/IBAT抑制剂品种尚未获批的疾病种类或年龄范围，儿童肝病科专科医生指导下签署知情同意书后方可用药。将来，随着正在进行或将来要进行的临床研究结果发布、ASBT/IBAT抑制剂适用范围可能会不断扩大。如将来用药成本进一步降低到可以接受的程度，可能会造福更多需要用药的难治性胆汁淤积症儿童。参考资料：1.KarpenSJ,KellyD,MackC,SteinP.Ilealbileacidtransporterinhibitionasananticholestatictherapeutictargetinbiliaryatresiaandothercholestaticdisorders.HepatolInt.2020Sep;14(5):677-689.2.KamathBM,SteinP,HouwenRHJ,VerkadeHJ.PotentialofilealbileacidtransporterinhibitionasatherapeutictargetinAlagillesyndromeandprogressivefamilialintrahepaticcholestasis.LiverInt.2020Aug;40(8):1812-1822.3.OhlendorfJ,GoldschmidtI,JungeN,LaueT,NasserH,JäckelE,MutschlerF,PfisterED,HerebianD,KeitelV,BaumannU.IlealBileAcidTransporterInhibitionReducesPost-TransplantDiarrheaandGrowthFailureinFIC1Disease-ACaseReport.Children(Basel).2022May5;9(5):669.4.GonzalesE,HardikarW,StormonM,BakerA,HierroL,GliwiczD,LacailleF,LachauxA,SturmE,SetchellKDR,KennedyC,DorenbaumA,SteinmetzJ,DesaiNK,WardleAJ,GarnerW,VigP,JaecklinT,SokalEM,JacqueminE.EfficacyandsafetyofmaralixibattreatmentinpatientswithAlagillesyndromeandcholestaticpruritus(ICONIC):arandomisedphase2study.Lancet.2021Oct30;398(10311):1581-1592.5.ShneiderBL,SpinoCA,KamathBM,MageeJC,IgnacioRV,HuangS,HorslenSP,MollestonJP,MiethkeAG,KohliR,LeungDH,JensenMK,LoomesKM,KarpenSJ,MackC,RosenthalP,SquiresRH,BakerA,RajwalS,KellyD,SokolRJ,ThompsonRJ;forChiLDReNandUKIMAGO/IMAGINEInvestigators.Impactoflong-termadministrationofmaralixibatonchildrenwithcholestasissecondarytoAlagillesyndrome.HepatolCommun.2022Aug;6(8):1922-1933.6.LoomesKM,SquiresRH,KellyD,RajwalS,SoufiN,LachauxA,JankowskaI,MackC,SetchellKDR,KarthikeyanP,KennedyC,DorenbaumA,DesaiNK,GarnerW,JaecklinT,VigP,MiethkeA,ThompsonRJ.MaralixibatforthetreatmentofPFIC:Long-term,IBATinhibitioninanopen-label,Phase2study.HepatolCommun.2022May4.7.HegadeVS,KendrickSF,DobbinsRL,MillerSR,ThompsonD,RichardsD,StoreyJ,DukesGE,CorriganM,OudeElferinkRP,BeuersU,HirschfieldGM,JonesDE.EffectofilealbileacidtransporterinhibitorGSK2330672onpruritusinprimarybiliarycholangitis:adouble-blind,randomised,placebo-controlled,crossover,phase2astudy.Lancet.2017Mar18;389(10074):1114-1123.8.ThompsonRJ,ArnellH,ArtanR,BaumannU,CalvoPL,CzubkowskiP,DalgicB,D‘AntigaL,DurmazÖ,FischlerB,GonzalèsE,GrammatikopoulosT,GupteG,HardikarW,HouwenRHJ,KamathBM,KarpenSJ,KjemsL,LacailleF,LachauxA,LainkaE,MackCL,MattssonJP,McKiernanP,ÖzenH,RajwalSR,RoquelaureB,ShagraniM,ShteyerE,SoufiN,SturmE,TessierME,VerkadeHJ,HornP.Odevixibattreatmentinprogressivefamilialintrahepaticcholestasis:arandomised,placebo-controlled,phase3trial.LancetGastroenterolHepatol.2022Sep;7(9):830-842.9.BaumannU,SturmE,LacailleF,GonzalèsE,ArnellH,FischlerB,JørgensenMH,ThompsonRJ,MattssonJP,EkelundM,LindströmE,GillbergPG,TorfgårdK,SoniPN.Effectsofodevixibatonpruritusandbileacidsinchildrenwithcholestaticliverdisease:Phase2study.ClinResHepatolGastroenterol.2021Sep;45(5):101751.10.SlavetinskyC,SturmE.Odevixibatandpartialexternalbiliarydiversionshowedequalimprovementofcholestasisinapatientwithprogressivefamilialintrahepaticcholestasis.BMJCaseRep.2020Jun29;13(6):e234185.11.SlavetinskyC,SturmE.Odevixibatandpartialexternalbiliarydiversionshowedequalimprovementofcholestasisinapatientwithprogressivefamilialintrahepaticcholestasis.BMJCaseRep.2020Jun29;13(6):e234185.