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复旦大学附属儿科医院

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疾病： 阿拉基综合症
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阿拉杰里综合征（Alagille Syndrome，阿拉基综合征）（胆汁淤积等）阿拉杰里综合征（AlagilleSyndrome,ALGS,OMIM118450）又称阿拉基综合征，是一种累及多系统的常染色体显性遗传病，是由Jagged1配基（JAG1）或NOTCH受体（NOTCH2）突变导致NOTCH信号通路缺陷引起的疾病。?该疾病由Alagille等人于1969年首次报道，并在1975年进行了进一步阐述，从而建立了诊断标准。Alagille综合征累及的脏器包括肝脏、心脏、骨骼、眼睛和颜面等,国外报道该病的发病率约为1/70000。国内近年来开始关注该病,虽仍无发病率的资料,但研究发现其同样是我国儿童慢性胆汁淤积的重要原因之一。临床上，阿拉杰里综合征的发病率约1/70000-100000，但该发病率是在分子诊断时代到来之前基于新生儿胆汁淤积症估计出来的。在发现JAG1基因突变是导致阿拉杰里综合征发生的原因之后，通过基因筛查，发现阿拉杰里综合征的发生率可达1/30000。阿拉杰里综合征患者在全球各种族及人群中均有分布。阿拉杰里综合征可导致多系统受累，影响肝脏、心脏、骨骼、眼睛、肾脏等，并且患者可能表现出特征性面容。阿拉杰里综合征发病机制Notch信号通路NOTCH信号通路在细胞的整个生命活动中扮演着重要的角色，因此，NOTCH信号通路异常与多种人类疾病的发生相关。NOTCH信号通路在肝内胆道系统的形态发生及功能成熟过程中发挥着至关重要的作用，Notch信号轴功能缺陷可导致肝内胆管生成异常。在心血管系统发育中，Notch信号缺失将会导致右心室肥大、肺动脉狭窄等。在骨骼发育过程中，Notch信号缺乏导致骨骼发育障碍和骨质流失。此外，Notch信号对于肾脏的发育也具有重要的作用。?JAG1和NOTCH2基因突变研究发现，约94%的阿拉杰里综合征患者是由于JAG1突变导致，2-4%的患者是由于NOTCH2基因突变引起。约40%的阿拉杰里综合征患者的基因突变是遗传自其父亲或者母亲的，约60%的患者是自发突变。阿拉杰里综合征临床表现肝脏表现肝脏是阿拉杰里综合征患者典型的受累器官，典型的病理特征是肝内小胆管缺乏。据统计，在6个月内婴儿中肝内胆管缺乏的发生率为60%，在大于6个月的婴幼儿中发生率高达95%。新生儿胆汁流动受阻导致胆汁在肝脏、血液和肝外组织中聚集。婴儿由于胆汁淤积可能表现出尿液颜色深、粪便颜色浅的现象。慢性胆汁淤积症在阿拉杰里综合征患者中的发生比例高达95%，常发生在新生儿期或出生后3个月内。胆汁淤积所导致的结果中，最影响患者生活质量的症状之一就是剧烈瘙痒。阿拉杰里综合征患儿也常常发生黄疸、黄瘤病、牙齿问题和脂溶性维生素缺乏症。严重的胆汁淤积可能会导致肝功能衰竭，从而需要进行肝移植。剧烈瘙痒瘙痒是皮肤或黏膜的一种引起搔抓欲望的不愉快感觉，可能发生在局部或全身。阿拉杰里综合征患儿6个月左右会出现明显的瘙痒，这可能与血清胆盐水平升高有关，也可能与黄疸有关。瘙痒程度不尽相同，常为阵发性且夜间瘙痒程度更重。患儿不断地抓挠皮肤导致在耳朵、躯干和脚上常常可以看到划痕，这可能导致部分皮肤破损、毁容，并且非常影响患儿和其他家庭成员的睡眠质量。?黄疸新生儿黄疸，也称为新生儿高胆红素血症，是因胆红素在体内积聚引起的皮肤或其他器官黄染。黄疸常发生在阿拉杰里综合征患者新生儿期或出生后3个月内。黄瘤病黄瘤病是由于含有脂质的组织细胞和巨噬细胞局限性聚集于皮肤或肌腱，表现为黄色斑片、丘疹或结节的一组皮肤病。阿拉杰里综合征患者多为结节性黄瘤，可发生于手、膝盖和腹股沟等部位。皮损为黄色或深褐色扁平或隆起的圆形坚实结节，直径可达5厘米，单发或多发，可融合，后期皮损可能变得更加坚硬。牙齿问题根据肝脏疾病的状态，阿拉杰里综合征还可能损害牙齿、唾液腺、牙周组织和粘膜。由于牙齿形成过程中存在胆汁淤积，导致阿拉杰里综合征患者可能会出现牙釉质混浊、牙齿上出现凹坑和不均匀的釉质（牙釉质发育不全）等问题，部分患者的牙齿呈现出绿褐色，甚至出现口腔黄色瘤。脂溶性维生素缺乏症维生素A、D、E和K是脂溶性的，它们能够溶解在脂质或脂肪中，并被吸收、储存和从体内排出。如果一个人吃的脂肪太少或对脂肪的吸收存在问题，则可能导致脂溶性维生素的缺乏。由于阿拉杰里综合征患者可用于消化的胆汁量经常受到影响，所以可能难以吸收脂肪和脂溶性维生素，其体内的维生素A、D、E和K的含量低于所需量。心脏表现80%以上的阿拉杰里综合征患者存在心脏异常的问题。阿拉杰里综合征患者多数出现心脏杂音，多由肺动脉流出道狭窄所引起。其他的心脏疾病还包括周围肺动脉和肺动脉瓣狭窄，法洛四联症，室间隔缺损、房间隔缺损、主动脉瓣狭窄和主动脉缩窄等。肾脏表现肾脏疾病的发病率占临床被诊断为阿拉杰里综合征患者的40%-70%。肾小管酸中毒和输尿管膀胱反流最为常见，肾功能衰竭也有报道。发生肾小管酸中毒的阿拉杰里综合征患儿可能表现出厌食、恶心、呕吐、腹泻、多尿、乏力等症状。胰腺表现胰腺功能不全在一些阿拉杰里综合征患者中也会发生，发生比例达40%。部分患者已经患上胰岛素依赖性糖尿病。眼部表现阿拉杰里综合征患者最常见的眼部特征是角膜后胚胎环，即凸出中心位的Schwalbe’s环，常出现在角膜内皮和色素层小梁组织的交界处，约在90%的患者中发生。阿拉杰里综合征患者还可能出现青光眼、角膜巩膜发育不全、圆锥角膜、先天性黄斑营养不良、前房浅、外斜视、带状角膜病和白内障等。如患有白内障的阿拉杰里综合征患者，晶状体浑浊、视力下降，色觉敏感度下降，甚至可能影响视野，导致患者看到的景象存在不同程度的缺损。面部表现大约70%-96%的阿拉杰里综合征患者均表现出特殊的面部特征，但在婴儿时期很难被识别出来。阿拉杰里综合征患者可能呈现出前额宽阔、眼窝深陷、眼距增宽、耳廓突出、鼻梁挺直而鼻尖呈蒜头状、尖下巴，整张脸犹如一个三角形，呈V字形的面部特征。上述特征在婴幼儿期可能不明显，而随着年龄增长逐渐显现出来。血管异常阿拉杰里综合征患者中血管异常的发生率较高，对患者进行脑核磁共振筛查，在超过30%的患者中检测到血管异常，其中大多数是无症状的。许多患者在出生后10年内被检测出存在血管异常表现，即包括动脉血管异常，也包括静脉血管异常。阿拉杰里综合征患者在发生头部外伤之后容易引发血管事件，如轻微的头部外伤可能导致颅内出血。骨骼异常阿拉杰里综合征患者最常见的骨骼异常是“蝴蝶状”椎骨，发生率为33%-87%。其余骨骼异常包括腰椎椎弓根尖的距离狭窄、脊柱裂、相邻椎骨融合半椎体和第12肋骨的缺失。颅缝早闭合可能导致阿拉杰里综合征患者手指远端指骨缩短，手指呈梭形。部分患者可能发生骨质疏松，容易引发骨折。有研究显示，在42名平均年龄为5岁的阿拉杰里综合征患者中，28%发生骨折，其中70%的骨折发生在下肢。这可能是因为患者对维生素和矿物质的吸收受阻，影响骨骼生长。生长缓慢当婴儿或儿童不生长、生长延迟或生长速度远远低于其他同龄儿童时，被称为生长缓慢或发育迟滞。阿拉杰里综合征患者出现生长缓慢的比例较高，这可能是吸收存在一定的问题导致营养不良，进而导致生长潜力受到限制。部分患者出现甲状腺功能减退、青春期延迟，甚至对生长激素不敏感，这些原因都有可能导致阿拉杰里综合征患者身材矮小的发生。（其他表现）智力发育迟缓早期研究显示阿拉杰里综合征患者发生智力发育迟缓现象的比例较高，患者出现学习困难、运动迟缓的表现。听力损失听力损失在阿拉杰里综合征患者中也有报道。相关组织阿拉杰里天使宝贝关爱之家本公众号由蔻德罕见病中心联合阿拉杰里综合征群体于2021年12月发起创立，是为全国阿拉杰里综合征患者提供生活服务、网络搭建、诊疗资讯的平台，加强社会对阿拉杰里综合征认知以及患者治疗可及性，实现患者家庭生活质量的全面提升。
阿拉杰里综合征，Alagille综合征Alagille综合征，现在正式中文名称为阿拉杰里综合征，是具有表型特征的慢性胆汁淤积的最常见原因，是一种累及多系统的显性遗传性疾病。该综合症在1969年由Alagille等首次报道，并在1975年得到进一步阐述。Alagille综合征涉及的脏器包括肝脏、心脏、骨骼、眼睛和颜面等，国外报道该病的发病率约为1/70，000。国内近年来开始关注该病，虽仍无发病率的资料，但我们研究组诊断的病例已超过300例，说明其同样是我国儿童慢性胆汁郁积的重要原因之一。1.Alagille综合症的命名由于Alagille综合症可累及身体多个脏器，各脏器表现的严重程度在不同个体可有很大差异，因此在过去曾被称为不同的名字，包括肝动脉发育异常（arteriohepatic dysplasia，AHD）、综合症性肝管发育不全（hepatic ductular hypoplasia, syndromatic）、综合症性小叶间胆管缺乏（syndromic paucity of interlobular bile duct）、胆汁淤积伴外周肺动脉狭窄（cholestasis with peripheral pulmonary stenosis）、ALAGILLE-WATSON综合症（AWS）、肝内胆道闭锁（Intrahepatic biliary atresia）、肝内胆管生成障碍（Intrahepatic biliary dysgenesis）等，其中曾以综合症性小叶间胆管缺乏最常用。由于以上命名均不能反映Alagille综合症的全貌，尤其部分病例甚至可不存在小叶间胆管的缺乏，因此目前Alagille综合症这一名字逐渐成为肝病、心脏和遗传学等领域文献一致认可的名字。阿拉杰里是Alagille的音译。2.Alagille综合征的临床表现Alagille综合征可累及多个器官，肝脏、心脏、骨骼、眼睛异常及特殊面容是该病经典的最常见的临床表现。近年来肾脏和脑血管受累也被一些科学家列入该病的主要临床特征。2.1 肝脏表现肝脏上常常表现为不同程度的胆汁郁积，致胆汁郁积性慢性肝病。绝大多数患者因为胆汁郁积的临床表现而就诊。黄疸是该病最主要的表现之一，多数在婴儿早期，尤其在新生儿期即可出现高结合胆红素血症，呈阻塞性黄疸表现。大约一半的病人黄疸持续整个婴儿期，部分患儿黄疸可能逐渐有所缓解。瘙痒是Alagille综合症的突出表现，当属在所有胆汁郁积性肝病中最严重的，往往较黄疸和胆汁郁积表现更为明显。但可能由于感觉神经发育不成熟，患儿在3-5月龄之前很少出现此症状，幼儿期后较常见，无黄疸病人亦可有瘙痒症表现。肝肿大见于绝大部分Alagille综合症患者，包括婴儿期。脾肿大开始时少见，但随病情进展，可见于约70%的患者。因为胆汁郁积，Alagille综合症患者可有严重的高脂血症，尤其以血中胆固醇升高最明显。严重者可见多发性黄瘤，通常在生后数年内逐渐增多，随着胆汁郁积改善可消失。肝功能化验血中胆红素升高可达正常上限的30多倍，胆汁酸可达百倍以上。血中转氨酶水平也不同程度升高，但肝脏合成功能常不受影响。凝血功能障碍常见，但多在注射维生素K1后可纠正，表明系因继发于维生素K缺乏。肝病严重程度是影响Alagille综合征病人预后的主要原因。2.2 心脏表现心脏杂音是alagille综合症第二常见的主要体征，杂音主要因肺动脉流出道或外周肺动脉的狭窄引起。外周肺动脉狭窄可单独发生，也可合并心内异常，包括法乐四联症、室间隔缺损、房间隔缺损等。文献报道病人中85-95%可见心血管异常。Alagille 等早期诊断的15例病人中有13例出现粗糙的收缩期杂音。随后的大组研究中也发现85%的病人有心脏杂音，70%为无症状的、非进行性的肺主动脉或外周肺动脉的狭窄，12.5%的病人肺血管发育不良，8.8％的病人表现为严重的法乐四联症。心血管畸形是影响Alagille综合征病人预后的另一主要原因。2.3骨骼表现 Alagille综合征患者可有脊椎异常，主要表现为蝶状椎骨。特征性的蝶状椎骨表现见于约33-87%的患者。骨骼的异常通常不表现出临床症状，而在x线检查时发现。其他的骨骼异常包括指（趾）骨缩短、远端尺骨和桡骨缩短、毗连椎骨融合、第十二肋骨缺如、锥体中央透亮等。此外，Alagille综合症患者可发生严重代谢性骨病、骨质疏松症及病理性骨折（尤其表现在股骨）等。2.4 眼部表现眼部异常涉及角膜、虹膜、视网膜及视神经乳头等。角膜后胚胎环是最具有特征性的眼部改变。角膜后胚胎环即凸出中心位的Schwalbe’s环，常出现在角膜内皮和色素层小梁组织的交界处。后胚胎环可见于56–95%的患者，但8–15%的正常人亦可见此表现，因此单独出现诊断价值有限，只有同时存在其他异常时才有意义。其他眼部异常包括青光眼与角膜巩膜发育不全 (阿克森费尔德异常)、中胚层发育不全（Rieger异常）、异常的视神经乳头、小角膜等。Alagille综合症的眼部异常很少出现临床症状。2.5 面部表现Alagille综合征的面部特征为前额突出、眼球深陷伴眼距中度增宽、尖下颌、鞍形鼻并前端肥大等。特殊面容可能早在婴儿期即已存在，小婴儿以前额突出和耳发育不良多见，随年龄增长，其他各项特征渐突出。在成人，前额突出不太明显，但下颌突出更明显。头部侧面观则显扁平，但耳部突出。其它报告的面部特征包括大耳朵、复发性鼻窦炎、中耳炎、高调音等。由于前额突出和眼球深陷，许多患者面容可怖。2.6 其他表现随着研究的深入，许多其它器官的临床表现逐渐被证实与Alagille综合征有关。除了上述的五个主要表现以外，次要临床表现主要涉及到肾脏、胰腺、气管或支气管、空肠、回肠和脑血管等的一些异常。肾脏异常可见于40-50%的Alagille综合征患者，孤立肾、异位肾、分叉型肾盂、小型肾、单侧肾、双侧多囊肾及肾发育异常等为常见表现，气管支气管狭窄、空回肠狭窄与闭锁、及小结肠等亦可有报道。Alagille综合症也可有体格和精神发育障碍、大运动发育迟缓、异常的视觉、听力和其他体觉异常、肌力减退和震颤等，但多随强化营养或肝移植而改善，提示这些改变可能是继发性的。颅内出血是最重要的颅内合并症，可发生在颅内不同部位。大多数的出血发生在无显著凝血障碍的患者。头部外伤，通常是轻微的外伤和一些病例的出血有关。最新的研究认为其和固有的颅内血管发育异常有关。良好的凝血机制纠正和头外伤后仔细观察可能减少某些病例的死亡率和致残率，同时在小孩达到一定年龄后可进行核磁脑血管的检查，以便及早发现，采取必要的预防措施。3. Alagille综合症肝脏病理表现肝脏活检病理发现小叶间胆管减少或缺乏曾被认为是Alagille综合症的最重要的恒定的特征。然而，近年研究发现有些Alagille综合症的病人在婴儿早期可无小叶间胆管消失或减少，其小叶间胆管消失是在生后逐渐发生的。有研究发现，6月龄前进行肝脏穿刺活检，仅有约60%的患者有小叶间胆管缺乏；6月龄后进行肝活检，95%的患者可表现小叶间胆管缺乏。我们的病例中部分进行两次肝活检，也可说明肝内胆管消失是逐渐发生的。有些Alagille综合症的病人可表现为汇管区的减少。部分病例汇管区可有炎症细胞浸润，早期纤维化常不明显。若有早期纤维化，则可表现为窦旁纤维化，而非汇管区纤维化。少部分的Alagille综合征病人在疾病早期可有小胆管的增生，此时和胆道闭锁鉴别非常困难。奇怪的是，随着年龄增长，虽然小叶间胆管的消失在大多数病例逐渐发展，但很少进展为肝硬化。4. Alagille综合症的诊断和鉴别诊断Alagille综合征临床诊断的确立依赖于综合的判断。经典的诊断标准为肝组织活检有肝内小叶间胆管数量减少或缺如，并具有至少包括慢性胆汁郁积、心脏杂音、蝴蝶椎骨、角膜后胚胎环和特殊面容等五个主要临床表现的其中三个，并排除其他可能原因。现在有些作者将肾脏异常和脑血管异常也列为主要异常。如果肝活检不表现为肝内小叶间胆管数量减少或缺如，或由于某些成年轻症病人并未进行肝活检，修订的Alagille综合症诊断标准认为符合4个或以上主要标准也可诊断。如果已知有Jagged1基因突变或家族阳性史时，1个主要标准通常即可确诊。Alagille综合症病人血GGT通常升高明显，因此需要和伴有GGT升高的各种婴儿期胆汁郁积症相鉴别。要将Alagille综合症从其它原因引起的高结合胆红素血症中鉴别出来有一定的困难。这是因为虽然alagille综合症是多系统受累，但脊柱、眼科和肾脏异常的改变多无显著的临床表现，特征性的面容在婴儿早期也不显著等。早期诊断面临的最大挑战是如何与胆道闭锁相鉴别。我们诊断的病例许多有被误诊断为胆道闭锁的经历。由于胆道闭锁需要尽早手术治疗，而有报道若把Alagille综合症误诊而进行手术可使预后变差，因此如何有效区分二者显得尤为重要。肝穿刺组织活检对鉴别诊断有很大帮助。胆道闭锁的特征是小胆管显著增生，而alagille综合症虽然在早期可不存在肝内胆管消失或减少，但也少见显著小胆管增生。然而，病理医生通常很少注意和描写小叶间胆管情况，易造成漏诊，因此对临床怀疑alagille综合症的病人，要提示病理医生注意小叶间胆管的观察，同时要注意小胆管和小叶间胆管的区分，更好识别是否有小叶间胆管的缺失。5. Alagille综合征的分子遗传学进展95%左右的Alagille综合征因位于染色体20p12的Jagged1基因突变引起。该基因包含26个大小从28bp到2284bp不等外显子，包含36Kb的遗传信息，编码的细胞表面蛋白有一个较大的胞外域，包含一段信号肽，一段进化上保守的含有16次表皮生长因子样重复序列及富含半胱氨酸的区域。Jagged1蛋白及其受体（Notch受体）都位于细胞表面，通过配体-受体作用，Notch蛋白的一部分进入胞核，进而影响下游基因的表达。已证实哺乳动物大多数组织都有此基因的表达，其对心脏、肝脏、骨骼、眼睛和面部等组织器官的生长发育起着很重要的调节作用。目前已报道的突变类型包括整个基因缺失、蛋白质截断突变（包括移码和无义突变）、剪接突变和错义突变。少部分Alagille综合症可能因Notch受体的突变引起。Alagille综合征虽是一种常染色体显性遗传病，显性率达98%左右，但个体的表现度可有很大差别，因此表型有高度变异性。大约20%-30%的患儿突变来自父母之一，携带突变的父母可表现Alagille综合症的一项或一项以上表现，其中以角膜后胚胎环和心脏杂音最为常见，也有表现为婴儿期短暂的胆汁郁积、蝴蝶椎骨等。综上所述，Alagille综合症是婴儿期慢性胆汁淤积性肝病的重要原因之一。该综合症早期诊断困难，极易误诊为胆道闭锁，在临床工作中必须提高警惕。通过肝穿刺病理检查、眼检查及脊柱摄片等有助于早期识别，正确诊断。更多阿拉杰里的知识，以及阿拉杰里病友支持，在阿拉杰里病友会，可以扫码加入：