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疾病： SAPHO综合征
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SAPHO综合征SAPHO 综合征是一种少见疾病。它是根据如下单词的首字母组合而命名： synovitis：滑膜炎 acne：痤疮 pustulosis：脓疱病 hyperostosis：骨质增生 osteitis：骨炎 该综合征最早是由 Chamot AM, Benhamou CL 在 1987、1988 年发表的系列病例讨论所描述。 在过去还曾有：胸骨锁骨骨质增生，痤疮相关脊柱关节病，脓疱性骨关节炎等命名。而 SAPHO 能相对直观且全面反映疾病特征而成为主流命名。 病理与流行病学 现在对 SAPHO 综合征的病因仍不够清楚。目前明了的有： 特定基因背景人群易罹患， 痤疮角质杆菌等感染可能参与发病 SAPHO 综合征是多因素下最终引发了炎症通路异常的疾病。 根据发病机制，慢性炎症性关节病在大体上可以分为两个大类： 跟 B 细胞产生自身抗体相关的类风湿关节炎 无抗体的自身炎症异常疾病，即脊柱关节炎 脊柱关节炎是一个谱系性疾病组合。除无自身抗体，它还有大关节、中轴关节受累；受累关节整体不对称等特征。 SAPHO 综合征是罕见病。在高加索人群里的患病率约为万分之一；但非洲裔、亚裔人（包括中国人）也有报道。由于我们没有做流行病学调研，所以中国人群的患病率是不清楚的。 该病罕见，但好发年龄段并非儿童。国外的研究证实，30 岁～50 岁是好发年龄。但 30 岁以下，50 岁以上并不少见。相对男性，女性更易罹患，这点在 30 岁以下人群更突出。 女性相对易患，尤其是 30 岁前 临床特征 SAPHO 综合征的核心要点是骨关节表现。超 60% 的病人会有皮肤改变，不少病人同时还有其他改变。 骨关节表现 骨关节病变往往累及 中轴关节：骶髂关节、脊柱关节、前胸壁 外周关节：髋关节、膝关节、踝关节 中轴关节是主要的；65%～90% 有前胸壁受累，尤其是胸骨、胸锁关节以及肋锁关节。这被认为是 SAPHO 的特征性表现之一。 不到 30% 有外周大关节受累，下肢比上肢常见。 其表现形式有骨骼、关节的疼痛、肿胀、压痛是特征。往往是多个部位，慢性或反复出现。 滑膜炎：通常为非侵蚀性的 骨炎：骨皮质、骨髓腔的炎症、水肿等 骨质增生：疾病进展后出现骨小梁、骨皮质增生，骨髓腔狭窄等，可伴骨溶解现象 医生查体时可以看到相关关节皮肤软组织的红斑、肿胀；受累骨骼、关节有压痛。 骨 X 光平片检查可看到骨质增生（骨膜、皮质和骨膜增厚）、硬化性病变、骨溶解、骨膜反应、骨增殖（即伴有附着点的骨赘的形成）。不过在起病之初可能未必有典型表现。 （ A 为肱骨 X 线片；B 为冠状位 T1W MRI 图像。其显示骨质增生和骨炎，有溶解和硬化。 ） 放射性核素骨扫描可显示多个受累部位的摄取增加。当有胸锁关节受累时，在骨扫描成像上出现所谓的「牛头状」改变，这是 SAPHO 综合征的特征之一。骨扫描是最有助于快速测量整个骨骼的「典型」位置，作为更有针对性的平片检查的辅助手段。 （ A 为骨扫描的牛头状改变，B 和 C 是胸锁关节 CT 表现）诊断治疗。 临床表现 皮肤改变 SAPHO 综合征的皮肤可表现为各种形式的痤疮、嗜中性粒细胞皮肤病。虽然关节改变、皮肤改变出现的间隔时间通常不超 2 年。但，骨关节改变跟皮肤活动性病变并不平行。 SAPHO 综合征的皮肤病变有： 掌跖脓疱病 脓疱性银屑病 Sneddon-Wilinson 病（角层下脓皮病） 银屑病 毛囊闭锁三联征：聚合性痤疮、化脓性汗腺炎 爆发性痤疮 线状 IgA 大疱性皮病 白塞病 Sweet 综合征 坏疽性脓皮病 从命名上可知，脓疱病和痤疮改变最常见。比如 60% 的皮肤改变者有掌跖脓疱病。 掌跖脓疱病，表现为手掌多发性无菌性脓疱混合黄棕色斑点 胸部皮肤受累的结节痤疮 好发于腋窝等的聚合性痤疮 其他系统表现 除骨骼关节病变、皮肤病变外，SAPHO 综合征还有其他脏器表现： 静脉血栓形成，最常影响锁骨下静脉 肥厚性厚膜脑膜炎 眼葡萄膜炎 坐骨神经痛（可能是由于软组织受累和侵犯脊髓神经所致） AA 淀粉样变性伴相关肾损害 胸膜异常，包括实质和胸膜改变 坐骨神经痛 诊断与鉴别诊断 SAPHO 综合征的诊断颇具有挑战性。一方面该病少见。另一方面是医生常常没能把关节症状与皮肤病变联系在一起。 对于有前胸壁、骶髂关节、脊柱的炎症性关节病变，并有嗜中性粒细胞皮肤病、痤疮样皮疹时都应该考虑 SAPHO 综合征可能。应再三强调，皮疹的活动性跟关节病变不平行。 正确的诊断的前提是良好的鉴别诊断。 对于骨关节病变，应跟细菌性骨髓炎、原发性骨肿瘤、朗格汉斯组织细胞增生症等鉴别。 银屑病关节炎、肠病性关节炎容易跟 SAPHO 综合征混淆。因为不少皮肤病专家认为掌跖脓疱病也属于广义上的银屑病。但也有不少皮肤病专家持否定态度。 还需要跟很多遗传性的炎症性病变鉴别： DIRA（白介素-1 受体拮抗剂缺陷）：新生儿发病，类似脓疱型银屑病、熔骨性改变 DITRA (白介素-36 受体拮抗剂缺陷）：儿童及成年早期发病，泛发性脓疱型银屑病改变。 CAMPS (CARD-14 介导的脓疱型拮抗剂）：儿童早期，泛发性脓疱型银屑病。 ADAM17 缺失/新生儿发生的炎症性皮肤病和肠病：新生儿发病，红皮病性银屑病、泛发脓疱、甲沟炎、短发、腹泻（常血性） PAPA 综合征（化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮）：儿童发病，坏疽性脓皮病、严重痤疮、反复的无菌性关节炎 PAPA 患者的坏疽性脓皮病 治疗 对于仅有骨关节症状者，我们会首先尝试单纯的非甾体消炎药治疗。也可以尝试联合柳氮磺吡啶、秋水仙碱治疗。但是，对重症病人还是应联合抗 TNF-a 制剂、甲氨蝶呤。 对于有广泛性掌跖脓疱病的 SAPHO 综合征病人，我们首先口服阿维 a 酸治疗。 对于有中重度痤疮的 SAPHO 患者，应联合四环素、异维 A 酸治疗。异维 A 酸不仅仅可以改善皮肤，也可以改善骨关节病变。 对于初始治疗反应不佳，可以考虑抗白介素-1 制剂、抗白介素 12/23、抗白介素 17 制剂、双磷酸盐。
SAPHO综合征：手掌脓疱、足底脓疱、骨痛、关节痛上海市第六人民医院风湿免疫科 陈淼，戴生明上海市第六人民医院风湿免疫科戴生明上海市第六人民医院风湿免疫科戴生明病例一：张阿姨，56岁。十年前感觉前胸部骨痛，到医院就诊，医生给她拍了X线片，诊断为“骨质增生”，给她开了一些止痛药，但是吃了疼痛并没有好转。渐渐地，张阿姨开始出现全身疼痛，包括腰背痛、臀部痛、双脚痛。辗转去了几家医院，一开始诊断她是“腰椎间盘突出”，后来因为双侧髋部疼痛加重，无法行走，另外一家医院诊断她是“股骨头坏死”，做了股骨头置换手术。但是手术并没能减轻张阿姨的痛苦，术后张阿姨的右侧髋关节仍然疼痛，无法行走，只能靠轮椅活动。一波未平一波又起，今年年初，张阿姨开始出现双手心、双脚底长满了脓疱，涂了各种药膏仍然无法消退。关节的疼痛，加上皮肤的问题，让张阿姨非常痛苦。因为听朋友说风湿科可以看关节痛，所以来到我科就诊。坐着轮椅被女儿推进诊室的张阿姨，进来第一句话就是，“医生，我全身骨头痛。”经过简单的查体，发现张阿姨脖子无法左右旋转，不能站立，两个脚踝肿胀非常明显，两个小腿的皮肤上有多处的皮肤破溃，双手、双脚脱皮，看起来像是“手气”、“脚气”，但仔细看她手上，发现双手上的水泡下面都有白色的脓头。病例二：陈先生，48岁。半年前开始出现左侧大腿疼痛，因为平日做体力劳动，就以为是肌肉损伤，自己吃了止痛药。刚开始吃的时候疼痛还能稍微减轻，但后来即使止痛药每天吃到最大剂量，还是很痛。陈先生到当地医院就诊，拍了大腿的X光片，见到左侧大腿骨头（股骨）上长了一个“东西”。当地医院的医生考虑“骨肿瘤”可能，建议他到大医院就诊。于是，陈先生来到上海，在骨科医生的帮助下，做了左侧股骨病灶的穿刺术。但是病理检查结果出来，并没有发现肿瘤，而是提示“炎症反应”。于是陈先生在骨科医生的推荐下来到风湿免疫科就诊。我们给他做了更加详细的检查，并仔细询问了病史。得知陈先生之前也曾有过皮肤的问题。他的双手掌、双足底反复出现脓疱、脱皮，一直当做“脚气”治疗，但是并没有得到有效的控制。这两个看似不同、但又有一些相似之处的患者，得的是同一种疾病——SAPHO综合征。这个不太好叫的名字，其实是一组疾病英文名称首字母的缩写，即Synovitis（滑膜炎）——Acne（痤疮）——Pustulosis（脓疱病）——Hyperostosis（骨肥厚）——Osteomyelitis（骨髓炎）。这是一种比较罕见的自身免疫性疾病，由于发病率低，临床表现多样，很容易被误诊和漏诊。SAPHO综合征主要累及皮肤、骨和关节。虽然它的名字来自于上面五种疾病的缩写，但并不是所有的患者都会全部出现这五种疾病表现。大部分的患者可能都只有其中2-3种表现，比如张阿姨只有脓疱病和滑膜炎，而陈先生只有脓疱病和骨肥厚。SAPHO综合征可出现在任何年龄，最常见的是儿童和中青年。它的病因不明，可能与感染（痤疮丙酸杆菌）、免疫异常和遗传因素有关。那么，当您有什么样的症状的时候需要考虑这个疾病？需要到什么科就诊？又需要做什么检查确诊呢？如果您出现关节疼痛，尤其是对称性前胸壁肿痛（胸锁关节）、肋骨疼痛或者腰背痛疼痛，同时又有皮肤的问题，包括手脚脱皮、脓疱、痤疮等，则需要考虑SAPHO综合征。建议您到风湿免疫科就诊，并可以通过抽血化验（血沉、C反应蛋白等）、全身同位素骨显像(ECT)、X线片或CT等检查来确诊。典型患者的ECT同位素骨显像可见“牛头征”，这是SAPHO综合征的特异表现。一旦确诊SAPHO综合征，可以消炎止痛药、生物制剂等加以治疗。如果能够早期确诊，早期治疗，还是能够取得很好的治疗效果。经过我们的治疗，张阿姨现在已经可以自己下地走路，小腿和双手、双足的皮疹也已经几乎全部褪掉了。陈先生经过治疗，也已经能够正常的工作的生活，摆脱了当初怀疑“骨肿瘤”的阴影，现在双脚的皮疹也不再发作了。但是，SAPHO综合征是一个慢性疾病，治疗需要患者的配合和坚持，只有在医生和患者的共同努力下，才能战胜这个疾病，使病情得到有效的控制。(戴生明主任医师、教授、博士生导师，门诊时间：周一下午和周三上午)照片1： 掌心脓疱、蜕皮照片2：跖底脓疱照片3： 跖底蜕皮
SAPHO综合征SAPHO综合征是滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚、骨炎的简称，是一种罕见的累及骨关节和皮肤的无菌性炎症性慢性综合征。SAPHO为下列5个英文单词的缩写，即：滑膜炎(synovitis)、痤疮(acne)、脓疱病(pustulosis)、骨肥厚(hyperostosis)和骨炎(osteomyelitis)。即synovitis-acne-pustulosis-hyperostosis-osteomyelitissyndrome，简称SAPHO综合征。SAPHO综合征可发生于任何年龄，以青年和中年多发。发病年龄最小10岁，最大61岁。发病比例女性多于男性，约占80%。Sasaki于1967年首先描述了一例有掌跖脓疱病的锁骨无菌性肥厚性骨炎，此后相继报道了250多例，至2009年全球文献报道约450余例，到2012年报道约1000余例。1987年法国医师Charmot等提议将掌跖脓疱病、化脓性汗腺炎及重症痤疮伴发胸肋锁骨肥厚、慢性复发性多灶性关节炎、骶髂关节炎等损害统称为滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚、骨炎综合征。其共同特点是皮肤损害在某一时期均有无菌性脓疱，骨损害包括无菌性骨炎、无菌性骨髓炎和关节炎。Kawdi等注意到皮肤、骨和滑膜的组织中均有相似的炎症细胞浸润，认为这三处损害有其共同的病因。国内于1999年由魏华等首次报道1例SAPHO综合征，随着对本病重视度不断提高与研究程度的不断加深，无论国内还是国外，近几年相关的报道都在不断增加。本病病程长，常反复发作和缓解，且病情多呈隐匿性，加上临床认识与经验的不足，故容易误诊，严重影响了患者的生活质量。多数学者认为本病是血清阴性脊柱关节病一个独立类型，也有学者认为其为银屑病关节炎的亚型。根据其临床表现，当属中医学骨痹、脓疱疮、瘑疮等范畴。一、病因病机本病的病因不明，目前理论认为与感染、免疫介导(细菌、病毒、血浆肿瘤坏死因子α)、痤疮丙酸杆菌、血清阴性脊柱关节病等有关。1、循环免疫复合物：在暴发性痤疮中发现有循环免疫复合物，可能是对痤疮丙酸杆菌免疫反应的结果。这些免疫复合物沉着在骨中引起炎症过程，导致临床上溶骨性损害。且有人在约半数的受累关节活检标本中找到痤疮丙酸杆菌。2、环境因素：掌跖脓疱病在某些地区发病率高，认为与环境因素有关。3、遗传因素：在SAPHO综合征病人的家族中，有掌跖脓疱病的占14%，有银屑病的占19%，有痤疮的占5%。还有人认为与前列腺素相关，Ueda报道2个婴儿长期用前列腺素E1治疗，以关闭未闭的动脉导管，2例均发生皮质骨肥厚，特别是肢体的长骨和肋骨尤为显著。停止治疗后骨的改变有所好转。所以炎症中产生的前列腺素，可能在骨肥厚的发病机制中起作用。二、临床表现SAPHO病人常有骨关节肿痛，最常累及的是胸锁关节、胸肋关节、脊柱、髂骨、耻骨、周围骨等。皮肤损害可表现为掌跖脓疱病、化脓性汗腺炎或重症痤疮(聚合性痤疮或暴发性痤疮)、脓疱型银屑病，也可见手掌部红斑伴脱屑。SAPHO主要症状为前胸壁疼痛和肿胀，常呈双侧性，天气潮湿和寒冷时加重。病久则胸肋锁骨连接处融合、骨肥厚，可压迫邻近的神经血管结构。滑膜炎的主要临床表现为骨关节的肿痛，活动受限。损害常始于肌腱和韧带附着处，特别是骶髂关节炎。在儿童和青年中可见无菌性溶解性损害(慢性复发性多灶性骨髓炎)，痊愈后有骨质硬化和骨肥厚。其主要损害是胸骨为62%，其次是骶髂关节为33%，脊柱为24%，周围骨为19%，周围关节为10%。52%～66%的病人有掌跖脓疱病，14%～15%的病人有痤疮，9%～24%的病人有银屑病。Kawai等检查41例掌跖脓疱病和骨关节损害，发现93%有胸肋锁骨损害，37%脊柱骨肥厚，22%骶髂关节有硬化改变，33%有明显的外周关节炎。掌跖脓疱病和骨病的关系1967年在日本首先报道。Sonozaki等发现128名掌跖脓疱病中9.4%有前胸壁骨关节炎。皮肤病变可发生在骨关节病之前或之后，也可同时出现，有的可以相差20多年，因此增加了本病的诊断难度。重症痤疮伴关节炎，首先由Burns和Coleville于1959年描述。聚合性痤疮、化脓性汗腺炎和头皮蜂窝织炎3种疾病同时发生者，称为毛囊闭塞三联征(follicularocclusiontriad，FOT)。Knitzer和WhiteNeedleman研究了60名聚合性痤疮、暴发性痤疮或FOT的肌与骨骼的表现，发现大部分患者骨和关节受累。三、检查方法1、实验室检查：多数患者表现为ESR（血沉）、CRP（C-反应蛋白）轻-中度升高，RF（类风湿因子）、ASO（抗溶血性链球菌素O）、抗CCP（抗环瓜氨酸）抗体、抗核抗体等均阴，HLA-B27（人体白细胞抗原）约30%阳性。2、其他辅助检查：影像学检查方面SAPHO综合征病最常累及前胸壁骨关节，骨扫描可见前上胸壁异常放射性浓聚灶，胸锁肋关节部位放射性摄取增高，胸骨柄形如牛的头颅。炎症性的胸锁关节及相邻肋骨放射性摄取增高时，形如牛角，Mylona等将其描述为“牛头征”，是SAPHO综合征的影像学特征之一，但敏感度不高。脊柱是第二好发部位，最常累及胸椎，其次是腰椎和颈椎，而骶骼关节病变在SAPHO综合征中占13%-52%，主要表现为骼骨侧的骨质硬化，除弥漫性的骨硬化之外，多伴有广泛的骨膜反应。骶髂关节病变常不对称。四、疾病诊断根据症状、体征、典型滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚、骨髓炎等表现即可诊断本病。其诊断标准有两套，一套为Kahn等提出的标准：(1)特征性脓疱疮或痤疮，无菌性滑膜炎、骨肥厚或骨炎；(2)无菌性滑膜炎、骨肥厚或骨炎，累及中轴骨或外周骨(特别是前胸壁、椎体、骶骼关节，儿童多个长骨的干骺端)，有或无特征性皮肤病变，符合上述条件之一者，即可诊断。另一套是由Benhamou等提出的诊断标准：(1)有骨关节病变的重症痤疮；(2)有骨关节病变的掌跖脓疱病；(3)伴或不伴皮肤病的骨肥厚；(4)慢性复发性多病灶性骨髓炎。排除标准：化脓性骨髓炎、感染性胸壁关节炎、掌跖脓疱病、掌跖皮肤角化病、弥漫性特发性骨肥厚症、维甲酸治疗引起的相关骨关节损害。具备4条诊断标准中的至少1条且满足排除标准，即可诊断为SAPHO综合征。五、鉴别诊断当本病临床症状不全部具备或医生对本病认识不足时易误诊，SAPHO综合征的骨关节病变易被误诊为骨髓炎、骨结核、强直性脊柱炎、肥厚性骨病等，合并皮肤病变时易误诊为银屑病关节炎。脊柱关节病与SAPHO综合征的区分：⑴SAPHO综合征的表现为骨炎和硬化，而非真正的关节炎。⑵骶髂关节病变在SAPHO综合征中约50%为单侧性，而在脊柱关节病中通常为双侧性。⑶骨髓炎在SAPHO综合征中常见，而在脊柱关节病中不常见。⑷掌趾脓疱与骨病变通常同时发生，也可早于或晚于骨病变2~3年，甚至二者相差20年。⑸15%患者病程中可仅有骨病变，而无脓疱。六、药物治疗1、西医治疗本病的西医治疗并无好的方法，其治疗效果一般，易复发，不良反应多，治疗方案主要是采用非甾体抗炎药控制关节疼痛，疗效不佳者可短期使用中小剂量皮质激素，常用西药：⑴枸橼酸托法替布片，每天5mg。⑵依托考昔片(安康信)每天30mg～60mg。⑶来氟米特片：由于来氟米特半衰期较长，建议间隔24小时给药。为了快速达到稳态血药浓度，建议开始治疗的最初3天给予负荷剂量，一日50mg（5片），之后给予维持剂量，一日20mg（2片）。在使用本药治疗期间可继续使用非甾体抗炎药或低剂量皮质类固醇激素。⑷甲氨蝶呤片抑制免疫，12.5mg，每周1次。⑸可给予双氯芬酸钠肠溶胶囊抗炎止痛。阿仑膦酸钠片抑制骨吸收、骨破坏。玻璃酸钠双膝关节腔内注射润滑关节。复方倍他米松注射液双膝关节腔内注射缓解疼痛。并外用维A酸软膏、糠酸莫米松软膏等治疗皮疹。⑹SAPHO综合征与脊柱关节炎、白塞氏病有相关性，故肿瘤坏死因子α拮抗剂证明治疗SAPHO综合征有效。2、中医治疗中医治疗以祛湿解毒，补肾强骨，通络止痛为主，常用药如苍术、黄柏、车前子、萆薢、蛇舌草、虎杖、怀牛膝、川续断、杜仲、川芎、丹参、桑寄生、老鹳草、徐长卿、豨签草、海风藤、忍冬藤等。近几年我的掌趾脓疱病及SAPHO中医治疗QQ群（152901037）和微信群（lixixin666）里所有接受中药治疗的患者，多数基本达到了彻底治愈，使他们摆脱了疾病之苦。七、预防护理1、养成良好的生活习惯，防止感染，戒烟戒酒，合理膳食调配。2、注意锻炼身体，增加抗病能力，生活要有规律，劳逸结合，不要过度消耗，心情舒畅，避免精神刺激。3、早期治疗，树立战胜疾病的信心。八、预后本病病程长，大多病情进展缓慢，若及时有效的治疗预后较好。Maugars等随访19例SAPHO平均12.3年，18例病人感觉尚可。Hayem等对120例SAPHO综合征患者5年以上的随诊，表明本病进展缓慢，无明显的致残性，无严重的并发症发生。分类为皮肤科、免疫科。皮肤科：掌趾脓疱病；免疫科：SAPHO综合征。