血液科

一．什么是慢性粒细胞白血病 慢性粒细胞白血病（CML）是一种影响血液及骨髓的恶性肿瘤，它的特点是产生大量不成熟的白细胞，这些白细胞在骨髓内聚集，抑制骨髓的正常造血；并且能够通过血液在全身扩散，导致病人出现贫血、容易出血、感染及器官浸润等。 二．病理病因机制 慢性粒细胞白血病是发生于造血干细胞水平上的克隆性疾病，细胞呈恶性增生，以细胞成熟障碍为特征，临床为一慢性过程，大量白血病细胞浸润引起脾脏明显肿大以及新陈代谢增高等表现。 三．临床分期 四．临床表现 1．患者发病年龄以30-40岁居多，儿童少见。 2．CML进展缓慢，所以很多病人没有症状，但根据骨髓中白血病细胞的数量和症状的严重程度，分为三个期：慢性期、加速期和急变期。其中，大约有90%病人诊断时为慢性期，每年约3%至4%慢性期进展为急变期。早期的病人，白血病破坏骨髓正常造血功能，浸润器官，引起了明显但非特异的症状。包含有： a.贫血：表现为乏力、头晕、面色苍白或活动后气促等； b.反复感染且不易治好：主要由于缺少正常的白细胞，尤其是中性粒细胞； c.出血倾向：容易出血、出血不止、牙龈出血、大便出血及月经不规则出血等，由于血小板减少引起； d.脾大、不明原因的消瘦及盗汗等。 五．临床治疗 1．慢性期 治疗的目的是控制疾病进展和维持血细胞在正常范围，可以使用羟基尿、干扰素或格列卫等。某些年轻病人可以考虑干细胞移植以获得治愈的机会。 治疗方案： 1）酪氨酸激酶抑制剂（最佳推荐） （1）伊马替尼 400mg 口服 1/日。 （2）尼罗替尼 300mg 口服 2/日 （3）达沙替尼 100mg 口服 1/日。 2）配型相合的相关或无关供者的异基因造血干细胞移植（HSCT）（酪氨酸激酶抑制剂无法耐受时考虑）。 加速期和急变期 2．疾病进展加快，需要更加强烈的方案，治疗的目的是清除白血病细胞，恢复骨髓造血功能或回到慢性期。 治疗方案: 1）酪氨酸激酶抑制剂：尼罗替尼 或者达沙替尼 2）配型相合的相关或无关供者的异基因造血干细胞移植（HSCT）（酪氨酸激酶抑制剂无法耐受时考虑）。 3）可采用新药临床试验。 一些病人诊断时外周血出现大量的白细胞，引起血液循环阻力增大及血管堵塞，引起出血或高凝血症等，需要通过白细胞分离术或化疗来降低白血病细胞数量。同时需要大量补液，将细胞坏死释放出来的毒性物质排除体外。

1、 什么是套细胞淋巴瘤 套细胞淋巴瘤（MCL）过去曾命名为中心细胞性淋巴瘤，由非典型小淋巴细胞组成，广泛围绕正常生发中心，套区增宽，故称为套细胞淋巴瘤，常累及淋巴结、脾脏、骨髓、外周血。预后差，标准治疗方案化疗后缓解时间短，中位总生存期4～5年。 MCL占非霍奇淋巴瘤的2%～10%,男女之比为4∶1，中位发病年龄约60岁。自然病程可以表现为侵袭性和惰性。对治疗的反应类似惰性淋巴瘤，目前属不可治愈疾病，多药联合化疗的生存时间为3～5年。多数患者确诊时一般处于疾病的Ⅱ/Ⅲ期。80%患者瘤细胞甚至已累及脾脏外套层，形成肿块。 2、 套细胞淋巴瘤分类 按组织学分类：弥漫大B细胞淋巴瘤占31%，滤泡型占22%，小淋巴细胞（CLL型）占6%，套细胞型占6%，周围T细胞占6%，边缘区B洗吧MALT型占5%,余下各亚型均占2%。 按组织结构分为：套区生长，结节状生长，弥漫性生长； 按细胞形态学分为：经典型，变异型：小细胞、边缘区样、母细胞、多形性。 3、 临床表现 套细胞淋巴瘤最常见的表现是淋巴结肿大，经常伴随全身症状。几乎70%病人在诊断时已是Ⅲ期或Ⅳ期病变，常伴骨髓和外周血浸润。结外器官可能被侵及，胃肠道侵犯对认识该病特别重要。大肠有淋巴瘤性息肉病变的病人经常有套细胞淋巴瘤。有胃肠道侵犯的病人经常有咽淋巴环侵犯等等。套淋患者以老年男性为主，结外侵犯常见，兼具侵袭淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤的不可治愈性。 4、 检查 1.病史和体格检查（特别是浅表淋巴结和肝脾大小）。 2.体能状态评分：ECOG。 3.症状：盗汗、发热、体重减轻。 4.实验室检查：三大常规，肝肾功能，血LDH、β2-微球蛋白。 5.HBV、HIV 检测。 6.病理检查：①淋巴结病理+免疫组化；②骨髓活检+免疫组化+流式细胞术分析免疫表型；③染色体核型和FISH 技术检测（t11;14）（q13;q32）。 7.影像学检查：①推荐全身PET-CT 检查或颈、胸、全腹部增强CT 检查；②胃肠道受累时进行胃肠内镜检测，Ⅰ～Ⅱ期患者建议常规进行胃肠内镜检查；③母细胞型或考虑中枢神经系统受累时进行腰椎穿刺及磁共振成像（MRI）检查；④心脏彩超（左室射血分数）或多门控探测（MUGA）扫描：考虑应用蒽环类方案化疗时。 8.推荐有条件的单位进行 IGHV 突变检测以及FISH 检测TP53 和MYC 异常。 五、诊断 中位发病年龄约 60 岁， 男、女比例为2~4∶1。80%以上的患者诊断时处于疾病晚期（Ann Arbor Ⅲ～Ⅳ期），表现为淋巴结肿大、肝脾肿大及骨髓受累，其他常见的结外受累部位为胃肠道和韦氏环，部分患者有明显的淋巴细胞增多，类似于慢性（或幼）淋巴细胞白血病。应用流式细胞术检测则几乎所有患者均有外周血/骨髓受累。 六、治疗 1. 高强度方案：CALGB方案（R+MTX+增强CHOP）；Hyper CVAD方案；Nordic方案；RCHOP/RDHAP交替；序贯RCHOP/RICE； 2. 低强度方案：苯达莫司汀+R；RCHOP；改良R-Hyper CVAD并予R维持； 3. 巩固治疗：一线ASCT；二线Allo，临床试验CAR-T； 4. 二线治疗：免疫调节剂-来那度胺；蛋白酶体抑制剂-硼替佐米；双功能基烷化剂-苯达莫司汀；mTOR抑制剂-Ofatumumab（西罗莫司）；BTK抑制剂-伊布替尼/泽布替尼；PI3Kδ抑制剂-idelalisib；CART。 七、预后 套细胞淋巴瘤5年生存率约25%，高IPI积分的病人5年生存者只有少数，而低IPI积分的病人5年生存率可达50%。目前临床上普遍采用简易套细胞淋巴瘤国际预后评分系统（MIPI） 对MCL 进行预后分层（表1）。 文章参考资料： [1] 期刊：中国医学创新 [2] 套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识 [3] 图片摘自：Nat Rev Cancer.2007 Oct;7(10):750-62

一．什么是多发性骨髓瘤 多发性骨髓瘤是最常见的一种浆细胞病，显著特点是骨髓中恶性浆细胞多灶性增生，外周血和/或尿中出现单克隆免疫球蛋白或其片段（即M蛋白），进而导致骨质破坏、贫血、肾功能不全等靶器官功能损伤。 MM是一种老年疾病，国人中位发病年龄为55岁。MM占血液系统恶性肿瘤发病率的10%。是仅次于淋巴瘤的血液系统第二大肿瘤。 二．临床表现 多发性骨髓瘤起病徐缓，早期无明显症状，容易被误诊。MM的临床表现多样，主要有贫血、骨痛、肾功能不全、感染、出血、神经症状、高钙血症、淀粉样变等。 1.骨痛、骨骼变形和病理骨折 骨髓瘤细胞分泌破骨细胞活性因子而激活破骨细胞，使骨质溶解、破坏，骨骼疼痛是最常见的症状，多为腰骶、胸骨、肋骨疼痛。由于瘤细胞对骨质破坏，引起病理性骨折，可多处骨折同时存在。 2.贫血和出血 贫血较常见，为首发症状，早期贫血轻，后期贫血严重。晚期可出现血小板减少，引起出血症状。皮肤黏膜出血较多见，严重者可见内脏及颅内出血。 3.肝、脾、淋巴结和肾脏病变 肝、脾肿大，颈部淋巴结肿大，骨髓瘤肾。器官肿大或者异常肿物需要考虑髓外浆细胞瘤或者淀粉样变。 4.神经系统症状 神经系统髓外浆细胞瘤可出现肢体瘫痪、嗜睡、昏迷、复视、失明、视力减退。 5.多发性骨髓瘤多见细菌感染 亦可见真菌、病毒感染，最常见为细菌性肺炎、泌尿系感染、败血症，病毒性带状庖疹也容易发生，尤其是治疗后免疫低下的患者。 6.肾功能损害 50%～70%患者尿检有蛋白、红细胞、白细胞、管型，出现慢性肾功能衰竭、高磷酸血症、高钙血症、高尿酸血症，可形成尿酸结石。 7.高黏滞综合征 可发生头晕、眼花、视力障碍，并可突发晕厥、意识障碍。 8.淀粉样变 常发生于舌、皮肤、心脏、胃肠道等部位。 9.包块或浆细胞瘤 有的患者可以出现肿块，肿块直径几厘米至几十厘米不等，可以是骨性肿块或软组织肿块，这些肿块病理检查多为浆细胞瘤。一般认为合并软组织肿块或浆细胞瘤的患者预后不良，生存期短。 10.血栓或梗塞 患者可出现血液透析造瘘管梗塞、深静脉血栓或心肌梗塞等表现，发生的原因与肿瘤患者易栓及高黏滞综合征等因素有关。 三．临床检查 1.生化常规检查 血清异常球蛋白增多，而白蛋白正常或减少。尿凝溶蛋白（又称尿本周氏蛋白）半数阳性。 在患者的蛋白电泳或M蛋白鉴定结果中会出现特征性的高尖的“M峰”或“M蛋白”。故常规生化检查中，若球蛋白总量增多或蛋白电泳中出现异常高尖的“M峰”，应到血液科就诊，除外骨髓瘤的诊断。 2.血常规检查 贫血多呈正细胞、正色素性，血小板正常或偏低。 3.骨髓检查 浆细胞数目异常增多≥10%，为形态异常的原始或幼稚浆细胞。 4.骨骼X线检查 可见多发性溶骨性穿凿样骨质缺损区或骨质疏松、病理性骨折。 对于MM患者的骨损害，一般认为CT、核磁共振（MRI）等发现病变的机会早于X线检查；这些影像学手段检查对骨损害病变的敏感性依次为：PET-CT>MRI>CT>X线。 5.染色体、荧光原位杂交技术（FISH）等生物学检查 骨髓染色体17p13缺失，和/或t（4；14）和/或t（14；16）异常，往往提示高危。荧光原位杂交技术（FISH），特别是用CD138（在大多数骨髓瘤细胞表达阳性）磁珠纯化后的FISH即iFISH检查，更能提高检验的阳性率。这一检测已被用于2015年新修订的国际预后分期系统（R-ISS分期系统）中。 6.血清游离轻链检查 较普通的血或尿轻链检查敏感性高，已被国际骨髓瘤工作组（IMWG）专家定义为严格完全缓解（sCR）的疗效标准。若MM患者治疗后，血清游离轻链由阳性转为阴性，其疗效为严格完全缓解。 四．鉴别诊断 某些慢性疾病（如风湿系统疾病、慢性结核感染、肾病、慢性肝病等）或淋巴瘤等可引起反应性浆细胞增多症和意义未明单克隆丙球蛋白血症（MGUS），需要与MM进行鉴别诊断；此外，一些严重骨质疏松或低磷性骨病或转移癌需要与MM的骨质破坏鉴别。 五．国际诊断标准 国际卫生组织（WHO）诊断MM标准（2001年） 1.主要标准 （1）骨髓浆细胞增多（>30%） （2）组织活检证实有浆细胞瘤 （3）M-成分：血清IgG>3.5g/dL或IgA>2.0g/dL，尿本周蛋白>1g/24h。 2.次要标准 （1）骨髓浆细胞增多（10%～30%） （2）M-成分存在但水平低于上述水平 （3）有溶骨性病变 （4）正常免疫球蛋白减少50%以上：IgG