遗传分子诊断科

上周诊断了一个病史描述为运动障碍的女孩子，颇有感触。病史第一句话“四肢活动不利13年”，看到那么长的病史，看了看患儿的年龄，2004年出生，也就是今年16岁，从3岁开始就已经发现运动障碍，而正应该是孩子们开始跑跑跳跳的快乐年纪。现病史是"无家族史，独走姿势不佳，稳定性欠佳，双下肢扭转，右上肢被动活动度受限，左肘关节被动伸直受限，左肩关节被动前屈、外展受限，右膝关节被动伸直受限，右踝关节被动背屈受限……"，能看到的检验指标异常主要是肌酸激酶增高，1368U/L，CK-MB轻度增高，49U/L，肌红蛋白增高，439ng/ml。此外还做了HLA-B27，串联质谱，抗核抗体，微量元素，心脏彩超等等检查……患者到上海某三甲医院就诊后，不知临床医生是出于什么依据怀疑这个女孩子是假肥大性肌营养不良DMD（DMD一般只有男孩患病，女孩都是携带者），MLPA给孩子查了DMD基因的CNV。结果是显而易见的，阴性结果，孩子的DMD基因的79个外显子全部正常。没想到这位医生还是比较执着的，还是高度怀疑这个女孩儿是DMD，进一步加做了DMD基因79个基因的Sanger测序找单基因问题（DMD患者中只占小部分），我不清楚这家医院收费如何，但是这个检查的费用应该足以进行医学外显子的检查了。结果我想也不用我说了，依旧是阴性的，可笑的是报告上报了一个9号外显子的错义突变，作为意义未明的变异报告给家长，这就让已经非常困扰的家长一头雾水，到底是不是DMD？还是罕见的女性DMD？虽然不是神经内科的医生，但根据诊断的多个DMD患者来说，从临床症状上说，DMD患者应该有更高的CK，CK-MB，更严重、更特异性的疾病进展，而且更何况是个女孩。因此不考虑DMD，而考虑为其他罕见神经肌肉遗传病，进行医学外显子测序后，分析发现女孩儿携带了一个新发的LMNA基因的已知明确致病性突变，导致Emery-Dreifuss肌营养不良（EDMD）。相对于大家较为熟悉的假肥大性肌营养不良DMD，EDMD起病可能更晚，疾病的进展也会较为缓慢，有更高的可能出现关节受限，完全符合患者的情况，女性也可发病。13年的运动障碍终于诊断。因此考虑做基因检测前的遗传咨询相当重要，是否需要做基因检查？做什么检查？检查的结果有没有意义？诊断是否明确？都会影响到孩子的诊断、治疗和预后。

世界上第一例试管婴儿路易斯·布朗，1978年出生在英国，今年40岁了。她自然怀孕生了两个儿子，今年分别5岁和11岁了。（《剑桥新闻》2015年8月对路易斯·布朗的报道）据统计，近几年我国出生的人口中，有将近2%是通过辅助生育技术才来到这个世界上的。相信这个比例超乎了大多数人的想象。根据国家统计局的数据，2016年我国出生人口1723万，其中通过辅助生殖技术出生的人口超过31万，约占1.7%。 这是一个非常庞大的数字。那么，这些通过助孕手段出生的人们，和自然受孕出生的人们，到底有没有区别？这个问题是所有辅助生殖家庭和考虑辅助生殖技术的家庭所关心的。体外操作、促排卵药物 会对孩子的长远有影响？世界上第一例试管婴儿-路易斯·布朗，今年已经40岁了，她有着有代谢问题，肥胖的问题一直困扰着她，但她父母并没有代谢方面的疾病。国内早期体外培养的试管婴儿，例如浙大妇院在1996年体外培养的第一例试管婴儿，到今年也已经23岁，他也有着肥胖的问题这是巧合？还是试管婴儿都会遇到的问题呢？浙大妇院辅助生殖中心主任朱依敏教授给出了解释：“精子和卵子取出后，都要放到培养皿中，接触到培养液等。现在的培养皿都是塑制品，塑料的成分双苯酚属于环境雌激素，对配子（精子、卵子）或胚胎可能造成潜在影响。所以，操作人员哪怕只是不小心在培养皿上轻轻划了一道，释放出的双苯酚都可能影响到这个试管婴儿的一生。”另一方面，和女性促排卵时需要激素刺激，需要使用相关药物有关。人为激素调整会引起女性体内促性腺激素和性激素的改变，这些改变使女性体内环境对卵子和胚胎可能造成潜在影响。除了环境因素，子代的健康也和父母的年龄和体质等相关。美国医学会精神病学杂志(The Journal of the American Medical Association psychiatry,JAMA psychiatry)指出，与子代出生时父亲的年龄为20-24岁比较，倘若其父亲≥45岁时生下的孩子，发生自闭症的风险增加3.45倍，多动症的风险增加13.13倍，患有双情感障碍可高达24.7倍，企图自杀风险是2.72倍，药物滥用的危险增加2.44倍。目前得出的结论是： 1.通过辅助生殖技术出生的孩子，从外观上看，与正常出生的孩子差异不大。 2.通过辅助生殖技术出生的孩子，在发育过程中体重、新陈代谢可能会受到影响，他们到了一定年龄后，血脂、血糖代谢异常的比例会增加，糖尿病、高血压、高血脂的发病率会增高。 3.这些异常不是父母基因里带来的毛病，有可能是和辅助生殖技术中的体外操作及宫内不良环境有关。此外，辅助生殖技术出生人口中，双胎比例是显著增高的。这是因为，体外培养的胚胎移植到母体子宫的时候，为增加妊娠概率，有时候会移入两个胚胎。两个胚胎都存活的话，很可能就会生下双胞胎。但事实上，双胞胎肯定会存在这样那样的问题的。营养上肯定会不足，会早产，会先天发育不良，更容易发生代谢问题等，对社交能力、精细动作上都会有一定影响，没有单胎孩子灵活，动作协调性没那么好等等。尤其重点要告诉大家的是，先植入双胎，哪怕后面再减胎，对孩子的出生也是有影响的。浙大妇院做过一千多例从双胎或三胎减到单胎的，但这些孩子的健康还是比不过一开始就只植入一个胚胎的。上海第一妇婴保健院-胎儿医学部的孙路明主任为广大考虑辅助生殖技术的家庭总结：“能自然妊娠就不要做试管婴儿；一定要做，放一个胚胎就行了。”