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Cobenfy?上市标志着治疗精神分裂症的重大突破精神分裂症（Schizophrenia）是一种严重的精神疾患，其特点是思维、感觉、情绪、自我意识和行为出现扭曲。精神分裂症的症状有三个方面，包括阳性症状（例如幻觉、妄想、思维和言语紊乱）、阴性症状（例如缺乏动力、缺乏情绪表达/情感淡漠、社交退缩）和认知功能障碍（例如注意力受损、记忆力、注意力和决策能力下降）。精神分裂症与大量残疾相关，精神分裂症的症状会影响人们生活的各个方面，使他们难以维持就业、独立生活和处理人际关系。精神分裂症患者背负污名、遭受歧视和人权受到侵犯的现象十分常见。所以，港台地区更改病名为思觉失调障碍。精神分裂症可以治疗。药物治疗和社会心理支持都是有效方法。据世界卫生组织2022年发布的数据，精神分裂症，流行率为0.33%，成年人群中为0.45%，全球约2400万人患精神分裂症，其中包括280万人在美国，是全球15大致残原因之一。根据2019年中国精神卫生调查（CMHS）公布的数据，我国成年人精神分裂症终身患病率为0.7%和12个月患病率为0.6%，按患病率计算我国精神分裂患者总人数超780万人，占全球患者总数的近1/3。但接受治疗的患者不足一半，从目前的抗精神病药物治疗中获得足够症状改善的人更少。与全球患者类似，中国精神分裂症患者迫切需要更有效的、安全性更高的治疗方法。而现有的治疗方法仍然无法控制大多数症状，或产生改变生活的副作用，这促使人们竞相寻求新的治疗方案。美国食品药品监督管理局（FDA）已于2024年9月26日正式批准百时美施贵宝（BMS，Bristol-MyersSquibbCompany）公司口服创新复方制剂KarXT（酒石酸呫诺美林Xanomelinetartrate，LY-246708-曲司氯铵Trospiumchloride，IP-631）上市，商品名：Cobenfy?（?是“注册商标”的标记，意思是该商标已在国家商标局进行注册申请并已经商标局审查通过，成为注册商标）。剂型：胶囊，用于口服治疗成人精神分裂症。这是数十年来首个获FDA批准的以胆碱能而非多巴胺受体为靶点的用于治疗精神分裂症的革命性作用机制药物。1、Cobenfy的前世今生KarXT的诞生于90年代初，当时EliLilly的科学家们正在研究一种名为Xanomeline（呫诺美林）的毒蕈碱激活剂，它最初旨在改善阿尔茨海默病患者的记忆力，同时也被探索用于精神分裂症的治疗。早期的试验发现，Xanomeline不仅具有抗精神病效果，还能改善认知功能。然而，由于它在激活肠道中的毒蕈碱受体时会引起不适，如恶心、呕吐和胃痛，这些副作用使得EliLilly最终放弃了该药物的开发。然而，几年后，一位名叫AndrewMiller的生物技术公司高管提出了一个创新的解决方案。他意识到，如果将Xanomeline与另一种化合物结合使用，这种化合物能够阻断Xanomeline在大脑以外的活动，那么就有可能保留其认知和抗精神病的益处，同时避免严重的胃肠道副作用。2009年，Miller在马萨诸塞州波士顿创立了KarunaTherapeutics公司，将这一大胆的构想付诸实践。KarXT，这个曾经的弃儿，以全新的面貌重获新生。2021年11月，再鼎医药与Karuna达成独家许可协议，获得KarXT在大中华区（包括中国内地、香港、澳门和台湾地区）的开发、生产和商业化权益。KarXT由KarunaTherapeutics研发，该公司于2023年12月被百时美施贵宝（BMS）以140亿美元收购。2024年9月26日，百时美施贵宝（BMS）同类首创新药KarXT(xanomeline和trospiumchloride复方，）现称为Cobenfy?，顺利获得FDA批准上市，用于口服治疗成人精神分裂症。Cobenfy?是首个用于治疗精神分裂症的毒蕈碱激动剂，其靶点是胆碱能受体而不是多巴胺受体”。这也是35年来首次获得监管部门批准的精神分裂症新药。再鼎医药拥有Cobenfy大中华区开发、生产及商业化的权益。2024年8月，KarXT用于精神分裂症的注册性研究UNITE-1，已完成所有中国内地患者的入组。再鼎医药有望于2024年到2025年上半年获得研究的关键数据并在中国内地提交KarXT用于精神分裂症的新药上市申请。2、Cobenfy?的作用机制COBENFY?（盐酸阿诺美林和曲司氯铵），以前称为KarXT，是一种用于治疗成人精神分裂症的口服药物。Cobenfy?含有呫诺美林和曲司氯铵两种成分，其中呫诺美林是选择性乙酰胆碱M1和M4受体激动剂（M1/M4偏好毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂），非常容易透过血脑屏障，而曲司氯铵是一种M受体阻断剂（非CNS渗透性、非选择性毒蕈碱拮抗剂，外周组织的毒蕈碱受体拮抗剂），几乎不能透过血脑屏障，主要用于对抗呫诺美林的外周作用。Cobenfy?旨在激活大脑中的毒蕈碱型乙酰胆碱受体的同时，减少对外周毒蕈碱型乙酰胆碱受体的作用，降低外周不良反应。Cobenfy?创新的点在于中既包含了M受体的激活剂Xanomeline（一种双重M1和M4偏好的毒蕈碱受体激动剂），又包含了M受体的拮抗剂Trospium（一种不会明显穿过血脑屏障、主要作用于外周组织的毒蕈碱受体拮抗剂）。Cobenfy?通过将Xanomeline和Trospiu组合成结合体，旨在优先刺激中枢神经系统的M受体，而同时避免刺激周围神经组织M受体，以此来减少副作用，同时来改善精神病症状。Cobenfy?通过激活M1受体增强了前额叶皮层和海马体的胆碱能神经传递，从而改善认知功能。同时，通过激活M4受体,它调节了纹状体和中脑边缘多巴胺能通路，有助于缓解阳性和阴性症状。trospium的加入确保了这些效应主要限于中枢神经系统，最小化了外周副作用。由于毒蕈碱受体不在关键的大脑区域表达，患者可以避免许多与经典多巴胺类药物相关的副作用。Cobenfy?在中枢神经系统中充当M1/M4毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，被认为可以改善精神分裂症的阳性、阴性和认知症状和治疗阿尔茨海默症相关的精神疾病。Cobenfy激活这些受体可以减少化学信使多巴胺的释放，而多巴胺是与精神分裂症的核心症状（如幻觉和妄想）密切相关的。此外，毒蕈碱信号还调节涉及认知和情感处理的其他大脑回路。同时通过trospium（非选择性外周毒蕈碱拮抗剂）管理副作用。Cobenfy?是首个靶向胆碱能受体，拥有这一独特双重机制的潜在抗精神病药物。Cobenfy?巧妙地将一个中枢神经系统激动剂与一个外周神经系统拮抗剂结合，创造出了一个“1+1＞2“的科学创举与商业奇迹。3、临床研究结果Cobenfy?用于成人精神分裂症治疗的疗效在两项采用相同设计的安慰剂对照研究中进行了评估（N=470）。EMERGENT-2和EMERGENT-3是在依据DSM-5标准诊断为精神分裂症的成年患者中进行的为期5周、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究。在EMERGENT-2和EMERGENT-3研究中，随机至Cobenfy的患者在第一周的前2天以初始剂量50mg∕20mg口服每日两次开始，如果耐受，接着在第1周的剩余天（第3～第7天）每日两次口服100mg∕20mg。从第8天，剂量上调至125mg∕30mg口服每日2次，除非患者不能耐受。在治疗期的剩余时间内，所有患者可以恢复至100mg∕20mg口服每日2次。Cobenfy组和安慰剂组的人口统计学和基线疾病特征相似。中位年龄为46岁（范围为19～65岁）。25%的患者为女性，31%为白人，68%为黑人或非裔美国人，1%为其他（或未报告）。试验的主要终点是第五周阳性和阴性精神症状评定量表(PANSS)评分相比基线值的变化。经过五周的治疗，本品治疗组（两项试验）的平均PANSS评分，分别相比基线下降了21.2分和20.6分，而相比之下，安慰剂组仅下降了11.6分和12.2分，如下表所示：PANSS总分范围可能从30至210；更高分数反映症状更严重。SD:标准偏差；SE:标准误差；LSMean:最小二乘均值；CI:置信区间。a最小二乘均值自基线的变化差异（药物减去安慰剂）在统计学上明显优于安慰剂。Cobenfy不良反应方面，本品的主要不良反应还是消化道不良反应和心血管不良反应，详情如下表所示：表2.COBENFY主要不良反应Cobenfy与安慰剂相比，Cobenfy最常见的不良反应（≥5%且至少是安慰剂的两倍）是恶心（19%vs.4%）、消化不良（18%vs.5%）、便秘（17%vs.7%）、呕吐（15%vs.1%）、高血压（11%vs.2%）、腹痛（8%vs.4%）、腹泻（6%vs.2%）、心动过速（5%vs.2%）、头晕（5%vs.2%）和胃食管反流病（5%vs.＜1%）。随机安慰剂对照研究显示Cobenfy使大多数（65%）受试者体重下降，约18%的受试者体重下降≥7%，仅4%的受试者体重增加≥7%。在完成52周KarXT治疗的受试者中观察到体重平均减轻2.6kg，临床肥胖受试者（BMI＞30kg/m2）体重平均减轻达4.1kg。典型抗精神病药物和非典型抗精神病药物的副作用有哪些区别?典型抗精神病药物的最常见的副作用是那些与身体运动有关的副作用——是由于多巴胺活性降低而产生的锥体外系不良反应。另一些则来自阻断体内组胺和乙酰胆碱的药物。非典型抗精神病药物主要会改变你的新陈代谢，这些变化可能包括体重增加、高胆固醇和2型糖尿病。Cobenfy避免了典型抗精神病药物和非典型抗精神病药物最常见的副作用。FDA批准了一个非常有创意的老“新药”Cobenfy（KarXT，xanomelineandtrospiumchloride）。在临床试验中，Cobenfy?不仅缓解了精神分裂症的核心症状，还显示出改善认知功能的迹象，同时避免了与旧抗精神病药物常见的体重增加、嗜睡和运动障碍等副作用。它的副作用主要限于一过性的肠道紊乱，且这些症状在使用1-2周后通常会逐渐消失。它需要每天两次的给药，研究表明更频繁的剂量计划与更高的不遵从率和治疗中断率有关。此外，Cobenfy?预计每年的价格约为2万美元，可能影响其普及度，引起了卫生经济学家对其与替代品相比的成本效益的担忧。根据expertmarketresearch测算，全球精神分裂症药物的市场规模有望于2023年的81.8亿美元增长至2032年的129.7亿美元，年复合增长率为5.4%。（图片来源网络，如有侵权联系删除。）参考资料：1.CorrellCU,CitromeL.PharmacologicTreatmentofSchizophreniaBeyondDopamineReceptorBlockade-HasItsTimeComeYet?JAMAPsychiatry.2024Feb1;81(2):118-120.2.McKennaA,TiceJA,WhittingtonMD,etal.KarXTforschizophrenia-effectivenessandvalue:AsummaryfromtheInstituteforClinicalandEconomicReview‘sNewEnglandComparativeEffectivenessPublicAdvisoryCouncil.JManagCareSpecPharm.2024Jun;30(6):624-628.3.https://www.nature.com/articles/d41586-024-03123-94.‘U.S.FoodandDrugAdministrationApprovesBristolMyersSquibb’sCOBENFY?(xanomelineandtrospiumchloride),aFirst-In-ClassMuscarinicAgonistfortheTreatmentofSchizophreniainAdults。September27,2024.AccessedSeptember27,2024.’5.药事纵横、医脉通精神科、药融圈、医药魔方、求实药社、闲谈Immunology、精零说、生物学报、香港登越药业、博润阳光、大话精神师建国医生的科普号
发作性妄想不一定是精神分裂症发作性妄想不一定是精神分裂症21岁男性，3年前上大学，晚自习时，发作性感到被监视，怕的发抖，呼吸快，发不出声，半小时后才缓解。去年进厂实习，工友看自己，认为工友看自己无用，路上别人看自己，怕别人害自己，其实心里并不是相信这一点，只是禁不住地怕，要躲着别人，一般是在下午、晚上发作，10-20分钟缓解。被诊断为精神分裂症。2个月前莫名开心，充满希望，感到自己什么都能做，此时脑中出现声音：“你也不一定行，也不一定好”。跟着就感到烦躁不安，易生气。遂觉得自己无用，脑中声音又说：“还好”。就这样，高兴-烦躁-抑郁，一日循环2-3次。诊断超超快速循环双相障碍。而3年前和去年的发作性妄想，其实都是发作性害怕，随之出现的妄想，20-30分钟缓解，这是妄想心境发作继发的妄想，不能算是原发性妄想，因为情感发作在前，妄想发作在后，所以妄想不是原发性的，对精神分裂症并无特异性诊断价值。而后来典型的双相障碍发作，使该病人的诊断尘埃落定。喻东山医生的科普号
精神疾病药物治疗的十个真相1、你的治疗和你的诊断一样好，正确的治疗要有好的诊断；2、治疗的是疾病，而不是症状；3、所有药品在被证明有效之前都是有害的。(一般情况为:开药之前;你必须证明利大于弊。)；4、所有的药物都是有毒副作用的;只有剂量和适应症才有疗效；5、永远要有退出策略。(不要急性开药，还假定无限期治疗。记住要有一个治疗终点，长期服要的强有力的科学依据)；6、目前大多数精神药物只是对症状有好处，而不能改善疾病，锂是例外；7、老药比新药更有效；8、新药比老药更容易耐受；9、治疗阻力通常反映的是误诊或无效的诊断；10、诊断的依据不是症状而是过程。——《与自己和解：用禅的智慧治疗神经症》包祖晓医生的科普号