云浮市妇幼保健院

准确的孕周和据此推算的预产期，有助于确定进行产前检查和产前诊断的时机，也有助于选择合理的分娩时机。因此准确的孕周对于做好妊娠期管理，选择终止妊娠的时机，避免早产或者推迟生产都至关重要。确立准确的孕周在一定意义上是整个产科处理的基础。确定孕周的原则是尽量在孕早期（14周）之前确定孕周。1.对于平时月经比较规律的孕妈，可以用最后一次月经来的第一天来计算孕周。7天为1周，整个妊娠是40周（280天），每月有30或31天（2月除外），约9个月就已经足月，俗话说的“怀胎十月”是不太准确的，它只是在超声检测未出现时期根据内格勒（Naegele）的方法推算出来的。所以准妈妈们应该按孕周来准确记录自己的怀孕周期而不是月份。2.对于月经周期不规则、妊娠早期出血、妊娠前2个月使用口服避孕药及末次月经时间记忆不清等原因的孕妈，就只能应用超声检查来确定孕周。超声预估孕周最佳方法是通过早孕期测定头臀长（CRL）来确定的。头臀长是指从胚胎颅顶部至臀部外缘的距离。在CRL4mm≤CRL≤84mm都可以用来估算孕周。.孕龄（d）=头臀长mm+42孕龄（w）=头臀长cm+6.5一般测量CRL后，超声医生都会把CRL和相应孕周记录在超声报告里。在正常妊娠的情况下，若胚胎尚未出现时，可以通过妊娠囊粗略估算孕龄（之后应以CRL测量为准）：妊娠龄（天）=妊娠囊平均内径（mm）+30孕囊平均内径（cm）=（纵径+横径+前后径）/3孕龄（w）=孕囊最大内径（cm）+3一般来说，孕5周左右出现妊娠囊，孕6-7周左右出现胚芽及心管搏动。早孕期，当用末次月经推算的孕周和超声测定孕周相差1周以上时，应以超声测定孕周为准。中晚孕期，由于每个宝宝的生长发育状况不一致，再用超声测量来确定孕周可能会与实际孕周有一些偏差。特别提示，超声测算孕周最好是基于早孕期时超声数据，妊娠中晚期因个体身体差异以及胎儿发育存在差别，推算孕周也会有较大差异。早孕期测量CRL是确定孕周最好的方法，孕妈们对孕周有疑问时可携带超声检查报告咨询医生，听取医生意见。近期就有末次月经为2023.05.28，但是CRL纠正末次月经为2023.06.15，因孕周计算错误导致“宫内生长受限”错误诊断的病例。特别提醒，准确的孕周计算是产科处理的基础。

临床工作中，经常会遇到备孕的夫妇或者是已孕的准妈妈来咨询哪些药物是他们可以服用的，哪些又是可能干扰生育或者是影响胎儿的。一哪些药物对备孕期男性有影响？对男性而言，影响生育主要是对精子数量或质量的影响。雌激素、孕激素以及丙酸睾酮等药物会通过影响激素水平来抑制睾丸产生精子的功能。1甲氰咪胍（西咪替丁），它虽然自身不是激素，但有一定的对抗雄性激素的作用，在大剂量用药的期间，可以引起男性精子数量的减少，只有停药才会恢复。2二硝基吡咯类、硝基呋喃类药物。3抗雄激素化合物甲基氯地黄体酮醋酸脂、氯代甘油类药物。4复方新诺明曾是很常用的广谱抗菌药，也有报道说它可能造成男性在服药时精子数量减少。5治疗高血压的呱乙啶、硫利达嗪等药物均可使服药者射精量减少，甚至不射精。6有些药物可以抑制射精反射，使之延迟射精，例如安宁、氯丙咪嗪等，这也可能间接地导致受孕困难。7另外，有一些药物能够进入精液，例如甲硝唑、氨苄西林和苯丙胺等。现在的研究还不是很清楚它们对精子和受精过程是否有影响，但通常我们为了谨慎起见，还是应该避免在备孕时服用此类药物。二哪些药物对备孕期女性有影响？有一些药物会影响服药期间的女性生育功能。1、利尿药螺内酯，它会造成女性月经紊乱；2、肾上腺皮质激素，同化激素，丙酸睾酮等都会影响女性的激素水平，使女性月经紊乱而干扰受孕过程；3、抗结核的乙硫异烟胺等药物；4、抗肿瘤的化疗药物，例如环磷酰胺；5、一些精神类药物，由于会对脑垂体的分泌水平产生影响，也可以间接地影响性激素的水平，从而影响生育；6、雷公藤可引起月经紊乱，精子活性降低，精子数目减少及睾丸体积缩小。长期服药后会产生性欲减退，精子完全消失等副作用。这也同样会影响生育功能。如果考虑备孕，妇产科医生应提醒孕妇，在使用这些药物时应向医师咨询具体的影响。通常来讲药物的这一类严重的不良反应都会在药品说明书上有详细的描述，孕妇在服药前应该认真阅读。对各类不良反应尚不明确的药物，由于这类药物对身体会造成怎样的影响还尚不清楚，孕妇在决定是否服用时都要格外谨慎。三如何看待药物会对胎儿产生致畸性？女性的孕期用药是一个更加敏感、更应该引起注意的问题。由于一些药物可以通过胎盘屏障进入胎儿的体内，所以有可能影响胎儿的正常发育，这一点目前已引起人们的高度重视。但是有一些孕妇为了保证不用药，即使生病也不去治疗，这种观念是错误的。对很多疾病来说，如果不加治疗，不仅对孕妇不利，对胎儿本身也有很大危害的。许多准妈妈会担心药物对胎儿产生致畸作用，其实除去致畸作用之外，药物对胎儿的风险还有多种类型，包括可能增加流产的概率，或者可能造成出生时低体重等等。一些准妈妈在早孕期还不知道自己已经怀孕的时候，可能使用了一些药物，因为担心药物会影响宝宝发育或者是造成畸形，许多准妈妈都选择了人工流产来终止妊娠，但其中有很大比例是没有必要的。通常来说，在怀孕的头4周内，胚胎还没有分化成各种组织和器官，具有多向分化潜能。胚胎在这一时期受到药物的作用，如果胚胎轻度受损，尚能“自我修复”，则继续正常生长；如果胚胎严重受损，无法继续发育，则发生自然流产。在受孕的第5周到3个月期间，胚胎开始分化出不同的系统和器官，这时有些药物就有可能对器官发育产生影响了。药物对胎儿可能的影响主要分成两个方面：●有一些药物可以直接进入胎儿体内，对胎儿的发育产生直接的作用；●还有一些药物对胎儿的发育没有直接的作用，但是可以影响母体或胎盘，对胎儿的生长发育造成间接的影响。四到底以怎样的标准来指导用药呢？为此，美国食品和药品监督管理局（FDA）将孕期的用药按照安全性分成5级，这是目前国际上公认孕期用药较为全面的指导意见。1.药物的分类●A类药物是最安全的一类，已经证实对胎儿没有任何不良影响；●B类也是相对安全的，它意味着对人类进行过研究，但并没有发现导致危害的证据，但动物实验可能会对胚胎发育有害，或者动物实验表示无害，但对人类还没有充分的研究；●C类表示危险性不能确定，或者可能存在风险，需要在用药前仔细斟酌利弊；●D类则是可以证实对胎儿有害的，但如果使用得当，对孕妇的益处会更大，这类药物不到必要的时候，极少在孕期使用；●X类则是对胎儿有显著的害处，对孕妇是禁止使用的。我们在用药前，如果能够查阅药物的分类，并且对除A类以外的药物，在用药前咨询医生的专业意见，可以做到尽量合理的用药。2.各类孕期可能使用到的药物的安全性青霉素类药物青霉素类和绝大多数的头孢菌素类抗生素，例如青霉素、阿莫西林、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定等药物，在FDA的分级当中都是B类，对胎儿是相对比较安全的。一些大环内酯类抗生素，例如红霉素、吉他霉素、林可霉素等也是B类，在需要的时候也可以用于孕妇。常用于治疗尿路感染的呋喃妥因也是B类药物。甲硝唑类药物甲硝唑类药物对老鼠的胚胎有致畸作用，虽然对人没有发现同样的明确作用，但一般在孕期很少使用。氨基甙类抗生素氨基甙类抗生素，包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素等药物有耳神经毒性，它们可以通过胎盘进入胎儿的体内，可能会影响胎儿的听力发育，所以一般在孕期不予使用。磺胺类抗菌药物磺胺类抗菌药也可以通过胎盘，一般不在临近分娩时使用，否则可能造成新生儿黄疸。喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药，例如诺氟沙星和环丙沙星，原先被认为对孕妇是比较安全的，但最近也受到一定的质疑。因为有报道诺氟沙星和环丙沙星对骨和软骨有较强的亲和力，从原则上讲，有导致新生儿关节痛的潜在可能，但这一结论仍存在争论，其安全性仍未确定。所以在FDA的分类中属于C级，对孕妇不作为首选药物来使用。解热镇痛药物解热镇痛药也是我们平时经常遇到的药物。常见的解热镇痛药物成分有非甾体抗炎药和对乙酰氨基酚等。非甾体抗炎药包括阿司匹林、布洛芬、芬布芬、萘普生和吲哚美辛等等，其中以前三种尤为常见。目前FDA给出的意见是，如果只是为了止痛，3个月孕龄以内的孕妇不应服用阿司匹林和布洛芬、芬布芬、萘普生等非甾体抗炎药。尤其不应自行买来服用，在这些药品的说明书上往往也印有孕妇慎用的警示。除非是在医师的专业指导下，为了治疗或预防更严重的问题，在权衡利弊后，才可以服用某些非甾体抗炎药。对乙酰氨基酚是另一种常见的解热镇痛成分，在多数感冒药中都含有它。由于非甾体抗炎药对胎儿可能造成不良影响，所以以往在孕妇出现发热或头痛时，相对安全地对乙酰氨基酚往往是首选药物。但最近也有研究表明，如果孕妇长期服用对乙酰氨基酚，可能会升高婴儿在幼年时患有儿童多动症的比例。虽然这个结果并不十分确切，依然有许多争议和未尽的研究，但为了安全起见，孕妇还是应该在充分权衡利弊后再使用它，并避免大量和长期服用。准妈妈在怀胎十月期间难免遇到病毒感染，但诸如利巴韦林等抗病毒药物在FDA分级中属于X级，一般不能在孕期使用。而且轻度的病毒感染无须特殊治疗，一般经过休息和加强营养，依靠自身的免疫力是可以痊愈的。在妊娠期，用药的原则是尽量选择对胎儿的发育没有损害，而对孕妇所患疾病最有效的药物。能用一种药物就避免多种药物的联合用药，能用小剂量的药物就避免大剂量用药。除了A类药物可以按照说明书自行服用以外，其他药物应该在使用前咨询医师或药师的专业意见。尤其是C、D类药物，需要非常慎重地权衡利弊才能使用。还有许多不良反应尚不明确的药品，对孕妇而言，使用时都应该慎之又慎。孕期除了应该尽量避免不必要以及不合理的用药，服用各种成分复杂的保健品也需要格外谨慎。五国际上唯一推荐在备孕和孕早期服用的药物目前，在国际上只有一种药物是推荐在备孕和孕早期服用的，也可以把它看成一种营养补充剂，那就是叶酸。很多研究表明，怀孕早期缺乏叶酸会影响神经系统的发育，可能使胎儿出现神经管缺陷。而在我们平时的食品中，摄入的叶酸含量可能不足，所以推荐备孕的女性以及早孕3个月内的孕妇每天至少补充400微克的叶酸，除了直接服用叶酸制剂以外，也可以通过强化食品等方法来摄入，这样可以显著降低胎儿出现神经管缺陷的可能性。生育对于很多夫妇和家庭来说，都是一件非常重要的大事，因此药物对于生育的影响，应该得到我们每个人的充分重视，备孕人群和准妈妈在用药时需要比其他成年人更加谨慎。在使用任何药物前必须明确这4个问题：哪些药物是我能够使用的？我应该以什么剂量使用？使用该药物的疗程应为多久？用药的注意事项有哪些？因此孕妇在使用非处方药之前要认真阅读药品说明书，除了说明书上的指导意见，必要时应向专业人员咨询。而对于各种处方药，无论是何种药物，都应当就诊后请医生帮助评估病情，权衡利弊，然后在医生指导下使用。只有这样才能做到安全用药，安全备孕，安全度过孕期。

基因组印记、单亲二体、生殖细胞嵌合体、线粒体遗传是经典的孟德尔遗传学所不能解释的，故有修正孟德尔遗传(revisingMendeliangenetics)之称。嵌合体的临床异质性很大，与嵌合体的形成机制相关，也与异常细胞系的种类、比例和涉及的组织器官相关，从轻微临床表型到胚胎致死不等。相关研究发现0.5~3.7%的先天性生长发育异常儿童存在嵌合体。生物体内细胞内几乎所有的遗传物质都是相同的。然而，单核苷酸变异(singlenucleotidevariation,SNV)、InDel、CNV和其他结构变异(structuralvariations,SV)在细胞分裂的过程中不断积累，这一过程产生了一个由无数细胞组成的有机体，导致每一个细胞都有自己独特的基因组的发生。因此，每个人无疑都是嵌合的。嵌合变异往往被忽视而成为遗传疾病或正常人类变异的基础，并可能被传递给下一代导致疾病风险。嵌合体定义与分类要区分两个重要的英文单词，chimerism和mosaicism。目前国内对mosaicism和chimerism的中文译名不统一。mosaicism：嵌合体、同源嵌合体、镶嵌体；chimerism：嵌合体、异源嵌合体、奇美拉、开米拉等。建议采用同源嵌合体-mosaicism、异源嵌合体-chimerism的习惯用法。同源嵌合体mosaicism一个个体或一种组织中，含有源于单个受精卵但遗传组成不一致的两种或以上细胞系的现象。一般而言，其遗传组成不一致仅限于特定基因位点、基因组片段或染色体。mosaicism通常发生在合子形成后的卵裂或胚胎(embryo)生长发育早期，故称合子后(postzygote)变异。异源嵌合体chimerism来源于不同受精卵的两种或两种以上遗传组成不一致的细胞系存在于同一个体或一种组织中的现象。一般而言，其遗传组成不一致遍布整个基因组。临床上最常见的嵌合体是经过骨髓移植的患者，属获得性嵌合体(acquiredchimerism)。例如，当一个体质性核型原为46,XX的女性患者需要骨髓移植，而骨髓移植的供体是46,XY健康男性时，患者骨髓移植后骨髓或血液中可以同时存在46,XX和46,XY两种细胞系。这种女性患者称为异源嵌合体(chimerism)。通过对嵌合体的检测，可以判断供体骨髓在患者身上生长的情况。这是对骨髓移植后白血病患者进行随诊、观察疗效的一个常用而重要的遗传学临床检查方法。很多文献/标准/指南/共识中提及的“嵌合体”、“嵌合”、“嵌合现象”、“同源嵌合体”、“嵌合型变异”“生殖腺嵌合体”、“体细胞嵌合体”、“体细胞-生殖腺嵌合体”、“限制性胎盘嵌合体”、“真性胎儿嵌合体”均属于“同源嵌合体”范畴。生殖腺嵌合体germlinemosaicism嵌合体只局限于生殖腺细胞，不存在于其它体细胞中。在胚胎细胞分裂不同阶段发生的变异可以使人体产生全身性或组织局部性的镶嵌体。如果变异只发生在胚胎早期分化为生殖腺里的部分细胞系上，即减数分裂前的生殖细胞(germcell)形成过程中，那么就会建立一个变异的生殖细胞系，且只占据生殖腺组织中的一部分，这样就构成了生殖腺/细胞嵌合体(gonadalmosaicism或germlinemosaicism)。体细胞嵌合体somaticmosaicism嵌合体存在于除生殖腺细胞以外的其它体细胞中。发生在体细胞分裂过程中的变异称为体细胞变异(somaticvariant)，由此发生的嵌合体称为体细胞嵌合体(somaticmosaicism)。体细胞-生殖腺嵌合体gonadosomaticmosaicism嵌合体既存在于生殖腺细胞，也存在于其它体细胞中。限制性胎盘嵌合体confinedplacentalmosaicism；CPM嵌合体只局限于胎盘组织，不存在于胎儿或新生儿。这是NIPS筛查提示高风险但验证后为假阳性的主要原因之一。CPMⅠ型：滋养层细胞嵌合，充质核心细胞正常。CPMⅡ：滋养层细胞正常，充质核心细胞嵌合异常。CPMⅢ：滋养层细胞异常，充质核心细胞嵌合异常。真性胎儿嵌合体truefetalmosaicism；TFM嵌合体不仅存在于胎盘组织中，还存在于胎儿中。CPM和TFM鉴别主要依赖于绒毛活检(滋养层细胞和间充质细胞分离检测)和羊膜腔穿刺后进行相关遗传学检测。由于目前临床上未常规进行绒毛滋养层细胞和间充质核心细胞的分离检测，因此通常只能区分CPM和TFM，而难以有效区分CPM或TFM的亚型。对于未行产前绒毛活检的病例，结合NIPS检测结果，或者是对分娩或引产后的胎盘绒毛检测，有助于明确CPM或TFM的诊断。嵌合体形成机制对胚胎发育的大致过程：单倍体性的生殖细胞受精后形成二倍体性合子→卵裂期→囊胚，囊胚由64个细胞构成，这些细胞都没有开始分化，这个阶段之后胚胎开始出现分化，大多数细胞成为滋养细胞，内细胞群由16个细胞组成，其中仅仅4个细胞形成胚胎本身，其他形成胚外组织(绒毛膜、羊膜、胎盘等)。故在胚胎发育早期，理论上非胎儿结构比胎儿更容易发生有丝分裂错误。胚胎外TE发育为胎盘胎儿部分的两种组织，细胞滋养细胞和合胞体滋养层。滋养层位于囊胚的最外层，提供胚胎营养，最后大部分会形成胎盘。滋胚层在怀孕的第一阶段就会形成，也是受精卵第一个群分化的细胞。ICM将发展为外/上胚层(最终形成胎儿)和内/下胚层(最终形成间充质核)。Starostik等(2020)研究发现，在胚胎发育早期，即卵裂期和囊胚期，由于细胞分裂速率较快，分裂周期中G1期时间很短，胚胎细胞容易发生有丝分裂后期迟滞，出现非整倍体细胞并不罕见，此时胚胎的染色体常以CM形式存在。为维持正常胚胎发育，胚胎以不断清除非整倍体细胞的形式进行“自救”,多表现为诱导染色体异常细胞凋亡。这些非整倍体细胞可能是被基因p53介导的凋亡机制所清除。例如，对IVF周期年轻患者的14个卵裂期胚胎中的多个卵裂球进行分析时，71%(10/14)的胚胎为嵌合体，但不排除技术缺陷引起的变异(Mertzanidouetal,2013)。在另一项研究中，通过对极体、卵裂球和滋养外胚层活检，发现近50%(10/21)的非整倍体囊胚是由于受精后胚胎细胞发生的染色体错误(Capalboetal,2013)。因此，在胚胎发育早期，其染色体组成并非一成不变，而是通过细胞凋亡和存活途径不断纠正细胞分裂错误，继而维持胚胎的正常发育，对细胞分裂错误的自我纠正过程，伴随着早期胚胎发育的整个阶段。胚胎细胞“自救“的表现形式之一为微核结构(micronuclei,MN)，常在细胞有丝分裂后期迟滞时出现，并且在卵裂球和囊胚细胞内均可被观察到。若含有微核结构的细胞，在卵裂球和囊胚细胞中所占比例较高，则意味着胚胎质量较差。微核结构的出现，也表明细胞DNA发生断裂，基因组完整性遭到破坏，由此产生的非整倍体细胞不容易存活。因此，在整个胚胎细胞系中，若染色体异常细胞所占比例较高，胚胎则不能维持正常发育；而染色体异常细胞所占比例较低的胚胎，则可能存活，直至发育成胎儿。相较于有丝分裂错误，在减数分裂错误中的染色单体不分离，并不涉及DNA完整性破坏，由此非整倍体细胞发育成胎儿的几率，也可能较细胞DNA发生断裂胚胎发育成胎儿的几率高。由此可见，胚胎细胞有丝分裂错误和减数分裂错误的发生机制、自我纠正机制和细胞结局等均存在不同。胚胎细胞有丝分裂错误，染色体不分离有丝分裂时两条姐妹染色单体分离失败，导致一个细胞内某条染色体单体性，另一个细胞内某染色体三体性。单倍体卵母细胞与单倍体精子细胞受精后，相应的二倍体受精卵开始有丝分裂细胞。胚胎发生早期阶段的有丝分裂错误导致三种细胞类型：三体细胞、二体细胞和单体细胞(apoptoticmonosomiccell通常发生凋亡)。根据有丝分裂错误的时间，可能出现以下情况：胚胎A:桑葚胚期早期有丝分裂错误，正常(n)和三体(t)细胞的广泛嵌合体。胚胎B:晚期有丝分裂错误，CPM中只有胚外组织有三体细胞。胚胎C:晚期有丝分裂错误，正常胎盘和胚胎嵌合三体。胚胎D:无有丝分裂错误，整倍体胚胎和整倍体胎盘。不同胎盘嵌合体检出情况