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广州医科大学附属脑科医院

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疾病： 精神分裂症
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精神分裂症的维持治疗精神分裂症第二次发作比第一次发作，对抗精神病药的疗效下降和起效滞后，复燃的持续时间延长将恶化脑的完整性，有可能引起轻度脑萎缩，说明预防复燃是很重要的。精神分裂症的维持治疗比针对目标的间断性治疗（逐步断药，当有前驱症状或早期警告性症状时，再及时早期用药干预）能大幅降低复燃率和死亡率。荟萃分析证实，用针对目标的间断性治疗至少6个月,是维持治疗复燃率的3倍。⒈维持剂量：美国精神病学会(APA)（2004）指南推荐，第一代抗精神病药的维持量在锥体外系反应的阈剂量左右（意思是刚刚出现锥体外系反应，但轻微），第二代抗精神病药的维持量则低于锥体外系反应阈剂量（意思是不引起锥体外系反应）。⒉维持时间：世界生物精神病学会联合会（WFSBP）指南（2013）推荐，在首发性精神分裂症病人的急性期过后，抗精神病药至少维持1年，多次发作则维持2～5年，严重病例则维持终生。⒊长效针剂：对不坚持或不一定坚持服药的病人，或情愿用长效针剂的病人，可用长效针剂维持治疗。德国精神病学、心理治疗和身心疾病协会（DGPPN）指南（2019）推荐，常规使用长效针剂是维持治疗的一种办法。⒋逐渐减药的时间：德国精神病学、心理治疗和身心疾病协会（DGPPN）指南（2019）指出，要花6-12周时间逐渐减量。参考文献6020.GaebelW,StrickerJ,RiesbeckM.Thelong-termantipsychotictreatmentofschizophrenia:Aselectivereviewofclinicalguidelinesandclinicalcaseexample.SchizophreniaResearchxxx(xxxx)xxx.
抗精神病药引起的体重增加处理不论因对食欲促进导致体重增加，还是对内分泌功能影响导致体重增加，如果出现明显体重变化都需要关注，防止因长期用药继发躯体疾病。可以根据情况考虑唑尼沙坦、托吡酯两个药物，除了体重本身还要关注血糖、血脂等改变，如果有问题需要同时处理。
女性精神分裂症药物治疗的特点㈠女性比男性的抗精神病药血药浓度升高⒈原理：女性的代谢比男性慢，肝脏代谢抗精神病药就慢，肾脏清除抗精神病药也慢，导致服用同等剂量，女性的抗精神病药血药浓度就比男性高。即使是女性的抗精神病药血药浓度与男性相等，女性的多巴胺系统对抗精神病药的反应也比男性更敏感【6017】，故女性比男性易感抗精神病药的疗效、锥体外系反应和高催乳素血症。⒉高多少：Castberg等研究发现，在校准剂量后，女性比男性的氯氮平、奥氮平和利培酮血药浓度显著为高（分别高出28%、26%、19%）。Hoekstra一项小型研究发现，在阿立哌唑和氨磺必利校准剂量后，女性血药浓度比男性显著为高（分别高出56%和72%）。Tveito等研究发现，在校准剂量之后，女性善思达的血药浓度比男性高14%【6017】。但目前，只有奥氮平说明书上提醒，女性服奥氮平的剂量应比男性为低。㈡女性的雌激素有抗精神病症状的作用⒈原理：（1）雌激素有抗多巴胺D2受体效应。雌激素降低，抗D2受体效应就降低，D2受体功能亢进，恶化精神病症状；补充雌激素，抗D2受体效应增强，减轻精神病症状【6017】。⒉雌激素降低期：未绝经女性在月经周期的低雌激素期（经前一周或经内一周），倾向恶化精神病症状。所以，月经前后的精神病障碍住院率是预期的1.5倍，表明雌激素降低对临床症状有消极影响。绝经后女性雌激素永久下降，恶化临床症状，对长期住院和护理之家的需求更多【6017】。⒊补充雌激素：一项对7篇随机对照试验的荟萃分析表明，补充雌激素（包括雌二醇、轭合型雌激素、炔雌醇、戊酸雌二醇）强化治疗精神分裂症谱系障碍女性，对阳性和阴性症状量表（PANSS）的总症状分和阳性、阴性一般症状因子分疗效优于安慰剂。但长期服用雌激素有轻度增加子宫内膜癌的风险。子宫内膜癌的基础发生率为0.634/‰（6/‰）。女性（研究未标明绝经与否）单服雌激素5~10年以上，子宫内膜癌的发病率增加50%，即发生率为0.951‰（约1‰）。⑴未绝经：未绝经女性用雌激素强化治疗，尤其是长期治疗安全性（＞10年）尚不确切。⑵绝经后：绝经后头10年内用雌激素替代治疗是安全的，但长于10年，用雌激素替代治疗，则子宫内膜癌发生率升至10倍以上，即发生率6.34/‰（约6‰）。⑶降低子宫内膜癌的方法：雌激素联合孕激素则不增加子宫内膜癌的风险性，不论是未绝经还是绝经后女性都是如此，含有雌激素和孕激素的合成性避孕药（例如达英-35）是安全有效的选择。因为：雌激素激动子宫内膜细胞的雌激素受体，促进细胞增殖，过度增殖易发生癌变；子宫内膜癌的细胞中还有孕激素受体，孕激素激动该受体，抑制癌细胞生长，故雌激素联用孕激素就不增加子宫内膜癌的风险性。⒋达英-35：达英-35是含醋酸环丙孕酮2mg和炔雌醇0.035mg的复方制剂。可用来补充雌激素，而不增加子宫内膜癌风险，治疗低雌激素引起的精神病恶化，还可治疗妇女高雄激素引起的疾病，例如多囊卵巢综合征、痤疮、妇女雄激素性脱发、轻型多毛症。达英-35的用法是1片/日，可以连续服用3～6个月。达英-35有6不用：⑴不用于男性。⑵不用于有血栓史、血栓形成兆头（短暂脑缺血发作、心绞痛、有局灶性神经症状的偏头痛）、多种血栓易感因素（例如肥胖、懒动、吸烟）者。因为雌激素有增加血栓风险，机制是①雌激素水平过高，会促进血管内皮细胞过度增殖，脂肪沉积，增加动脉粥样硬化率，增加血栓风险。②雌激素促进血管内皮细胞分泌一氧化氮，一氧化氮与一氧化氮受体结合，松弛血管平滑肌，扩血管，毛细血管通透性增加，体液由血管内向组织间隙转移，引起组织水肿，血容量减少，血粘稠度增高，诱发静脉血栓形成。⑶不用于严重肝病：因为雌激素抑制极低密度脂蛋白在肝脏内的形成和分泌，抑制脂肪从肝脏输出，引起脂肪肝。⑷不用于未确诊的阴道出血：英-35能治疗阴道出血，会掩盖出血的原因。⑸不用于孕期：孕激素提高血容量和心输出量，导致血管收缩，引起血压升高；水钠潴留，导致水肿；高血压破坏肾小球滤过膜，蛋白经滤过膜漏出，引起蛋白尿；持续高血压会损伤胎盘，抑制胎儿生长，甚至早产。⑹不用于哺乳：雌激素能抑制催乳素分泌,减少乳汁分泌。⒌雷洛昔芬：雷洛昔芬是脑雌激素受体激动剂。DeBoer等（2018）对9篇研究、共561例精神分裂症谱系障碍病人做了一项荟萃分析，其中7篇是绝经女性，结果发现，雷洛昔芬对症状总严重度、阳性、阴性和一般症状因子分的改善均优于安慰剂。雷洛昔芬的有效证据多来自绝经女性。在未绝经女性，雌激素强化的疗效比雷洛昔芬更一致，她们更情愿用达英-35，雷洛昔芬仅用于不能使用达英-35的男性、严重肝病。雷洛昔芬的优点是能在较长时间内安全使用，不致癌，其中对绝经女性，特别能改善症状严重度。坏处是有引起静脉血栓的风险。?⑴不致癌：雷洛昔芬激动脑和骨的雌激素受体，其中激动骨的雌激素受体，可抗骨质疏松。拮抗乳房和子宫的雌激素受体，不增加生殖系统癌症的几率。最近一项综述表明，服雷洛昔芬比不服雷洛昔芬，乳癌的存活率并不降低。系统证据表明，雷洛昔芬不增加子宫内膜癌的危险性。⑵静脉血栓风险：雷洛昔芬像所有雌激素一样，增加静脉血栓栓塞事件危险性，年发生率0.3%，这种危险性在开始用时最高，长期使用则倾向降低。㈢抗精神病药引起的高催乳素血症症状抗精神病药引起持续性高催乳素血症，女性比男性常见（42%～93%：18%～72%），高催乳素血症抑制雌激素功能，引发九种症状，分为三组。⒈常见组⑴月经失调：高催乳素血症能抑制雌激素产生，导致月经失调（48%），甚至经闭（连续3个月以上不来月经）⑵交媾疼痛：雌激素刺激阴道上皮增生，抗精神病药引起的高催乳素血症能抑制雌激素产生，阴道上皮增生不足，导致交媾疼痛。⑶肥胖：（1）高催乳素血症→雄激素↓→脂肪储存↑，引起肥胖；（2）高催乳素血症→雌激素↓→脂肪和糖代谢↓→肥胖。（3）高催乳素血症→脂肪合成↑、分解↓→肥胖。（4）高催乳素血症→促甲状腺素↓→甲状腺素↓→甲状腺功能减退→粘液性水肿→体重增加。Hoekstra一项小型研究发现，女性用氨磺必利（引起高催乳素血症）的体重指数比用奥氮平还高。⒉次常见组⑴抑郁心境：雌激素增加5-羟色胺能传导，抗抑郁，抗精神病药引起的高催乳素血症降低雌激素水平，引起5-羟色胺传导不足，致抑郁。⑵潮热感：雌激素促进血管内皮细胞分泌一氧化氮。一氧化氮与一氧化氮受体结合，松弛血管平滑肌，张血管；抗精神病药引起的高催乳素血症降低雌激素水平，引起血管扩张功能不稳定，表现阵阵潮热。⑶骨质疏松症：抗精神病药引起的高催乳素血症长于10年的女性，因高催乳素抑制雌激素，导致骨密度降低32%（1/3）。⒊罕见组⑴增加心血管病：①抗精神病药引起的高催乳素血症降低雌激素水平，雌激素下降导致胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平升高，高密度脂蛋白胆固醇水平降低，促进动脉粥样硬化风险，增加冠心病发生率；②抗精神病药引起的高催乳素血症降低雌激素水平，雌激素降低，糖尿病率升高。糖尿病会损害血管内皮细胞，导致血管硬化和狭窄，增加冠心病风险；③抗精神病药引起的高催乳素血症降低雌激素水平，雌激素下降，血小板活性增强，凝血功能亢进，促进血栓形成，增加冠心病风险。⑵增加乳癌风险：我国乳癌的终生患病率为1/20～1/30。抗精神病药引起的高催乳素血症长于5年的女性，患乳癌风险增加150%，即终生患病率增至1/8～1/12。⑶头痛和视力变化：高催乳素血症如果出现头痛和视物模糊、复视、视野缺失、失明，则可能是催乳素腺瘤增大，脑脊液回流受阻引起头痛、催乳素腺瘤压迫视神经，引起视物模糊、复视、视野缺失、失明。应查CT垂体密扫。催乳素腺瘤用溴隐亭治疗，服药原则是以最小剂量控制催乳素浓度在正常范围内即可。㈣降催乳素⒈添加阿立哌唑：阿立哌唑＜5mg/d对降低催乳素水平最有效，阿立哌唑＞10mg/d和阿立哌唑5～10mg/d次有效。在辅助治疗期间，女性比男性的催乳素下降少25%【6017】。阿立哌唑是6%的激动多巴胺D2受体，抵消其他抗精神病药（如利培酮）在结节漏斗通路阻断D2受体的效应，降低催乳素。可是，在此同时，也必然抵消了中脑-边缘通路阻断D2受体的效应，削弱抗精神病药疗效。这样看来，还不如直接减少阻断D2受体的抗精神病药量。⒉换成阿立哌唑：Lu等对26个研究做了一项荟萃分析，结果发现，将抗精神病药换成阿立哌唑，或减少抗精神病药量，改善该催乳素血症的证据水平最高，而换成奥氮平或喹硫平，只有低水平证据【6017】。在实际操作中，换成阿立哌唑单用，经常会引起精神病复发；减少抗精神病药量到一定程度，也倾向精神病复发。下一步考虑到换药。换成喹硫平则效果太弱，易引起精神病复发；换成奥氮平效果是够强，但易引发肥胖；换成氯氮平效果最强，但因粒细胞缺乏和心脏病猝死的限制，仅能用于难治性精神分裂症。⒊加用二甲双胍：Zhu给86例（47%的女性）服氨磺必利引起的高催乳素血症病人加用二甲双胍，治疗8周，在总样本组和女性组分别发现，二甲双胍组的催乳素水平比安慰剂组显著下降。另一项用二甲双胍治疗抗精神病药所致高催乳素血症的系统综述发现，二甲双胍使患者血清催乳素水平平均降低了54.6μg/L。二甲双胍是通过提高内源性多巴胺能张力，改善高催乳素血症。不过，仔细想来，既然提高了内源性多巴胺能张力，必然也会削减抗精神病药的抗精神病效应。㈤雌激素诱导3A4酶女性的代谢比男性慢，经过校正剂量后，许多抗精神病药的血药浓度都比男性为高，例如，氯氮平、奥氮平、利培酮、阿立哌唑、氨磺必利和善思达。可是，Castberg等研究发现，在年轻组（＜40岁）校正剂量后，喹硫平血药浓度在女、男性之间无显著差异。机制雌激素升高3A4酶活性20%～30%，喹硫平经3A4酶降解，所以雌激素加速了喹硫平的降解，降低了女性预期的喹硫平血药浓度增高，以致与男性齐平。到80岁时，女性雌激素降低，所以在校正剂量后，女性的喹硫平血药浓度比男性又高出33%。实际上，女性绝经后，降低了雌激素浓度，不但升高了喹硫平血药浓度，而且理论上还升高了经3A4酶代谢的其他抗精神病药血浓度，如阿立哌唑（经2D6和3A4酶代谢）、鲁拉西酮（经3A4酶代谢）、利培酮（经2D6和3A4酶代谢）。而永久性使用联合性避孕药，可使这类抗精神病药血药浓度不致于升高。参考文献6017.BrandBA.，?WillemseEJW，?HamersIMH，etal.Evidence?BasedRecommendationsfor?the?PharmacologicalTreatmentof?Womenwith?SchizophreniaSpectrumDisorders.CurrentPsychiatryReports,2023,25:723–733.