内分泌科

甲状腺过氧化物酶抗体与自身免疫性甲状腺疾病（A ITD）的发生、发展密切相关，可通过细胞介导和抗体依赖的细胞毒作用使甲状腺激素分泌不足造成自身免疫相关的甲减，作为自身免疫性甲状腺疾病的诊断和监测指标，TPOA比TMA具有更好的灵敏度、特异性、更可靠和有意义，已成为诊断甲状腺自身免疫性疾病的首选指标。甲状腺过氧化酶物抗体是甲状腺分泌的一种蛋白，TPOA直接对抗甲状腺过氧化物酶（TPO），TPO在生物合成T3和T4过程中催化甲状腺球蛋白酪氨酸的碘化，这个指标非常有用，这个指标高往往代表几种情况，具体如下：1、患者可能有桥本氏病，也叫慢性淋巴细胞性甲状腺炎，往往出现的异常是抗过氧化物酶抗体增高，是其标志；2、部分甲亢患者这个指标也会高，表示甲状腺抗体增高，是支持甲亢的一个指标；3、其它少见自身免疫性疾病，比如红斑狼疮这个指标也会高，但是往往跟其它病有关联。所以，要特别注意，这个指标高一定要做进一步检查，比如查甲状腺功能，T3、T4、TSH、抗甲状腺球蛋白抗体，甲状腺超声检查，看是不是有桥本氏病或者甲亢。

问曰∶入气分、入血分，其理未易明也，请再言之。 答曰∶秉于天水而生者入气分，秉于地火而生者入血分。 气本于天，味本于地，气厚者入气分，味浓者入血分。 入气分者走清窍，入血分者走浊窍。 有如：大蒜，气之厚者也，故入气分走清窍，上为目瞀，而下为溺臭。 海椒，味之浓者也，故入血分走浊窍，上为口舌糜烂，而下为大便辣痛。 观此二物，即知入气分、入血分之辨矣！ 盖得天水之气而生者，入气分，人参、黄芪最显者也。外如泽泻、苡仁生于水而利水，二物同而不同。 苡仁，生于茎上，则化气下行，引肺阳以达于下。 泽泻，生于根下，则化气上行，引肾阴以达于上。 百合花，覆如天之下垂，旋复花，滴露而生，本天之清气，故皆入气分，以敛肺降气。 钟乳石，下垂，象天石，又金之体也，故主镇降肺气。 蛤蚧，生石中，得金水之气，故滋肺金，功专利水，其能定喘者，则以水行则气化，无痰饮以阻之故喘自定。 麦冬、天冬，秉水阴者，皆能滋肺以清气分。 龙乃水中阳物，世所用龙骨系土中石品，非水族也。然既成为龙形，则实本天一水中之阳气而生，既成龙形，又不飞腾。假石以为质，潜藏于土中，是秉天水之阳以归于地下，故能潜纳肾气，收敛心神，皆用其潜纳阳气之义耳。 茯苓，乃松之精汁流注于根而生，是得天之阳以下返其宅者也，下有茯苓，其松颠上有茯苓苗名威喜芝。苓在土中，气自能上应于苗，得松之精则有木性，能疏土也。凝土之质，味淡色白，功主渗利，能行水也。其气不相连接，自上应于苗，故能化气上行而益气。西人以松香搓发电气，谓松香中电气最多。松香沦入地中变生茯苓，内含电气，其气上应于苗，亦如电线之相贯而已。然西法名为电气，中国只名为阳气。松脂秉阳之精，沦入于地，化为茯苓，阳气所发，遥遥贯注，是生威喜芝，非气化之盛，恶能如是。人身之气乃水中一阳所化，茯苓以质之渗行其水，而气之阳助其化，所以为化气行水之要药。以上所论，皆得天水之阳而生，故皆入气分。 其他入血分者，则必得地火之味而生，如当归、川芎是。盖人身之血，是由胃中取汁，得心火化赤遂为血，既化为血乃溢于脉，转枢于胞宫，而肝司之。故凡入血分之药，皆得地火之气味，而兼入肝木。当归辛苦，是得地火之味，其气微温，得木之性，而质又油润；得地之湿，故能化汁；助心生血，以行于肝。 《别录本草》有谓当归过于辛温，行血之功有余，生血之功不足。不知人身之血是中焦受气取汁，上腾于肺部，入于心，奉心火之化乃变赤色而为血。西医言饮食之汁上肺，至颈会管，遂为红色，下入心房。合观此说，总见奉心火之化，而变为血。《内经》所谓心生血者，此也。当归辛苦温烈之气，正所以出心火之化，以其油润生汁，以其辛温助心火之化。其功专生血，更无别药可以比拟也。 仲景和血之方无过于【温经汤】，生血之方无过于【复脉汤】。【温经汤】辛温降利，与川芎同功。【复脉汤】辛温滋润，与当归同功。知心火化液为血，则知【复脉汤】之生血，并知当归为生血之药也。 川芎味更辛苦，得木火之性尤烈，质不柔润，性专走窜，故专主行心肝之血。夫苦者，火之味也，苦而兼辛则性温而有生血之功。若但苦而不辛，则性凉而专主泄血。 红花，色赤，自入血分；而味苦，则专能泄血。又凡花性皆主轻扬，上行外走，故红花泄肌肤脉络在外、在上之血。 丹皮，色味亦类红花，而根性下达，与花不同，故主在内及泄中、下焦之血。桃花红，而仁味苦，皆得地火之性味者也，仁又有生气，故桃仁能破血，亦能生血。 茜草色赤味苦根甚长，故下行之力更重，专能降泄行血也。评注:此问论药入气分、入血分之理。唐氏之理出一贯，首尾衔接，逻辑性强，堪称名冢。总起来说，秉天水而生者入气分；秉地火而生者入血分，气厚入气分；味厚入血分。而气本于天，味本于地，故各从其类而入之。 所举大蒜、苡仁、泽泻、百合、旋复花、钟乳石、蛤蚧、麦冬、天冬、龙骨、茯苓等为入气分之药。辣椒、当归、川芎、红花、丹皮、桃仁、茜草等为入血分之药。四川人称“辣椒”为“海椒”，唐氏四川人，故用此俗名。 大蒜色白味辛气温，走窜之气大，是秉水阴之气而生，故入气分，其上有白膜，故使人目视物不清。 头上七窍，本均为清窍，但清中有浊，口食五味，故为清窍。下部二窍，本均为浊窍，但浊中有清，故小便为清窍。食大蒜后，上为目瞀，下为尿臭，以此证明大蒜是入气分之药物，而气走清窍。同理证明，食辣椒后，上则口舌糜烂，下则大便辣痛，是入血分之药，而走浊窍。然辣椒嫩绿老红，是得木火之气，以成其色，辣为辛之变味，入腹发烧，证实性温，是乘地火而生者无疑。 其余诸药，绝大部分，唐氏推阐精当明白，就不必一一注释。 惟所解茯苓为松香入土所生，但其白硬之状，中有脉络，毫无松香气味，似不确实。今用之茯苓皆人工种植而成，属于菌类，种苓家秘不相传。徐灵胎谓系一种藤蔓植入松根而结，究系何种藤蔓，不知也。以余得秘所知，系用糯米蒸熟捣泥候冷，再在松树下挖数尺至根，上下掏空，将糯米泥填入，上盖以原来之土，三至五年后掘之可得茯苓。至于下有茯苓，上有威喜芝之说，因《本经》以茯苓为“茯菟”，有云威喜芝即菟丝子寄生于松颠之上，似近情理。 唐氏以西洋电气之感来说明松脂、茯苓、威喜芝三者之关系，与事实不合。松香擦于物上可增加涩性，加大摩擦力而生电，非松香本身先带电、有电、生电，而是摩擦之结果，且松香为绝缘体，更不能导电，所以唐氏受时代和条件所限制，如此汇通中西不确。 若解茯苓为松根之灵气结成，色白味淡气温，故可入气分化气利水，并可安魂定魄而治心悸汗出不眠，与抱木而生之茯神，一神一灵，洽为孪生子，言其药之神且灵也。《史记·龟策传》作“茯灵”，益知今之“苓”字，乃传写之误。 总之，唐氏能以水火气血以论药物性能，诚研究本草学中之佼佼者，虽引证有不洽之处，但所走之道路是正确的，于后学之培植启发是远大的，无可非议的。

引子——2007年5月：新英格兰医学杂志刊登Nissen等人荟萃分析，结论称服用文迪雅可增加心肌梗死与心血管死亡风险。“文迪雅事件”爆发。2007年7月：美国FDA咨询小组以20:3的投票结果认可文迪雅增加心血管事件风险，文迪雅被加黑框警告。大事年鉴——2008年：ADVANCE研究表明，与标准降糖组相比，以HbA1c≤6.5%为降糖目标不能减少大血管事件发生率。2008年：ACCORD研究发现，与标准降糖组相比，以HbA1c≤6.0%为降糖目标不能减少大血管事件发生率，但全因死亡率显著增高，本研究因此提前终止。2008年12月：美FDA颁布新规，要求降糖新药上市前必须进行心血管疾病风险评估，同时要求此类研究的终点应为由心血管死亡、心肌梗死与卒中所组成的复合终点，研究期限至少应达到3-5年，受试者应为具有高度心血管危险水平的糖尿病患者，且须保证足够的终点事件数量。2009年：VADT研究显示，与标准降糖组相比，以HbA1c≤6.0%为降糖目标不能减少大血管事件发生率。2009年：HEART2D研究表明，急性心梗后2型糖尿病患者用胰岛素治疗分别控制空腹血糖（目标值< 6.7 mmol/l）或餐后血糖（目标值7.5 mmol/l），两组间主要复合终点事件发生率无显著差异。2010年7月：美FDA以20:12的投票结果同意文迪雅继续在美销售，但严格限制其应用范围。欧洲EMA建议暂停文迪雅销售。2013年6月：美FDA投票决定，重新为文迪雅的心血管安全性背书，建议放松对其临床应用的限制。2009年：BARI-2D研究发表。伴冠心病的糖尿病患者胰岛素增敏剂治疗组与胰岛素治疗组主要终点发生率及主要不良心脏事件发生率均无差异。2009年：RECORD研究结果公布。结果显示在二甲双胍或磺脲治疗基础上加用罗格列酮，或联合应用二甲双胍与磺脲类药物，对复合心血管终点事件发生率无影响。2012年：ORIGIN研究结果发表。结果显示应用甘精胰岛素控制血糖对主要心血管事件发生率无影响。2013年：SAVOR-TIMI53研究结果发表。结果显示，在常规治疗基础上加用沙格列汀对主要复合心血管终点事件发生率无影响。2013年：EXAMINE研究结果发表。结果显示，在常规治疗基础上加用阿格列汀对主要复合心血管终点事件发生率无影响。2014年：ADA诊疗标准将GLP-1激动剂推荐为二线降糖药物。2015年：TECOS研究结果发表。结果显示在常规治疗基础上加用西格列汀对主要心血管终点事件无影响。2015年：ELIXA研究结果公布。结果显示，在常规治疗基础上加用利西拉来对主要心血管终点事件无影响。2015年：EMPA-REG OUTCOME研究结束。研究对象为确诊心血管疾病的2型糖尿病患者。结果显示，在常规治疗基础上加用SGLT-2抑制剂恩格列净可以使全因死亡率降低32%,使心血管死亡率降低38%。该研究是首项被证实能够降低心血管事件风险的降糖药物试验。2015年：ADA诊疗标准推荐SGLT-2抑制剂与GLP-1激动剂为2线降糖药物。2015年：ADA/EASD颁布2型糖尿病血糖管理立场声明，将SGLT-2抑制剂纳入二线降糖药物之一，用于经过生活方式干预与最大剂量二甲双胍治疗3个月后血糖仍不能满意控制者。2015年：AACE/ACE颁布糖尿病管理流程图，推荐二甲双胍、GLP-1激动剂、SGLT-2抑制剂均可作为2型糖尿病患者的单药治疗方案。2016年6月：LEADER研究结果显示，在常规治疗基础上加用利拉鲁肽可以显著降低2型糖尿病患者主要复合终点事件发生率。这一研究使得利拉鲁肽成为继SGLT-2抑制剂恩格列净之后第二种被RCT证实能够产生心血管获益的降糖药物。2016年9月：SUSTAIN-6研究显示，接受索马鲁肽治疗的患者主要终点事件发生率降低26%，使得索马鲁肽成为继利拉鲁肽之后第二种被证实具有心血管获益的GLP-1激动剂类药物，也是继恩格列净与利拉鲁肽之后第三种被证实具有心血管获益的降糖药物。2017年6月：CANVAS研究结果显示，坎格列净治疗组心血管复合终点发生率降低14%，心衰住院风险减少33%、肾脏复合结局风险降低40%。2017年9月：ACE研究显示，阿卡波糖治疗可以降低糖调节受损患者的新发糖尿病风险，但不能降低主要心血管终点事件发生率。2017年9月：TOSCA IT研究结果表明，对于二甲双胍单药治疗效果欠佳的2型糖尿病患者，加用磺脲类药物（格列齐特或格列美脲）或吡格列酮对心血管终点事件发生率的影响无明显差异。2017年9月：EXSCEL研究结果显示，艾塞那肽治疗组与安慰剂治疗组主要复合终点发生率无显著差异。2018年10月：DECLARE-TIMI 58研究结果显示，达格列净治疗组主要复合终点事件发生率未出现统计学显著性降低，但心血管死亡或因心衰住院事件发生率显著降低，肾脏终点事件显著降低24%。2018年10月：Harmony Outcomes研究结果显示，阿必鲁肽治疗组患者主要复合终点发生率降低22%。然而因为经济原因，该药已从全球撤市。2018年10月：CARMELINA研究结果显示，在常规治疗基础上加用利格列汀或安慰剂具有相似的心血管安全性。2018年：ADA/EASD2型糖尿病患者高血糖管理立场声明颁布，对于合并CVD、CKD或心衰的患者，应优先考虑SGLT-2抑制剂或GLP-1激动剂。2019年4月：CREDENCE研究因卡格列净组获益显著提前结束。结果显示，卡格列净可以显著降低合并CKD的2型糖尿病患者肾脏复合终点与心血管事件发生率，但不增加截肢与骨折风险。2019年6月：CAROLINA研究结果显示，利格列汀组患者在减少心血管死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中这三项复合终点方面“不劣于”格列美脲。2019年6月：REWIND研究结果显示，与安慰剂治疗组相比，度拉糖肽治疗组患者的主要心血管复合终点事件发生率降低12%。2019年6月：PIONEER 6研究结论认为口服索马鲁肽对糖尿病患者心血管终点事件的影响不劣于安慰剂。2019年9月：DAPA-HF研究结果显示，对于伴或不伴糖尿病的射血分数降低的心力衰竭患者，应用SGLT-2抑制剂达格列净可以显著降低主要复合终点事件发生率，全因死亡风险降低17%，心血管死亡减少18%。2019年：ADA诊疗标准仍推荐SGLT-2抑制剂与GLP-1激动剂为2线降糖药，但鼓励心血管病患者更为积极的应用这两类新药。2019年：AACE/ACE颁布2型糖尿病治疗流程图，对二甲双胍、GLP-1激动剂、SGLT-2抑制剂做出同等力度的推荐。2019年：ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期与心血管病指南推荐ASCVD患者及其高危人群将SGLT-2抑制剂与GLP-1激动剂作为一线降糖药物。2019年：ADA/EASD更新2型糖尿病血糖管理专家共识，指出为降低2型糖尿病患者心血管事件风险，减少因心衰住院与心血管死亡以及慢性肾病的进展，应更为积极的应用SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂，无需考虑患者基线HbA1C水平以及血糖控制目标。2020年：ADA诊疗标准建议确诊ASCVD、心衰、CKD的患者以及具有这些疾病的高危因素的糖尿病患者更为积极的应用SGLT-2抑制剂与GLP-1激动剂。已接受二甲双胍治疗的ASCVD患者无论血糖水平如何，均可联合应用SGLT-2抑制剂或GLP-1激动剂。2020年3月：因达格列净治疗组获益显著，DAPA-CKD研究提前终止，提示伴或不伴2型糖尿病的CKD患者应用达格列净治疗，主要终点（包括eGFR降低≥50%，终末期肾病，心血管死亡或肾脏病死亡）发生率显著降低。2020年3月：美国FDA发布2型糖尿病新型降糖药物安全性评估企业指南征求意见稿，并将以此替代2008年开始执行的标准化心血管终点临床试验方案。一去东风十二年！不论人们对Nissen教授是褒是贬，不论人们如何看待文迪雅事件，但正是这些阴错阳差，造就了自2008至2020这极不平凡的血糖管理历程。这十二年历程，让糖尿病患者的血糖管理走出了混沌时代。受2008年FDA看似苛刻的规定影响所完成的一系列降糖治疗试验，使我们理解了降糖治疗的真正含义与终极目标，使我们不再把降糖强度视为评判降糖药临床地位的唯一标准，使我们不再把血糖达标作为唯一追求，使我们深刻认识到减少微血管与大血管并发症、延长患者寿命、改善生活质量才是硬道理。正是这十二年，逐渐推动了降糖药物临床应用格局的逐渐改变，使得SGLT-2抑制剂与GLP-1激动剂脱颖而出。千淘万漉虽辛苦，吹尽狂沙始到金。2008年降糖药物准入规范或将寿终正寝，但人们的血糖管理理念不可能重回那个狭隘的启蒙阶段，随之而来的必将是一个以靶器官保护与改善临床预后为主要目标的全新的时代！（河北省人民医院 郭艺芳）