血液科

移植物抗宿主病是异基因造血干细胞移植的常见并发症，也是医生最为关注的并发症。异基因造血干细胞移植因为将“别人的细胞”移植到了病人体内，这些细胞会将病人的身体当做“敌人”进行免疫攻击，从而不可避免会发生移植物抗宿主病(简称GVHD)。早期的异基因造血干细胞移植移植中，中重度急性移植物抗宿主病发生率高达70%1。随着移植技术的改进、抗排异药物的丰富，异基因造血干细胞移植的急性移植物抗宿主病发生率已大幅降低，由于受供者条件和患者自身条件的影响，发生率从9%~50%不等2。因此，急性移植物抗宿主病依然是异基因造血干细胞移植中需要重点关注和管理的并发症。急性移植物抗宿主病的预防重于治疗一旦发生程度比较严重的急性移植物抗宿主病，不但会影响移植效果，而且有些病人治疗起来也比较麻烦，可能需要使用多种免疫抑制药物。这些药物价格昂贵、不良反应较多，尤其是容易导致多种严重感染的发生。因此，对于严重的急性移植物抗宿主病来说，预防远比治疗重要。所幸的是，目前有多种抗排异药物可以用来预防急性移植物抗宿主病，一般在异基因造血干细胞移植后，医生会针对患者情况开具相应的移植后抗排异处方。服用这些药物时，为了更有效的预防急性移植物抗宿主病，要注意以下事项：① 要遵照医嘱按时、按量服用，切勿自行停药或更改药物剂量。② 遵照医嘱及时复诊，监测血常规、生化、药物浓度以及时调整药物种类及剂量。③ 服用抗排异药物期间，注意有无急性移植物抗宿主病的症状，一旦出现相关症状或有不适，及时联系医生或就诊，看是否需要调整药物种类或剂量。发生急性移植物抗宿主病后，要按病情轻重程度区别对待虽然移植后服用多种抗排异药物，但由于受到供者条件和患者自身条件的影响，有些患者即使服用抗排异药物，也难以避免急性移植物抗宿主病的发生。如果不幸发生急性移植物抗宿主病，要按病情轻重程度区别对待。病情轻重程度主要根据皮肤、胃肠道和肝脏排异的影响程度分别积分，从而制定了急性GVHD的分度标准。目前临床最常采用改良Glucksberg标准IBMTR标准和MAGIC标准。★轻度急性移植物抗宿主病一般不用治疗轻度急性移植物抗宿主病只发生在皮肤，主要表现为皮疹或伴有轻度瘙痒或疼痛，病人很少有其他不适。轻度急性移植物抗宿主病不会影响移植效果，相反还对预防复发有好处。因此轻度的急性移植物抗宿主病一般不用治疗3。★如果急性移植物抗宿主病程度严重，则需要积极治疗如果患者除出现局限性的皮疹外，同时伴有胃肠道症状（如食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻）和/或肝脏症状（如黄疸），则属于中重度急性移植物抗宿主病，如果不及时处理会严重影响移植效果，甚至危及病人生命3。治疗急性移植物抗宿主病的首选药物是糖皮质激素，医生会根据病人的病情和激素治疗效果，来考虑是否采用其他一二线治疗方案。此外，最新的中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识指出，间充质干细胞、粪菌移植等也是GVHD的有效治疗方法4。参考文献1. Beatty PG, et al. N Engl J Med. 1985 Sep 26;313(13):765-71.2. 黄晓军. 实用造血干细胞移植. 人民卫生出版社. 2018年5月第1版第3次印刷, 第246页3. 黄晓军. 实用造血干细胞移植. 人民卫生出版社. 2018年5月第1版第3次印刷, 第269-270页4. 中华医学会血液学分会.中华血液学杂志. 2020;41(7):529-536.转自微信公众号：暖流知识库

预处理是造血干细胞移植的一个关键环节，是在造血干细胞移植之前，病人要接受一个放疗和（或）化疗及免疫抑制剂治疗的过程。 预处理的目的包括3个方面1： ① 为移植的造血干细胞准备必要的植入“空间”。如果把造血干细胞比作种子，那患者骨髓中造血干细胞植入的“空间”就像土壤。预处理前，病人骨髓中这些“空间”被病态的干细胞占据，就像土壤上长满杂草。经过预处理，可以杀灭“空间”中的病态干细胞，就像除去土壤上的杂草，从而为供体干细胞的植入准备“空间”。② 抑制病人体内的免疫细胞，使植入的干细胞不被排斥，容易植活。之前已经介绍过，病人体内的免疫细胞会把植入的供体造血干细胞当做“入侵者”进行排查攻击，不进行预处理造血干细胞无法植活。通过预处理，可以抑制病人体内的免疫细胞，使植入的供体干细胞免遭攻击，从而减少移植排斥，增加造血干细胞植活几率。③ 尽可能清除病人体内残留的病态细胞，降低移植后复发风险。病人在移植前即使完全缓解，体内仍有相当数量的残存肿瘤/白血病细胞，如果不进一步采取积极措施加以杀灭，将成为移植后疾病复发的祸根。 预处理有清髓、非清髓和减低强度清髓3种方案1： ① 清髓性方案：使用大剂量放疗和（或）化疗药物，最大程度的杀灭肿瘤/白血病细胞，也就是尽最大可能“除草”，为供体干细胞植入提供“空间”。其优点是可以快速完全植入（即供体干细胞快速完全占领病人骨髓“空间”）、疾病复发率低；缺点是毒性大，对于年老体弱者往往不能耐受，常出现严重并发症。② 非清髓性方案：基本上不使用放疗或化疗药物来杀灭肿瘤/白血病细胞，也就是不进行“除草”，而只是使用低毒性的药物进行免疫抑制和免疫调节，来帮助供体干细胞的成功植入。其优点是毒性低、副作用少，年老体弱者也可以耐受；缺点是复发风险高。③ 减低强度方案：使用放疗和（或）化疗药物，但药物剂量介于清髓和非清髓性方案之间，也就是进行部分“除草”。减低强度方案一方面降低了治疗毒性，提高了病人对预处理的耐受性；另一方面有利于降低复发。选择何种预处理方案受病人年龄、身体状况、疾病类型和具体移植方法等多种因素的影响，每种预处理方案中又可以使用不同的治疗和药物组合，病人在决定移植时，医生会根据病人的具体情况选择，并向病人详细介绍。非清髓方案不除去土壤上的杂草，干细胞是怎么植入的？如果使用放/化疗清髓以除去土壤上的杂草，干细胞可以“快速完全植入”。如果不清髓仅使用免疫抑制剂，也可以成功植入，只不过植入过程不是快速完全植入，而是“缓慢完全植入”，也就是健康干细胞先在杂草丛生的土壤上植入，然后慢慢将杂草挤走，最后取而代之，这一过程是通过复杂的免疫机制来实现的。 预处理期间会有一些不良反应，做好心理准备但不必紧张2 预处理期间病人常常会感到恶心、甚至出现呕吐，医师会提前应用止吐药预防，病人也可以做深呼吸进行调整减少呕吐次数。另外，还可能出现发热、腹痛、腹泻、皮肤红疹、小便疼痛、次数增多等症状，医生也会采用相应的预防和治疗措施。个别患者可能会对某些药物过敏，出现头晕、心慌、低血压等紧急情况，医生和护士会随时关注病人情况，作出及时处理，请不要紧张。参考文献1.黄晓军. 实用造血干细胞移植. 人民卫生出版社. 2018年5月第1版第3次印刷，第97-100页2.黄晓军. 造血干细胞移植问与答. 人民卫生出版社. 2020年3月第1版, 第55-56页转自微信公众号：暖流知识库

当病人决定做异基因造血干细胞移植时，供者选择就成为头等大事。选择供者要做HLA配型，以前要求HLA配型全部相合才能进行移植，而亲属间HLA全部相合的几率非常低，只有兄弟姐妹才有25%全部相合的可能性，如果没有兄弟姐妹就很难在亲属中找到供者。随着移植技术的进步，目前HLA配型只要有半数相合（单倍型相合）就可以进行移植，这样，包括父母子女、兄弟姐妹、叔侄舅甥、姑表堂亲在内的众多亲属，都有可能成为供者。这也带来一个问题，就是这么多家人亲属，谁是最合适的供者？HLA配型全相合的兄弟姐妹是首选供者1使用单倍型供者进行造血干细胞移植的疗效，与使用HLA配型全相合的兄弟姐妹作为供者的疗效一致。但除了考虑疗效以外，使用单倍型供者移植存在一些弊端，例如，单倍型供者移植后免疫功能恢复正常的时间较长，移植后感染发生率较高，因此，目前国内外学者仍普遍赞同HLA配型全相合的兄弟姐妹作为首选供者。无HLA配型全相合的兄弟姐妹时，首选年轻、男性、父系供者1兄弟姐妹中没有HLA配型全相合的供者时，就要考虑选择HLA配型至少半数相合的单倍型供者进行移植，这时，父母子女、兄弟姐妹、叔侄舅甥、姑表堂亲都有可能成为供者。众多亲属中谁是最佳供者？从亲属中选择单倍型供者，主要从供者年龄、性别、是父系还是母系亲属几个维度来考量。研究显示，年轻供者提供造血干细胞的移植疗效好于年龄大的供者；男性供者提供造血干细胞的移植疗效好于女性供者；父亲提供造血干细胞的移植疗效好于母亲。因此，临床上多选择年轻、男性和父系供者以改善移植预后。对病人来说，选择哪个供者最合适需要听从医生建议1,2造血干细胞移植时选择供者除了遵循上述原则外，还要考虑供受者血型、病人体内是否存在供者特异性的抗体等多种因素。因此，对病人来说，选择哪个供者要听从医生的建议，医生会充分权衡利弊，为病人作出最合适的选择。参考文献1.常英军. 中华血液病杂志. 2016;37(8):643-649.2.黄晓军. 造血干细胞移植问与答. 人民卫生出版社. 2020年3月第1版, 第19-20页转自微信公众号：暖流知识库