内分泌科

来源：实用妇产科杂志 作者~王拢拢，通讯作者~杨锐，南方医科大学珠江医院 由于哺乳期的特殊性，哺乳期妇女发生甲状腺功能亢进症时，抗甲状腺药物的选择一直受到广泛的关注。适当使用抗甲状腺药物来控制哺乳期母亲的甲状腺功能亢进(甲亢)对母亲和婴儿十分重要。但在临床实践中，一些陈旧的观念和不统一的认识，一直困扰着临床医师。为更加规范地选择哺乳期抗甲状腺药物，本文结合近年来循证医学的成果，综述哺乳期抗甲状腺药物的种类、药物的有效性、安全性、种类、剂量选择及给药时机，为临床医师选择药物提供科学、规范的用药参考。 1抗甲状腺药物的药理学特性 目前常用的抗甲状腺药物包括丙硫氧嘧啶(PTU)、甲巯咪唑(MMI)、卡比马唑(CMZ)［1］，均属于硫脲类，可抑制甲状腺激素的合成，但是对于已经合成的甲状腺激素无影响。主要通过抑制过氧化物酶，使浓集到甲状腺内的碘离子(I－)不能氧化成活性碘，阻止酪氨酸的碘化以及碘化酪氨酸的缩合，从而抑制了甲状腺素(T4)和三碘甲腺原氨酸(T3)的合成。本类药物对碘的摄取、T4和T3的释放无影响，也不能直接对抗甲状腺激素。因此只有等已经合成的激素被消除到一定程度后才能生效。一般用药后需2～3周症状开始减轻。同时此类药物有轻度的免疫抑制作用，能轻度抑制免疫球蛋白的合成，使血液循环中甲状腺刺激性免疫球蛋白的合成下降。这个特点对于哺乳期甲亢的母亲正好适用，因为甲亢母亲在妊娠期有一定的免疫抑制，在产后即被解除。 PTU口服迅速吸收，血药浓度在1小时达高峰，主要在肝脏代谢，半衰期为1～2小时，因此，一般需要分次服用。MMI血浆半衰期为4～6小时，因此，在非妊娠状态，MMI在剂量较低时，可以一次服用，提高用药依从性，但每天1次顿服给药的方式，不推荐用于哺乳期妇女。PTU大约80%～90%与血浆白蛋白结合，而MMI和血浆蛋白几乎不结合，且MMI脂溶性更强。除此之外，PTU在血清中比在乳汁中更容易电离。综合上述两种药物的特点:即MMI有更长的半衰期，更弱的血浆蛋白结合率，更强的脂溶性，这些特点决定了MMI更容易从血清中进入乳汁中，从而更容易为婴儿所摄取。有研究表明，PTU与MMI通过乳汁的比率为1∶10。基于此，人们多年来对于哺乳期母亲甲亢的治疗更倾向于用PTU。CMZ需在体内转化为MMI才生效，且作用较慢，因此该药在国内较少使用。 2抗甲状腺药物经乳汁的排泄 研究表明，PTU进入乳汁的量极少，大约仅有口服量的0.025%进入乳汁，以这个数据计算，若母亲口服PTU300mg/d，则婴儿每天从乳汁中获取的PTU的量为75μg。若婴儿的体质量为4kg，摄入PTU的剂量相当于一个70kg成人摄入约1.31mg的PTU，而PTU的最低有效剂量为50mg/d，因此推断，婴儿从乳汁中吸收的PTU量是极其微量的，甲亢母亲服用此剂量的PTU不会对婴儿造成影响。由于PTU与MMI通过乳汁的比率为1∶10，按此数据计算，若母亲服用MMI30mg/d，则婴儿每天从乳液中摄入的MMI的量为75μg，相当于一个70kg的成人摄入1.31mg的MMI，由于MMI的最低有效剂量为5mg/d，由此推断母亲每天服用上述剂量的MMI对婴儿也是安全的。Glatstein等报道，PTU通过乳汁的量是极其微量的，在血浆与乳汁的浓度之比为10∶1(与前面大约仅有口服量的0.025%进入乳汁稍有不同)，如果一个母亲服用了200mg/d的PTU，假如婴儿每日需要乳汁150ml/kg，则婴儿从乳汁中吸收的PTU的量则相当于校正体质量后成年人吸收原剂量的3%。对于MMI，血浆中与乳汁中的浓度之比为1∶1，若一位母亲服用MMI40mg/d，婴儿的哺乳量按150ml/kg来计算，则婴儿从乳汁中吸收的MMI的量则相当于校正体质量后的成年人吸收原剂量的12%。由此可知，母亲无论是服用PTU，还是MMI，婴儿从乳汁中吸收的药物剂量都是很少量的，这对于婴儿的发育可能不会造成影响。 3抗甲状腺药物对母亲和婴儿的影响 3.1抗甲状腺药物对母亲的影响 3.1.1抗甲状腺药物的不良反应 母亲服用MMI和PTU这两种药物都可能产生一定的不良反应，如肝损伤、白细胞减少和粒细胞缺乏、皮疹、胃肠道反应、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性小血管炎、肌痛或肌酸激酶水平升高等。其中最严重的不良反应为致死性肝功能衰竭。一项大型随机对照临床研究显示，给甲亢患者分别服用MMI30mg/d、PTU300mg/d、MMI15mg/d，总体不良反应为PTU300mg/d的最多(51.9%)，MMI15mg/d则最少，而MMI30mg/d约为30%，且PTU造成的氨基转移酶(AST和ALT)升高的概率(26.9%)显著高于MMI30mg/d(6.6%)，发生皮疹和胃肠道反应的概率基本相同。MMI15mg/d与MMI30mg/d相比，则发生不良反应的几率更小，总不良反应的发生率大约是后者的一半，皮疹和胃肠道反应发生的机会是后者的三分之一，而肝毒性发生的概率则相同。由此推断，对于MMI而言，皮疹和胃肠道反应的发生可能有剂量依赖性，而肝毒性则与剂量无关。但是对于控制甲亢的有效程度而言，则MMI30mg/d更有优势，而PTU300mg/d和MMI15mg/d相似。因此，母亲服用MMI30mg/d，具有较好的安全性并能兼顾有效性，为值得推荐的方案。 3.1.2抗甲状腺药物相关性的致死性肝功能衰竭 对于抗甲状腺药物造成的肝损伤备受人们的关注。大多文献表明，MMI和PTU都会造成肝脏的损伤，最多见的是转氨酶的升高。而PTU造成的致死性肝功能衰竭则常常更加严重，需要肝脏移植，给患者造成严重的后果。美国器官共享联合网络(UNOS)报道，从1990年至2007年，23例患者因PTU相关性肝功能衰竭而接受肝移植，其中成人16例，儿童7例。Cooper等和Ｒivkees等也报道了PTU相关性肝功能衰竭。至今为止，并没有发现MMI相关性的致死性肝功能衰竭的报道。这也许是推荐妊娠期妇女和哺乳期妇女首选MMI作为抗甲状腺药物的一个重要原因。 3.1.3抗甲状腺药物相关性的肝损伤的发病机制 抗甲状腺药物诱导肝损伤的发病机制主要包括:活性代谢产物的形成、氧化应激诱导、细胞内靶目标的功能障碍以及免疫介导的细胞毒性。其中活性代谢产物的形成和免疫介导的细胞毒性显得更为重要，尤其是在MMI诱导的肝脏损伤中。药物的活性代谢产物可与不同的细胞内靶目标(如DNA)结合，诱导细胞死亡。其最基本的代谢途径是通过肝脏的细胞色素P450系统。主要机制可能为活性代谢产物与细胞内大分子共价结合，对维持细胞内环境稳态作用的钙离子造成干扰，从而造成细胞损伤。在使用抗甲状腺药物治疗的患者中发现自身抗体和细胞因子的存在。可能原因为一些活性代谢产物与细胞内不同的蛋白质共价结合，这些共价复合体被免疫细胞所识别，激活免疫系统，导致免疫因子的释放，从而杀伤细胞，导致肝细胞死亡。 3.2抗甲状腺药物对婴儿的影响 人们最担心的是母亲服用抗甲状腺药物后，若给婴儿哺乳，会造成婴儿甲状腺功能异常，从而影响婴儿的生长发育。Azizi报道，给35例哺乳期甲亢的母亲服用MMI5～20mg/d，婴儿血清中T4、T3和促甲状腺激素(TSH)的浓度都在正常范围。鉴于上述观察研究样本量不大，他扩大了样本量至139例，服用MMI1年，仍未发现婴儿甲状腺功能的改变。但研究不确定是否由于MMI的剂量不大，不足以造成婴儿甲状腺功能的减退或者亢进。为了探索剂量与不良反应的关系，Azizi在随后的研究中，增加了MMI的剂量，直至30mg/d，也未发现因此而造成婴儿甲状腺功能的异常，而且婴儿的体格发育和智力发育也与同龄人无异。进一步分析发现，当母亲表现为血清TSH浓度的上升时，婴儿的T4、T3和TSH的浓度都在正常范围。由此可见，母亲使用MMI30mg/d，并不会影响婴儿的甲状腺功能，也不会造成其体格发育以及智力发育的迟缓。Momotani等研究发现，母亲服用高剂量的PTU甚至达到750mg/d，也不会影响婴儿的甲状腺功能。此外还发现母亲的PTU剂量或者游离甲状腺素的浓度与婴儿的TSH的浓度并无相关性。以上的研究表明，哺乳期母亲服用适当的抗甲状腺药物并不会造成婴儿甲状腺功能状态的改变。这为妊娠期和哺乳期妇女抗甲状腺药物的选择提供了有力的循证医学证据。 4哺乳期甲亢母亲的药物推荐 4.1药物种类和剂量的选择 2011年美国指南推荐，无论在妊娠中晚期，还是哺乳期，因PTU更容易发生肝毒性，且后果往往较为严重，因此推荐MMI作为哺乳期母亲的首选用药。一般认为，MMI20～30mg/d是安全的。若使用较高的剂量，应该密切监测婴儿和母亲的甲状腺功能。基于循证医学证据，2012年《中国妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》给出了相似的推荐意见，MMI的剂量20～30mg/d，对于母亲和婴儿都是安全的。而PTU可作为二线药物，剂量在300mg/d也是相当安全的。 4.2服药方法和时间 由于MMI具有较长的半衰期，在剂量不是很大的情况下，对于非妊娠及哺乳状态，推荐MMI1次给药，可以达到有效的血药浓度并且可以提高服药的依从性。但在妊娠中晚期、哺乳期间，不推荐MMI1次给药，这与抗甲状腺药物的血药浓度高峰有关。分次给药，可以兼顾母亲抗甲亢的需求，也可以减少药物峰值浓度对婴儿的可能影响。关于服药与哺乳的时间关系，推荐母亲应该在哺乳完毕后立即服用抗甲状腺药物，之后至少间隔3～4小时进行下次哺乳。 综上所述，适当使用抗甲状腺药物来控制哺乳期母亲的甲亢对母亲和婴儿都是安全的。结合近年来的研究结果、抗甲状腺药物的代谢特点、以及乳汁排泄特点，哺乳期甲亢母亲应该首选MMI，剂量20～30mg/d，每天分次服用，且应该在哺乳完毕后立即服用抗甲状腺药物，之后至少间隔3～4小时进行下次哺乳。若对MMI存在过敏或者耐药，则推荐PTU，剂量在300mg/d以内对婴儿也是安全的。此外母亲及婴儿应该每隔4周检测1次甲状腺功能，以便及时发现异常，调整药物。 作者~杨锐，南方医科大学珠江医院内分泌代谢科 来源：实用妇产科杂志2017，33（3）：182-184

【原创】作者，杨锐，南方医科大学珠江医院内分泌代谢科。 赛治，即甲巯咪唑，是临床上重要的抗甲亢药物之一。与丙硫氧嘧啶（PTU）相比，赛治的半衰期更长，且实际效能也强于 PTU，故赛治可使甲功较快恢复正常。 那么问题来了，赛治这么好，来了一位甲亢患者，该不该给他开赛治呢？一天开多少？该嘱咐他怎么吃、吃多久？ 下面这些基本却必备的临床经验，分享给你。 一，要不要吃药：赛治抗甲亢治疗的适应证 抗甲亢治疗之前，需要明确诊断，这是首要的基本的问题。 主要是指病人的甲亢确实是由于弥漫性毒性的原因引起的（如免疫原因导致的Graves病），而不是破坏性导致的甲亢（如亚甲炎、无痛性甲状腺炎等）。如果是Graves病，也并不是急着马上就开药，需要评估患者能不能现在吃药： 1. 评估血常规和肝功能，建立基础的血常规和肝功能； 2. 评估白细胞、粒细胞以及肝功能的基础状态。 在部分甲亢病人，甲亢本身已经造成了粒细胞减少，肝功能异常等，此时，需要优先处理上述情况，待血常规、肝功能恢复正常后，才开始药物治疗。 当选择赛治治疗时，需要与患者共同商量治疗的方案，告知药物可能的不良反应，取得患者配合。此时，正式的治疗，就开始了。 总之，在解决好要不要开药的同时，需要回答患者能不能吃药的问题。 二，吃多少剂量：赛治每天用药剂量是多少 赛治每天用药的剂量，按照说明书，分为： 一般剂量，即 15-30mg 左右； 最大剂量，即 60mg； 维持剂量，即 2.5-5mg 左右。 上述剂量在不同的个体之间的不同治疗阶段都不同，视病情及病程而定。 三，如何吃药？服药次数与服药时间 关于如何服用赛治的问题，主要涉及到服药次数和服药时间 2 个问题。 但有个问题不知道你有没有注意到，现在各个教材、专著、指南关于赛治服药次数的描述有多种说法，让人摸不着头脑。 为了更加中立地看待服药次数的问题，现总结如下。根据医学惯例，观点一般以比较新的版本为准，之前的版本不再讨论。 1. 描述每天一次服药的有： 《内科学》（第 8 版 690 页）、《西氏内科学》（第 22 版）。 2. 描述分次服药的有： 《内科学》（8 年制第二版 952 页）、《药典》（2010年）、《药理学》（第 7 版）、《2007 年中国甲状腺疾病诊疗指南》、《内分泌学高级教程》（宁光主编）、《内分泌代谢病学》（廖二元主编）。 3. 描述每天一次和分次服药均可的有： 《实用内科学》（第12版1235页），《甲状腺病学》（白耀主编第634页），《临床内分泌学》（陈家伦主编第350页）。 从以上可以看出，分次服药与单次服药的比例为 9:5。可见，目前教材，专著，指南等主要的倾向还是分次服药。 四，给个理由：每天一次还能不能用 能。赛治的血浆半衰期为 4-6 小时，较长，每天一次服药可以提高患者的依从性，服药方便。 关于每天一次顿服的方案，可能比较适合于轻度甲亢患者，以及维持治疗的患者，而对于高代谢症状比较重伴有消化道症状的患者，更多的研究提示分次服药较单次顿服具有更少的不良反应，如胃肠道，皮疹等。 因此，初治期和较大剂量时不主张使用每天单次疗法（廖二元主编《内分泌代谢病学》第 3 版第 467 页）。 不可否认，依从性是影响治疗的重要因素，我们都主张，在轻度甲亢，或者稳定维持期，每天一次服药的重要性就体现出来了。 【总结】 1. 甲亢初治阶段或高代谢症状比较重的患者，药物剂量较大时（赛治 15mg 以上），分次服药的证据更多，不良反应更少，也是主流的给药方式。 2. 而在维持阶段，每天一次顿服，在需要长期服药的疾病的治疗上，可以提高依从性。 3. 维持阶段的顿服方法可减少患者的自行停药率，可能更有利于治疗的持续。 总之，分次服药为主流的服药方式，而在维持阶段，较小剂量时每天一次服药即可。 【原创】南方医科大学珠江医院内分泌科--杨锐医生。