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中山大学附属第三医院

简称: 中山三院
公立三甲综合医院
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疾病： 习惯性流产
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“生殖免疫”之我谈经常会有人问我，为何你们科室叫生殖免疫科？而不叫流产科、保胎科、内分泌科？仔细回想，其实人生有很多偶然和必然，任何一段走过的路都是今后的宝贵财富。博士期间我有幸跟随我国妇产科生殖免疫的创始人林其德教授学习，亲眼目睹仁济西院内面带焦灼无奈而又满怀期盼的患者和家属，他们提前好多天，披着军大衣、带着小凳子，为的就是等着挂林教授明天后天的号，为的就是想顺顺利利把孩子生下来，不再反复流产。我也意识到这部分病人和家属的不易，而一位医生哪怕医术再卓越，也无法解决这么多病人的需求。博士毕业来到一妇婴，在时任院长段涛教授的支持和鼓励下，我单枪匹马开设了“习惯性流产”专病门诊。短短几年时间，我帮助很多自然流产五次、六次，甚至十次以上的女性圆了做妈妈的梦（搜索阅读《苦尽甘来》、《只要你愿意，我们风雨兼程》），一传十、十传百，越来越多习惯性流产的女性从天南海北来到一妇婴寻求治疗。我孤军奋战到极限，段涛院长亲自坐镇，提出组建团队，分级诊疗，建立亚专科。但科室名字该怎么取？我纠结良久。导师说过：其实人体免疫系统会排斥外来物，就像移植排斥。正常妊娠状态时，母亲的免疫系统会保护胎儿，不会排斥胎儿这种半同种异体移植物，这是一个免疫平衡状态。倘若这种免疫平衡状态被打破，母体就会排斥胚胎的着床、植入，影响正常妊娠的建立，所以有些人就表现为不孕、自然流产、胎死宫内等等情况。这就是广义的“生殖免疫学”。于是，在段涛院长的推动下，科室正式命名为“生殖免疫科”，诊疗的患者群体主要是：不孕不育、胚胎移植失败、生化妊娠、复发性流产、胎儿宫内发育迟缓、羊水减少、胎死宫内等在求子之路上遇到重重困难的女性。“不孝有三，无后为大”，我们为了帮助这些焦虑和心碎的女性，会细致系统全面帮她们梳理病史，病因筛查，明确诊断后进行精准规范的治疗。现在已经形成门诊、超声和实验室诊断，集医疗、教学、科研和互联网医疗于一体的10人以上年轻团队。?随着近些年来环境因素和生活方式的改变、生育年龄的延迟，这部分群体的发病率逐渐呈现上升趋势，保胎门诊和“生殖免疫”门诊在大大小小的医院也如雨后春笋般涌现。但是?“生殖免疫”这个名字逐渐被大众狭义化，部分医生认为“生殖免疫”就是看免疫问题，很多患者也是趋之如骛，经常会要求查查免疫。医生，试管医生让我来查免疫！医生，早产医生让我来查免疫！医生，我什么都查了，你帮我查查免疫，我到底有没有免疫问题？医生，你说我没有免疫问题，那我问题出在哪里？医生，我所有免疫的用药都用了，怎么还是失败了呢？......其实，不孕不育、胚胎移植失败、生化妊娠、复发性流产、胎儿宫内发育迟缓、羊水减少、胎死宫内等这些患者的病因实在是太复杂，可以包括遗传、内分泌、解剖结构、感染、免疫和易栓等因素，“免疫”其实只是原因之一，占比20%左右，不是每个人都有免疫问题，不是每个人都要免疫治疗。而是要通过系统病因筛查，明确诊断后进行精准治疗，才能保障母亲不会排斥半同种异体移植物——胎儿这样的一个人类奥妙的“生殖免疫”事件。因此，你我她的经历相同，但具体的病因有相同、也有不同，不是每个患者都要吃阿司匹林、强的松、羟氯喹，也不是每个患者都要注射低分子肝素和免疫球蛋白。所以，希望大家能够理性看待“生殖免疫”，不要把“生殖免疫”妖魔化和神化！
子宫动脉与不良妊娠结局随着受精卵的着床，标志着妊娠的开始，母体的血流动力学会发生巨大的变化，妊娠期胎儿的生长发育依赖于母体的血液供应，妊娠早期母胎之间形成子宫-胎盘循环，保证胎儿的正常发育，所以子宫动脉的血液循环则显得至关重要。一子宫动脉与不良妊娠结局的病理生理子宫血供来源于子宫动脉及其分支，包括供应子宫肌层的弓形动脉及子宫内膜的螺旋动脉；子宫动脉为女性子宫提供养分，在孕期子宫动脉血流循环的正常运行对于妊娠则至关重要。成功的妊娠依赖于在母体与胎儿之间适当转运氧气、营养和废物，对这一点至关重要的是在妊娠早期子宫-胎盘循环空间（UPCS）的滋养层介导的发育过程，UPCS是氧气和营养交换发生的位置，在UPCS形成过程中，移出血管的滋养细胞侵入螺旋状动脉壁，将它们从小口径、高阻的血管转变成宽口径、低阻力的血管，这些血管将血液输送到低气压的绒毛间隙。其形成包括滋养层入侵和螺旋动脉重塑，分为两个阶段，第一阶段发生在8-10周，第二阶段发生在14-16周，UPCS的发育不足进而会导致了胎盘的阻力增加，从而导致子宫动脉阻力的增加。在正常妊娠中，子宫动脉的阻力随着妊娠的推进而减小，获得低阻力循环的失败与随后的妊娠不良结局的风险相关。受损的胎盘与螺旋动脉的滋养层入侵失败或不足有关，从而增加了子宫动脉血流的阻力。子宫-胎盘循环处于高阻力状态将导致广泛的内皮细胞损伤，损害血管的完整性，并在小动脉中形成动脉粥样硬化的过程，最终导致血管闭塞、局部缺血坏死，进而导致胚胎停止发育、子痫前期、胎儿生长受限等妊娠不良结局的发生。二子宫动脉与不良妊娠结局病理状态下，滋养细胞对胎盘螺旋动脉的侵蚀受到抑制，子宫肌层螺旋动脉保持原状不扩张或轻度扩张，母体血流通过血管所受阻力较正常妊娠大，单位时间内注入绒毛间隙的母体血流少，影响胚胎的生长和发育，RI和S/D处于高水平状态，易导致胚胎停止发育、妊娠期高血压疾病，胎儿生长受限，羊水过少等并发症。病历分享郭女士，33岁，胚胎停止发育2次；第一次：2021年5月孕7周，有卵黄囊胎芽胎心，胚停后行药流+清宫术；第二次：2023年4月孕6+周，有卵黄囊、无胎芽胎心，自然流产。此次怀孕末次月经2023年10月25日，11月23日查血HCG94.2mIU/ml提示怀孕，遂来我院要求妊娠监督，防止流产再次发生；11月29日孕35天彩超示双侧子宫动脉19.15，给予中药丹川颗粒口服并嘱其适量活动；12月5日孕41天复查彩超示双侧子宫动脉20.44，停用丹川颗粒改为丹参川芎嗪注射液100ml静脉输液；12月8日孕44天复查彩超示双侧子宫动脉21.25，继续给予丹参川芎嗪注射液100ml静脉输液，同时加用鲁南欣康20mg阴道上药3天；12月11日孕47天复查彩超示双侧子宫动脉13.37较前明显下降，停用丹参川芎嗪注射液；此后多次复查彩超双侧子宫动脉均在正常范围内波动；同时监测血HCG翻倍佳，峰值达189437mIU/ml；具体情况可看上图三总结妊娠期胎儿的生长发育依赖于母体的血液供应，母体的血液供应决定了胎盘的供血供氧，所以胎儿的正常发育完全依靠子宫动脉的血液循环。孕前或孕早期监测子宫动脉是很重要的，若发现子宫动脉阻力高，及时给予药物对症治疗，可提高胚胎着床率，改善不良妊娠结局的发生率。参考文献：【1】子宫动脉预测妊娠不良结局及并发症的进展卢磊刘继红代树花【2】早孕前、后子宫动脉血流与妊娠结局相关性研究李绅王美耿顺玲付锦华
“夫妇染色体核型正常，胚胎染色体异常”为啥？复发性流产，病因错综复杂，其中遗传因素是重要原因之一，临床常用染色体核型分析检测作为遗传因素的筛查，被临床医生视为染色体疾病诊断的“金标准”。但我们在工作中遇到出现多次胎停，而夫妇双方染色体核型正常，我们该如何给予合理咨询和备孕指导呢？下面分享一个病例患者李女士第一次，2014年自然怀孕，孕6+周可见胎芽胎心，胎停后行清宫术；第二次，2016年自然怀孕，孕6+周可见胎芽胎心，胎停后行清宫术；随后于2016年在外院完善了基础筛查，其中夫妻常规染色体（320条带）为46，XX/46,XY,男方染色体报告如下：第三次，2018年7月行ICSI助孕，孕11+周，胎停后行清宫术。孕后曾在某三甲医院治疗用药：肝素、ASA、CSF。胚染：5号染色体5q35.2-q35.3处缺失4.29Mb区域；第四次，2019年8月行ICSI助孕，孕11+周，胎停后行清宫术。孕后曾在某三甲医院治疗用药：肝素、ASA、CSF、IVIG，未行胚染检查；第五次，2022年3月自然怀孕，孕19周因羊水穿刺CNVs诊断：5号染色体4.32Mb缺失，致病性；20号染色体5.70Mb重复，可能致病性，孕25+周行引产术。报告如下：回顾病史高度怀疑夫妻双方染色体存在平衡易位风险。夫妇双方进行了“高分辨率染色体核型分析”，明确男方染色体核型分析：46,XY,t(5;20)(q35.2;p12.3)。结果如下：回看两次胚染结果，专门针对5号、20号染色体仔细检查，建议行FISH进一步检查。结果如下：检测结果显示女方未见异常，而男方为5号染色体长臂与20号染色体短臂相互易位，明确男方染色体平衡易位携带，指导李女士行PGT助孕。2023年8月、10月取卵2次共获得21枚囊胚，级别非常优秀，但经过PGT筛查，获得3枚可移植胚胎（1枚正常胚胎，2枚5号和20号染色体异位携带者胚胎）。染色体平衡易位是指染色体的片段发生位置改变，但遗传物质总量没有发生改变的情况。因遗传物质其总量无变化，大多数无临床表型，但平衡易位携带者的生殖细胞在减数分裂过程中往往会形成不正常配子，从而导致非平衡易位，造成胚胎染色体异常，出现反复流产、死胎或生育畸形胎儿。染色体平衡易位是常见的染色体结构异常，发生率约为1‰-2‰。理论上来说，两条平衡易位携带者的生殖细胞在减数分裂过程中会形成18种不同类型的配子，与正常核型配子结合可形成18种合子，其中1种为完全正常，1种为平衡易位携带者，其余16种均为部分三体、单体或单体合并三体型等。除完全正常和平衡易位携带者可正常发育外，其余类型合子均会导致流产、死胎等不良妊娠结局。易位携带核型的子代到了育龄期，将面临和亲代同样的生育困扰。所以，患者李女士是不幸的，但又是幸运的，能够筛选出3枚可移植胚胎。荧光原位杂交fluorescenceinsituhybridization，FISHFISH技术是一种重要的非放射性原位杂交技术，出现于20世纪70年代末的遗传学实验技术。根据碱基互补配对原则，通过特殊手段使带有荧光物质的探针与目标DNA接合，最后用荧光显微镜即可直接观察目标DNA所在的位置。FISH优点能够检测染色体结构变异，可以较容易地检测出缺失、附加或替换的染色体。能够用于识别染色体重组、断裂点分布、鉴别染色体外核物质的起源。可检出亚端粒或染色体其他部位（如已知微缺失综合征部位）的异常。一直以来，染色体核型分析技术被认为是确诊染色体畸变的“金标准”，也是诊断染色体疾病的一线首选方法，但其检测周期长、分辨率较低，无法检出5Mb以下的基因组拷贝数变异（CNVs）。对于过小片段（小于3-5Mb)的染色体平衡易位，可以通过FISH检测进行验证，弥补了染色体核型检测技术的壁垒。FISH缺点无法对整个基因组进行筛查，该技术要建立在已知的核型或芯片分析基础上分析，是一项靶位点限制性技术。所以，对于未知的染色体异常，FISH技术则无能为力。医学检验，没有十全十美的检测技术，针对胚胎出现的染色体异常的结果，针对性进行遗传相关检测，进一步分析，以弥补“金标准”的不足之处，指导科学备孕。通过李女士的病例，我们建议复发性流产病友，重视遗传咨询，夫妇染色体核型正常，胚胎染色体异常的情况，真的很常见！文献参考：[1]吴新秀,李维芬,杨学煌等.?荧光原位杂交技术在不良孕产史患者诊断中的临床意义?[J].?黑龙江医学,2016,40(05):408-409.[2]程世斌,朱韶华,贾春暘等.?一家系3例染色体平衡易位的遗传学分析?[J].?中国优生与遗传杂志,2023,31(09):1899-1902.DOI:10.13404/j.cnki.cjbhh.2023.09.015[3]袁振亚,袁牧,黄晓洁等.?平衡易位携带者61个胚胎植入前遗传学检测周期的结局分析?[J].?中国卫生标准管理,2022,13(21):40-45.[4]荧光原位杂交技术（fluorescentinsituhybridization,FISH）上海市胚胎源性疾病重点实验室?生殖遗传科?2019-05-17