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血小板减少性紫癜
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阿司匹林不能用，可以用其它药物代替吗？阿司匹林属于抗血小板药物，目前已经形成了一个大家族，其中每一个成员可以部分或完全替代阿司匹林。阿司匹林是最早应用的预防血栓的药物之一，自问世以来，被广泛应用于心脑血管疾病，现已扩张到其它领域，仍然焕发着青春活力。抗血小板药不只是阿司匹林，现已经发展壮大，形成了一个大家族。主要包括血栓素A2(TXA2)抑制剂阿司匹林、P2Y12受体拮抗剂包括噻吩吡啶(氯吡格雷、普拉格雷)和非噻吩吡啶类(替格瑞洛)以及糖蛋白(glycoprotein，GP)lIb/Ⅲa受体抑制剂（阿西单抗和替罗非班），以及磷酸二酯酶抑制剂(如双嘧达莫和西洛他唑)。阿司匹林在预防和治疗血栓中研究最多，多中心，循证研究证据确凿，是目前抗血小板治疗应用最为广泛的药物，在冠心病的一级、二级预防中都有它的身影。该药主要通过抑制花生四烯酸环氧酶(COX)，使Ser-529?和Ser-516?不可逆的乙酰化，从而阻断TXA2的合成，发挥抗血小板的作用。尽管阿司匹林在应用中发现这样那样的副作用，例如阿司匹林抵抗性，消化道出血、脑出血、泌尿道出血等不良反应，应该引起重视，评估其利弊，谨慎选择适宜的患者，但由于其确切的预防与治疗效果，对心脑血管的保护作用，目前仍然是预防心血管疾病的金标准。除了阿司匹林，许多中药，植物也有预防血栓的作用成分。试验研究结果显示，多种植物中提取的活性物质可以通过抑制TXA2合成，进而抑制血小板的聚集，例如银杏、丹参、三七、红花等。由于新型抗血小板药物的相继问世，阿司匹林引起致命性出血的报道增多，该药被诟病，从高峰跌落低谷，人们开始怀疑阿司匹林的一级预防是否能获益？如果10年、20年不发生心血管意外，而服药期间胃病复发，消化道出血，那就得不偿失；还可诱发哮喘、荨麻疹；联合其他抗血小板和抗凝药物时，出血风险增加。下列这些病症禁止服用：活动性出血，如重要脏器的出血(颅内出血、胃肠道出血、泌尿生殖系统出血等)；活动性消化性溃疡；严重控制不良的高血压；严重过敏反应或不能耐受(表现为哮喘及鼻息肉)等。新型的抗血小板药物的优势与特点目前有3?个阻断P2Y12的噻吩吡啶衍生物用于临床:?噻氯匹定、氯吡格雷和普拉格雷，大规模随机临床试验为其抗血栓作用提供了明确的证据。这三种化合物均为前药，在体内需经过肝细胞色素P450?系统代谢成为有活性的代谢产物，才能发挥抗血栓作用。在临床实践中，噻氯匹定已被安全性更高、耐受性更好的氯吡格雷取代，氯吡格雷起效快，引起出血的危险小，毒副作用少。然而，氯吡格雷目前正面临着起效更快、作用更强大的普拉格雷的挑战。与氯吡格雷个体反应的不同或耐受性相比，普拉格雷效果更加一致，但同时出血的风险也随之增加。噻氯匹定是噻唑吡啶类化合物，为前药，需经过肝细胞色素P450转化为活性代谢物。主要是经N-脱经作用和氧化作用打开噻吩环而代谢。噻氯匹定可抑制凝血酶胶原肾上腺素、花生四烯酸、瑞斯托菌素及血小板激活因子等引起的血小板聚集反应。大量噻氯匹定临床应用证明，由噻氯匹定导致的各种不良反应包括粒细胞缺乏、再生障碍性贫血、肝毒性等，停药后症状消失，但其严重的骨髓抑制对患者生命构成威作为第二代P2Y12受体拮抗剂，氯吡格雷是噻氯匹啶的衍生物。氯吡格雷可选择性地不可逆地阻断ADP?和血小板P2Y12?受体结合，达到抑制血小板聚集的作用。作用机制：氯吡格雷属噻吩吡啶类，不可逆地抑制血小板二磷酸腺苷(ADP)受体，从而抑制活化血小板释放ADP所诱导的血小板聚集。氯吡格雷是前体药物，需肝脏细胞色素P450酶代谢形成活性代谢物，与P2Y12受体不可逆结合。不良反应：出血、胃肠道不适、皮疹、头痛、眩晕、头昏和感觉异常，少数患者有过敏反应，表现为荨麻疹、瘙痒。氯吡格雷导致中性粒细胞减少和血栓性血小板减少性紫癜的发生率明显低于噻氯匹定，无需常规监测血小板计数。禁忌证：出血性疾病；活动性出血，如重要脏器的出血(颅内出血、胃肠道出血、泌尿生殖系统出血等)；严重肝脏损害等。普拉格雷是第三代P2Y12?受体拮抗剂剂，它是前体药物，需要在肝脏内代谢成活性代谢产物后才能发挥不可逆得阻断ADP?的作用。和氯吡格雷相比，普拉格雷的代谢产物产生更快，活性更高。研究表明普拉格雷抑制血小板聚集率和平均血小板反应指数均明显优于氯吡格雷。替格瑞洛为新型P2Y12受体拮抗剂，直接、可逆性地抑制血小板P2Y12受体，无需代谢活化。替格瑞洛除了作用于P2Y12受体外，还可抑制红细胞对腺苷的再摄取，血清腺苷具有抗血小板和扩张血管作用，但同时呼吸困难和心动过缓等不良反应增加。替格瑞洛不良反应：出血可表现为轻微或严重出血，呼吸困难，胃肠道症状如呕吐、腹泻、腹痛、恶心等。部分患者无需停药可缓解，合并哮喘/慢性阻塞性肺疾病患者在替格瑞洛治疗中发生呼吸困难的绝对风险可能加大，应慎用。临床研究显示替格瑞洛可致缓慢心律失常，心动过缓患者慎用。此外，替格瑞洛与已知可引起心动过缓的药物联合时应谨慎。应避免与CYP3A4强效抑制剂联合使用；与替格瑞洛合用时辛伐他汀、洛伐他汀剂量不得>40mg。替格瑞洛禁忌证：出血性疾病；活动性出血，如重要脏器的出血(颅内出血、胃肠道出血、泌尿生殖系统出血等)；有颅内出血病史者；中一重度肝脏损害患者；正在服用强效CYP3A4拮抗剂(如酮康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韦和阿扎那韦等)。沙格雷酯沙格雷酯（SARP）是一种5-HT2受体阻滞剂，可以特异性地与5-HT2受体结合。SARP在临床上应用于外周血管性疾病，如慢性缺血性血管闭塞症、冠心病、神经系统疾病、血栓性疾病等。该药抑制血小板凝集；抑制5-HT及血小板凝集引起的血管收缩；抗血栓形成；改善侧支循环等。西酞普兰西酞普兰用于治疗抑郁症的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selectiveserotoninreuptakeinhibitors?，SSRIs)?，研究发现具有抗血小板聚集作用。在西酞普兰对整合素αIIBβ3?的影响血小板的活化的结果表明，西酞普兰未能抑制胶原诱导整合素αIIBβ3?抗体结合位表达;?在验证推测西酞普兰可能影响颗粒分泌的刺激胶原蛋白中，证实西酞普兰直接抑制胶原诱导的血小板释放而引起血小板的聚集，但只能部分抑制继发于胶原诱导的聚集。血小板糖蛋白(glycoprotein，GP)lIb/Ⅲa受体抑制剂。由于纤维蛋白与GPⅡb/Ⅲa?相互作用是血小板聚集的最后一个关键步骤，并且GPⅡb/Ⅲa?只在血小板表达，GPⅡb/Ⅲa?受体拮抗剂是抗血小板治疗的一个最有力的手段，可以发挥强大的抑制血小板聚集的作用。阿西单抗阿昔单抗是嵌合抗原结合片段(antigen-bindingfragment，Fab)?的小鼠抗人GPⅡb/Ⅲa?受体的单克隆抗体，通过空间位阻作用阻挡配体与GPⅡb/Ⅲa?的结合。临床上在经皮冠状动脉介入治疗(percutaneoustransluminalcoronaryintervention，PCI)?，包括球囊血管成形术、粥样斑块切除术和主要的支架植入术时，使用阿昔单抗作为辅助治疗。但是阿昔单抗具有潜在的免疫原性，易产生过敏反应;?不可逆性拮抗GPⅡb/Ⅲa?受体，出血反应多见，而且费用较高。随后开发的替罗非班、依替巴肽相对分子质量小，与GPⅡb/Ⅲa?受体可逆的结合，减少了过敏反应和出血的发生。替罗非班替罗非班是一种特定的非肽类的GPⅡb/Ⅲa?受体拮抗剂，模仿GPⅡb/Ⅲa?受体识别精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸(RGD)?肽，对ST?段抬高的急性心肌梗死患者的治疗是有效的。依替巴肽是一个模仿蛇毒barbourin?中的KGD?序列的环七肽。它安全有效地降低了正在接受PCI?的患者的急性不良后果，对不稳定型心绞痛的治疗也是有效的。拉米非班是一个合成的、非环、非肽类的小分子GPⅡb/Ⅲa?受体拮抗剂，与阿昔单抗相比，抗血小板作用增强，出血的不良反应也更常见，临床应用受限。许多临床试验和meta?分析的评价表明，在长期随访中发现使用GPⅡb/Ⅲa?受体拮抗剂治疗可以降低患者的死亡率，但出血和血小板减少的不良反应仍需注意，尽管发生率较低。磷酸二酯酶抑制剂环磷酸腺(cyclicadenosinemonophosphate，cAMP)?作为细胞内信号传导重要的第二信使，在血小板聚集中发挥重要作用。cAMP?升高，抑制血小板聚集。磷酸二酯酶水解cAMP，降低细胞内cAMP?水平，促进血小板聚集。因此抑制磷酸二酯酶，可以有效地抑制血小板聚集。西洛他唑是磷酸二酯酶抑制剂，舒张血管，抑制多种激动剂引起的血小板聚集。双嘧达莫即潘生丁,60?年作为血管扩张剂应用于临床,?随后体外实验发现双嘧达莫具有抑制血小板聚集的作用,?因此逐渐被应用作为抗血小板药物。其主要的作用机制是抑制血小板磷酸二酯酶,?进而激活血小板腺苷环化酶,?使血小板内cAMP浓度增高,?起到抗血小板聚集作用。但随着新型抗血小板药物的涌现,且作用弱于阿司匹林，现在已很少使用。西洛他唑西洛他唑是喹啉类衍生物,?其本身及代谢产物通过抑制血小板磷酸二酯酶的活性，进而抑制cAMP?的降解和转化、导致血管内及血小板cAMP?浓度升高,?最终起到扩张血管和抑制血小板聚集的作用。研究表明，对于冠状动脉支架植入术后的患者,?以西洛他唑为基础的三联抗血小板(?阿司匹林、氯吡格雷及西洛他唑)?治疗较常规的双联抗血小板(?阿司匹林,?氯吡格雷)?治疗显著减少了最小管径的晚期丢失和支架内再狭窄的发生,?降低了靶血管或靶病变的再次血运重建率，因此,?西洛他唑应适用于植入支架后有再狭窄高风险的冠心病患者,?如合并糖尿病、小血管、长病变、分叉病变PCI?后等。吲哚布芬吲哚布芬抑制ADP，5-羟色胺、血小板因子4，β-凝血球蛋白等血小板因子的释放而起抗血小板聚集的作用。本品不影响血凝固的血浆参数、只延长出血时间，因而在达到治疗目的后停药可迅速恢复，使异常的血小板功能恢复正常。本品无诱变性，无致畸性，对胎儿无毒性。作用机理：可逆性抑制血小板环氧化酶，使血栓素A2（血小板聚集的强效激活剂）生成减少；抑制二磷酸腺苷（ADP）、肾上腺素和血小板活化因子（PAF）、胶原和花生四烯酸诱导的血小板聚集；降低血小板三磷酸腺苷、血清素、血小板因子3、血小板因子4和β-凝血球蛋白的水平，降低血小板粘附性。最近研究发现该药引起的消化道出血显著少于阿司匹林，特别适合于出血高危的老年患者。总结综上所述，随着抗血小板药物品种的不断增加，可选择的治疗模式各式各样，首先要熟悉各种药物的机理和作用特点，其次结合现有的循证医学证据，并考虑患者的药代动力学以及药物的起效时间、给药途径等多个方面，制定相对优化的治疗方案，这不是仅治疗几组病人，通过几项研究就可以完全回答的问题。如何进行精准的抗血小板治疗？在不同的药物间如何去进行选择？在众多循证医学证据的基础上，面对不同的、复杂的患者时，仍需采用不同的处理策略，根据患者具体情况考虑去调整药物，联合或单药，降阶梯治疗、升阶梯治疗。也有考虑手术方式、手术时间、创伤的大小，决定抗凝强度，对于有基础疾病的患者，例如心房颤动、心力衰竭、糖尿病，标准化抗凝是基础。不能忽视副作用，经常评估患者的凝血功能，黏膜屏障功能，特别注意药物之间的相互作用，减少出血风险，防患于未然。总之，让这个大家族成员各司其职，各尽其能，合理搭配，共同担负起预防与治疗血栓的大任。宁波中医院心血管内科(心病科)科普号