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复旦大学附属肿瘤医院

骨软组织外科

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疾病： 横纹肌肉瘤
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横纹肌样瘤 （Rhabdoid tumor）什么是横纹肌样瘤？横纹肌样瘤（rhabdoidtumor）是一种罕见的、快速生长的恶性肿瘤。这种疾病可能在孩子的肾脏、软组织或中枢神经系统（大脑和脊髓）中形成，在脑部被称为非典型畸胎样横纹肌样瘤(ATRT)。横纹肌样瘤通常发生在婴儿和幼儿身上，平均诊断年龄为15个月，发病率不到百万分之一。之所以被称为横纹肌样瘤，是因为它们的细胞在显微镜下看起来像横纹肌母细胞。横纹肌母细胞是发育成肌肉的细胞。横纹肌样瘤扩散迅速，难以治疗。什么原因导致横纹肌样瘤？SMARCB1基因的突变会导致大多数横纹肌样瘤。该基因也被称为INI1、SNF5和BAF47，是一种肿瘤抑制基因，可产生一种有助于控制细胞生长的蛋白质。该基因的突变可导致肿瘤细胞快速生长。另一种罕见的肿瘤抑制基因SMARCA4基因的突变会导致横纹肌样瘤。虽然有些孩子出生时就带有从父母遗传的突变基因，但大多数横纹肌样瘤发生在没有该病家族史的人身上。这些病例是由于自发发生的新的基因突变而导致的，即体细胞突变（somaticmutation）。横纹肌样瘤的症状有哪些？横纹肌样瘤的症状取决于孩子的年龄和肿瘤的位置。症状通常始于孩子体内肿瘤生长的位置附近。这些症状可能包括神经麻痹、呼吸困难或孩子腹部出现肿块。由于肿瘤扩散迅速，体征和症状可能迅速出现。横纹肌样瘤的其他症状可能包括：发烧、头痛、尿液中有血（血尿）、恶心和呕吐、淋巴结肿大、易怒、食欲下降、异常嗜睡、头部尺寸增大（婴儿）、失去平衡或行走困难。恶性横纹肌样瘤如何诊断？怀疑横纹肌样瘤的患儿需完善相关检查以明确诊断：超声波：简单易重复，无创伤。计算机断层扫描(CT)；磁共振成像（MRI）；神经系统检查：神经系统检查或神经检查是一种检查您孩子的大脑、脊髓和神经功能的身体检查。腰椎穿刺：腰椎穿刺或脊椎穿刺可从孩子的脊柱采集脑脊液(CSF)样本。病理学家在显微镜下检查样本中是否有癌症迹象。横纹肌样瘤与其他肿瘤影像上，甚至在肿瘤细胞形态上可能会很相似，因此可能需要进一步的检测包括：肿瘤活检：在肿瘤诊断中，活检后病理检测仍是金标准，必要时可通过穿刺获取肿瘤组织以达到准确诊断。肿瘤组织免疫标记物INI1（SMARCB1基因的蛋白产物）可用于鉴别诊断基因检测：以检测SMARCB1和SMARCA4基因是否存在突变。?恶性横纹肌样瘤的治疗方案有哪些？由于这种肿瘤罕见且具有侵袭性，因此没有明确的治疗标准，治疗方案可能会存在一定差异，但总体治疗包括手术、放疗和化疗等多种方法的综合治疗外科手术：在大多数情况下，治疗恶性横纹肌样瘤的第一步是手术。外科医生通常会在活检时尝试切除整个肿瘤。根据肿瘤的大小和位置，行部分肾切除或根治性肾切除。化疗：手术后，患有恶性横纹肌样瘤的儿童将接受非常强的化疗，化疗是一组干扰癌细胞生长或繁殖能力的药物。不同种类的化疗药物以不同的方式对抗癌细胞并缩小肿瘤。通常会使用多种化疗药物。某些化疗药物可能会根据所治疗的癌症类型以特定顺序给药。放射治疗：六个月以上的儿童也可能接受放射治疗作为治疗的一部分。高剂量化疗联合干细胞移植：高剂量化疗有可能杀死更多癌细胞，但也会杀死健康细胞，包括骨髓中的造血细胞。为了解决这个问题，在进行高剂量化疗之前，会收集并储存患儿的部分骨髓。治疗结束后，孩子将恢复自己储存的健康血细胞，以促进正常的身体和器官功能。临床试验：对于部分常规治疗效果不佳的患儿可尝试临床试验。这些选择可能包括新型化疗、靶向治疗或免疫治疗药物。支持治疗：支持性护理是预防和治疗感染、治疗副作用和并发症的治疗方法，也是预防疾病和治疗的短期和长期并发症的重要组成部分。恶性横纹肌样瘤的儿童的预后如何？预后取决于许多不同的因素：疾病的程度肿瘤的大小和位置显微镜下观察的肿瘤特征有无转移肿瘤对治疗的反应年龄和整体健康状况孩子对特定药物、手术或疗法的耐受性新的治疗方法总体而言，恶性横纹肌样瘤极具侵袭性且难以治疗。患者最初通常对治疗反应良好，但在治疗期间或治疗后不久复发仍是一种风险。SMARCB1种系突变的儿童也存在罹患第二肿瘤的高风险。及时就医和适当治疗对于最佳预后至关重要。如何联系我们?上海交通大学医学院附属新华医院小儿普外科，武志祥副主任医师，联系方式如下：周一上午专家门诊，周四下午特需门诊（新华医院28号楼4楼）；新华儿童肿瘤外科住院病房（新华医院27号楼六楼）直接联系武志祥副主任医师（好大夫）本文仅代表一般情况及科普目的，具体个体需充分了解病情及相关检查情况下做出相符合的专业处理意见，谢谢！?
非典型畸胎样/横纹肌样瘤ATRT的激酶抑制剂敏感性筛选和新靶点发现非典型畸胎样/横纹肌样瘤ATRT的激酶抑制剂敏感性筛选和新靶点发现曾辉医生按：1、非典型畸胎样/横纹肌样瘤(Atypicalteratoid/Rhabdoidtumors，AT/RT)1987年首次报道，占儿童脑肿瘤的1-2%，在3岁以内的婴幼儿脑肿瘤中，约占10-20%，中位生存期17个月，2002年第一次报道存活超过5年的病例。2、目前的仍以手术、放疗及化疗的综合治疗，治疗方案不统一。3、放疗是治疗本病的有效组成部分。AT/RT患儿总体生存率偏低，尽早采取放射治疗可显著提高患儿的生存率。但因考虑到放疗导致的远期神经认知障碍，3岁及以下患儿常常被拒绝施行放疗。4、血脑屏障的存在，药物浓度不高，传统化疗疗效受限。非典型畸胎样/横纹肌样瘤（AT/RT）的综合治疗探讨右肾横纹肌样瘤（MRTK）/肾母1例（男4月2月）报道并文献分析-来自湖北安陆横纹肌样瘤(RT)是主要发生于婴幼儿的一种高度恶性肿瘤，可出现在非中枢神经系统和中枢神经系统。中枢神经系统横纹肌样瘤也称为非典型畸胎样/横纹肌样瘤(AtypicalTeratoidRhabdoidTumor，ATRT)发生率为百万分之8.1。ATRT是最常见的婴儿脑肿瘤之一，约占1岁以下儿童胚胎性脑肿瘤的40-50%，同时ATRT也是一种及其凶险、很难治愈的儿童脑肿瘤。近期研究发现ATRT由3个分子亚群组成，分别被称为SHH、TYR和MYC。不同亚群具有不同的疾病模式和信号特征。近日，多伦多儿童医院AnnieHuang博士和JamesTRutka博士领导的研究团队在Neuro-Oncology上发表了题为Akinomedrugscreenidentifiesmulti-TKIsynergiesandERBB2signalingasatherapeuticvulnerabilityinMYC/TYRsubgroupATRTs的论文，研究人员利用ATRT亚群特异性细胞系对465个激酶抑制剂进行了药物敏感性筛选，并应用多组学分析研究了激酶抑制剂对ATRT细胞产生药效的潜在分子机制。研究发现，ATRT细胞系对靶向PI3K和MAPK信号通路以及CDK、AURKA/B激酶和PLK1的抑制剂广泛敏感。同时，MYC/TYR亚群的ATRT细胞对主要靶向受体酪氨酸激酶PDGFR和EFGR/ERBB2的多激酶抑制剂（MKIs）具有高度敏感性。通过联合用药研究、对ATRT亚群关键信号依赖性的分析以及体内外药效实验，研究人员证明，靶向PDGFR和ERBB2的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与PI3K和MAPK信号通路抑制剂联用是治疗ATRTMYC/TYR亚群的一种新的重要策略。同时，ERBB2信号通路是治疗ATRTMYC/TYR亚群的潜在靶点。由于ATRT细胞系在体外可以再现亚群特异性的信号依赖性，为研究和确定新的亚群靶向疗法提供了重要的替代模型。研究人员选取了亚群代表性高的细胞系，对465个激酶抑制剂进行了药物敏感性筛选。在药物筛选实验中，研究人员测定了不同药物浓度下ATRT细胞的存活率，由此计算EC50值，并对亚群选择性的抑制剂和广泛作用的抑制剂展开分析。需要指出的是，由于缺乏代表TYR的细胞系，且前期研究表明TYR和MYC亚群之间存在信号特征重叠，本研究中将MYC细胞称为MYC/TYR细胞。首先，研究人员通过WelchesT检验，对不同亚群间每种抑制剂的EC50值进行了比较，分别发现了10种和15种在SHH和MYC/TYRATRT细胞中EC50显著低于其他化合物的抑制剂。与前期研究一致，在MYC/TYR细胞中观察到PDGFRB信号抑制剂达沙替尼和尼洛替尼具有更低的平均EC50值。同时，MYC/TYR细胞系对其他的广谱多激酶抑制剂（MKIs）也高度敏感，这些MKIs的靶点高度重合于受体酪氨酸激酶（RTK）家族，包括FGFR,MET,KIT,FLT,KDR,EGFR和ERBB2。另外，在15个MYC/TYR特异性MKIs中有8个抑制ErbB家族成员，提示ATRT的生存可能依赖于ErbB信号。由于观察到一组对不同ATRT细胞系具有广泛活性的抑制剂，研究人员猜测这些抑制剂可能作用于ATRT依赖的基本肿瘤维持途径。于是对6种不同ATRT细胞系中的EC50进行排序计算，发现药效排名靠前的化合物作用于PI3K/MTOR、MAPK信号通路、CDK、AURK激酶和PLK1。这些靶点已被研究证明与横纹肌样瘤和ATRT的生物学相关，这进一步支持了它们在驱动ATRT中的重要作用。随后，研究人员对ATRT广谱抑制剂进行了联合用药研究。此前，研究人员曾报道过达沙替尼可作用于ATRTTYR和MYC亚群。在本研究中，达沙替尼对MYC/TYR细胞系的平均EC50也非常低，约为0.10uM。进一步研究发现，达沙替尼虽然可以通过延长G1期阻滞抑制MYC/TYR细胞增殖，但单独使用达沙替尼不足以诱导细胞凋亡。由于WesternBlot分析发现治疗后磷酸化的AKT(Thr308)和磷酸化的ERK1/2(Thr202/Tyr204)上调，研究人员推断，在PDGFR信号受到抑制的情况下，达沙替尼治疗后这些通路的激活可能促进了肿瘤细胞生存。这提供了一个合乎逻辑的共靶向通路，并促使研究者进一步研究与达沙替尼协同作用的可靶向肿瘤基本维持途径的广谱药物，以增强其疗效。于是，他们评估了两种排名靠前的广谱药物雷帕霉素（排名1）和曲美替尼（排名4）作为潜在的组合药物。使用剂量对矩阵处理BT-16细胞系，并利用药物协同分析工具BRAID对结果进行分析。研究人员发现，达沙替尼与雷帕霉素联用具有显著的协同作用，κ值为7.73。达沙替尼和曲美替尼的协同作用程度略低，κ值为3.89。这为协同靶向PDGFR和PI3K/MTOR或Ras/MAPK信号通路提供了有力的依据。接下来，研究人员研究了ERBB2在MYC/TYR细胞中的表达以及对MYC/TYR细胞存活的作用。他们分别使用qRT-PCR技术和基因表达阵列技术检测了ErbB家族成员（EGFR、ERBB2、ERBB3和ERBB4）在ATRT细胞系和原发性ATRT中的表达。分析表明，MYC/TYR中ERBB2的表达显著高于SHH细胞系和原发ATRTs。同时，ERBB2蛋白表达仅在MYC/TYR细胞系中被检测到，这表明对EGFR/ERBB2抑制剂的敏感性可能由ERBB2介导。随后，研究人员用siRNA敲低了ERBB2基因，并研究了ERBB2基因下调后ATRT细胞活率下降的原因。他们发现，ERBB2缺失导致的细胞增殖缺陷很可能由对PI3K信号的调节所介导，而ERBB2表达并不影响MAPK信号。为了了解驱动ERBB2表达的因素，研究人员随后检测了原发性ATRT的全基因组测序（WGS）和从甲基化及SNP阵列获得的拷贝数数据，他们观察到ERBB2和其他ErbB家族RTK的突变和结构改变水平较低。这表明ERBB2异常表达并非由基因组变异引起。于是他们对驱动ATRT肿瘤生物学的转录异构体进行了研究。对19个肿瘤样本进行的RNASeq分析发现，原发ATRT中存在两种ERBB2异构体。其中较短的异构在MYC/TYRATRT中高度特异性富集，并且是ATRT中表达的主要异构体。这些发现表明，与PDGFRB一样，ERBB2异构体在ATRT中的表达也可能受到表观遗传调控。接下来，为了研究ERBB2异构体特异性表达的潜在表观遗传调控，研究人员应用ATACSeq和H3K27AcChIPSeq以及RNASeq分析鉴定了可及的活性增强子并将其与ERBB2的表达状态相关联。图谱分析揭示了ERBB2上游的推测的5个远端增强子元件（EnhA-E），其中仅EnhE（预测其调控ERBB2的活性启动子）在MYC/TYRATRTs中表现为特异性低甲基化和开放状态。此外，对EnhE区域的结合位点分析发现了多个与癌症通路有关的转录因子，这些因子在MYC/TYR中出现不同程度的上调。最后，在SHH和MYC/TYR细胞系上进行的针对H3K27Ac的邻位连接辅助ChIPSeq，进一步验证了EnhE与ERBB2启动子之间的相互作用，证明EnhE的表观遗传调控驱动了MYC/TYRATRTs中ERBB2异构体的特异性表达。为了将MYC/TYRATRT依赖ERBB2表达的研究结果转化成可行的疗法，研究人员重新筛选了6个可用于临床（至少处于3期临床试验阶段）的ERBB2/EGFR抑制剂子集，包括达可替尼、AE788、吉非替尼、阿法替尼、拉帕替尼和厄洛替尼。由于阿法替尼在MYC/TYR细胞系中具有一致的高活性(EC50=0.02μM-BT-16、0.02μM-BT-12、0.01μM-CHLA-06)，被选为进一步验证的对象。对阿法替尼治疗后的ATRT细胞进行增殖、凋亡和细胞周期分析以及定量WesternBlot，发现阿法替尼能引起细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡，并抑制PI3K和MAPK信号转导。最后，临床前药效学研究证明了阿法替尼在原位ATRT异种移植模型中能延长小鼠的生存期。颅内异种移植BT-16的NSG小鼠从植入后第7天开始连续20天接受阿法替尼（25毫克/千克）或溶剂对照。与对照组（47天）相比，接受阿法替尼治疗的小鼠中位生存期（56天，P＜0.00009）明显延长。对植入BT-16后30天开始连续用阿法替尼（25毫克/千克）或对照溶剂治疗4天的小鼠的异种移植物进行了免疫组化分析。结果显示，与对照组相比，阿法替尼治疗组小鼠的异种移植物中，ERBB2信号转导的下游靶点AKT苏氨酸308磷酸化减少,Ki67降低，caspase3裂解的细胞数量增加。总之，研究人员通过对465个激酶抑制剂的药敏性筛选和作用机制分析，发现了一种针对MYC/TYR亚型ATRTs的有效联合疗法，并证明了ERBB2信号在MYC/TYRATRTs中的关键作用。在临床前模型中，阿法替尼能有效靶向ERBB2并延长异种移植瘤小鼠的生存期，为治疗MYC/TYRATRTs提供了一种有希望的候选疗法。
非典型畸胎样/横纹肌样瘤（AT/RT）的综合治疗探讨非典型畸胎样/横纹肌样瘤(Atypicalteratoid/Rhabdoidtumors)的综合治疗探讨右肾横纹肌样瘤（MRTK）/肾母1例（男4月2月）报道并文献分析-来自湖北安陆非典型畸胎样/横纹肌样瘤ATRT的激酶抑制剂敏感性筛选和新靶点发现一、概述：1、非典型畸胎样/横纹肌样瘤(Atypicalteratoid/Rhabdoidtumors，AT/RT)1987年首次报道，占儿童脑肿瘤的1-2%，在3岁以内的婴幼儿脑肿瘤中，约占10-20%，中位生存期17个月，2002年第一次报道存活超过5年的病例。2、目前的仍以手术、放疗及化疗的综合治疗，治疗方案不统一。3、放疗是治疗本病的有效组成部分。AT/RT患儿总体生存率偏低，尽早采取放射治疗可显著提高患儿的生存率。但因考虑到放疗导致的远期神经认知障碍，3岁及以下患儿常常被拒绝施行放疗。4、血脑屏障的存在，药物浓度不高，传统化疗疗效受限。曾辉医生按：年龄不是儿童放疗的绝对禁忌症，尽早采取放射治疗可显著提高患儿的生存率。二、AT/RT的认识进展SMARCB1、SMARCA4等缺失为关键基因位点，导致SWI/SNF复合体失能部分合并其他横纹肌样瘤(横纹肌样瘤易感综合征RTPS)表观遗传学聚类分析可分为MYC、SHH、TYR三个亚型:在发病年龄、好发部位、基因改变有差异Dasatinib和nilotinib(TK)及EZH2抑制剂(UN1999)对SHH亚型细胞株有抑制作用CAR-T疗法在MYC亚型动物模型中有效影响预后的因素1、发病年龄2、切除程度/播散转移3、是否放疗综合治疗是目前状况下的现实选择尽早放疗：局部/全中枢放疗大剂量化疗治疗儿童AT/RT1、经过多项临床试验验证，主要有效的病种为胚胎来源的神经系统肿瘤，而这也是儿童神经系统肿瘤中，好发、难治的病种。2、不足3岁的儿童的神经系统胚胎性肿瘤，因放疗受限，更突出了化疗的必要性。减少/推迟/避免放疗。3、使用高剂量化疗，使透过血脑屏障的药物浓度峰值达到有效杀伤肿瘤细胞的范围。4、此后使用预冻存自体干造血细胞回输体内，预防感染和出血，度过骨髓荒芜期。治疗经验（深圳市儿童医院）2018-2022年我科共收治15例ATRT患儿;后颅窝9例，幕上大脑半球3例，三脑室基底节、松果体各1例;所有患儿中年龄最小6月，最大5岁，中位年龄1岁9月，平均年龄约1岁7月，截止目前存活5例，死亡10例;有9例在我院以HeadStartⅢ方案行大剂量化疗联合自体造血干细胞移植，截止目前，最长生存时间为6年6月，肿瘤仍未复发;其中≤3岁患儿5例，到目前为止存活并继续保持随访3例，2例死亡。方案EU-RHAB:9+IVTACNS0333:2+3HSⅢ:5+3SickkidsSOCATRT:3+3缩短诱导，提前加强清髓治疗(相应治疗副反应更大，但后期患儿生存率更高)维持治疗SickKidssoc鞘注:托泊替康口服:他莫昔芬+异维A酸MEMMAT鞘注:依托泊苷，阿糖胞苷口服:沙利度胺，塞来昔布，非诺贝特静脉:贝伐单抗低强度MEMMAT-based化疗是大剂量化疗之外的另一种思路免疫治疗和靶向治疗1.B7-H3CAR-T/CAR-NK2.EZH2阻滞剂:他泽司他小结：1.ATRT目前仍需要手术-化疗-放疗的综合治疗模式,大剂量化疗联合自体造血干细胞移植治疗AT/RT，是现阶段可选的治疗手段，少数患儿通过治疗可以长期存活。仍然需要更多的样本量支持。治疗时机是关键。2.针对低龄的AT/RT患儿，治疗方式仍然推荐综合治疗，其中手术和化疗方案仍为主导，鉴于其对放疗的敏感性及肿瘤的恶性程度，预后极差等因素，建议放宽放疗的指征。3.脑脊液细胞学检查在综合治疗和维持治疗/随访过程中有着重要作用。4.分子分型拓展了疾病认识，但尚未解决临床困境。5.靶向治疗、免疫治疗是新的希望。