肿瘤科

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《消化酶（胰酶）服用的注意事项》原则：见饭补酶，按比例补。需跟食物一起混合服用，可在吃第一口食物的时候就补充。服用剂量：服用直到不饱胀为主，可2-8粒/次。理由：胰腺是人体内的第二大消化腺，具有非常重要的外分泌功能---分泌消化酶（胰酶）。胰腺分泌的消化酶（胰酶）包括胰蛋白酶、胰淀粉酶和胰脂肪酶，可帮助肠胃对食物进行分解和吸收，参与大约70%一75%的消化。胰酶仅参与食物消化，不会被肠道吸收。如果消化酶不足，营养吸收会受到影响，体重减轻，影响治疗效果。

肺癌免疫治疗一直是这几年的研究热门，国内外的相关临床试验也开展得如火如荼，目前主要分为三类：· 免疫检查点抑制剂· 肿瘤疫苗· 过继性细胞治疗而真正应用到临床已经加入一线治疗的是第一类——免疫检查点抑制剂（包括我们熟悉的PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂），这也是我们今天要讨论的主题。不少患者对于免疫治疗非常感兴趣，对于自己是否能用、是否适合使用也有很多疑问。先说明态度，我们不鼓励大家盲试免疫治疗药物，因为免疫治疗起效一般需要2-3周时间，一旦起效则持续时间较长，但如果无效，不仅让患者花了冤枉钱更耽误了患者宝贵的治疗时机。因此对于是否采用免疫治疗，我们需要更明确的指标。以下五个关键词可以帮助我们迅速的进行预判断，免疫治疗能否在患者身上取得较理想的效果：01PD-L1表达目前国内已经获批8种PD-1/PD-L1抑制剂，其中与肺癌相关的药物有5种，分别是：在KEYNOTE-024临床试验比较了化疗或帕博利珠单抗作为一线单独治疗的效果1。结果显示，对于PD-L1表达超过50%的晚期非小细胞患者，使用帕博利珠单抗的患者中位总生存期为30个月，而化疗组为14.2个月。KEYNOTE-042试验也比较了帕博利珠单抗或化疗作为一线治疗，但根据PD-L1表达对晚期非小细胞患者进行了更详细的分组。PD-L1表达为1-49%患者组的总生存期（13.4个月）与化疗组（12.1个月）接近，而PD-L1含量超过50%患者组的总生存期远超这两组（20个月）。针对不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌的Pacific试验，对不同PD-L1表达的患者使用度伐利尤单抗也进行了亚组分析。对于PD-L1＞25%的患者，度伐利尤单抗组的无进展生存期为17.8个月VS 安慰剂组3.7个月。总生存期方面，在PD-L1＞1%的患者中，皆表现出比安慰剂更优秀的数据。而其他PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂的效果在不同PD-L1表达患者中的差别不明显，但都优于化疗。因此，NCCN 2020第6版肺癌指南建议，在一线治疗之前对晚期肺癌患者进行PD-L1表达进行鉴定，对于PD-L1表达高于50%的晚期肺癌患者建议首选单用帕博利珠单抗，对于PD-L1表达在1-49%的患者则推荐帕博利珠单抗联合培美曲塞/紫杉类及铂类治疗或其他抑制剂。02基因驱动阴性在使用免疫治疗时，我们需要注意一个大前提，不论PD-L1表达如何，只有驱动基因全部为阴性（EGFR或ALK突变为阴性）或者无法鉴定驱动基因的患者才可以考虑使用免疫治疗。这是因为在一线治疗中，靶向药物的应答率更高，耐受性更好，而且驱动基因为阳性的晚期肺癌患者通常对免疫检查点抑制剂无应答。03肿瘤基因突变负荷肿瘤基因突变负荷（TMB）就是指患者肿瘤组织中的基因突变数量，突变数量越多就是TMB越高。通过全外显子组测序（WES）和多基因测序（PANEL）可以用来分析TMB，其中，全外显子测序是TMB检测的金标准，但成本很高，多基因测序相当于抽样调查，选取数百个有代表性的基因做测序分析，常作为TMB检测的替代方案。CheckMate 227临床试验结果提示高TMB患者可能从免疫治疗中获益。这项实验比较了纳武单抗+伊匹单抗，单用纳武单抗或单用化疗在高TMB（超过10突变/Mb）转移性非小细胞肺癌患者中的效果3。使用纳武单抗联合伊匹单抗的患者一年无进展生存率为42.6%，而化疗组为13.2%，前者中位无进展生存期为7.2个月，后者为5.5个月（单用纳武单抗与化疗组无差异）。联合治疗的患者中位总生存期为17.1个月，而化疗组为14.9个月，而对于TMB低于10突变/Mb的患者，双药或单用纳武单抗并没有显著区别。04微卫星不稳定（MSI）错配修复基因(MMR)如果发生了缺陷（dMMR），就会引起微卫星不稳定（MSI）的发生。但MSI/dMMR多发于结直肠癌，CheckMate-142试验中比较了微卫星不稳定和微卫星稳定结直肠癌患者对纳武单抗联合伊匹单抗治疗的效果，结果显示MSI患者客观缓解率优于微卫星稳定患者4。这项试验提示了MSI/MMR可能预测PD-1/PD-L1抑制剂的疗效，但在肺癌临床中还需要更多的证据。05患者自身条件最后一点，与每位患者都相关。免疫治疗的本质是激活体内能识别杀伤肿瘤的免疫细胞从而消灭癌细胞，因此为了能良好应答免疫抑制剂，需要患者本身有足够的免疫细胞，即处在免疫应答状态较好的时候使用。具体，患者可以通过血细胞计数等实验室化验来检测淋巴细胞绝对计数（ALC）、嗜酸性粒细胞绝对计数（AEC），有报道指出，以上两项指标较高的患者免疫治疗后预后更好。并且，患者的体能也对使用免疫治疗有影响。根据ECOG将患者的体力活动状态评分，打分依据如下：0 活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异。1 能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动。2 能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动。3 生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅。4 卧床不起，生活不能自理。这其中，0-2分的患者是可以接受免疫治疗。而对于体力体能较差的患者来说，自身免疫力和代谢功能差，且可能合并有基础疾病，并不耐受免疫治疗，强行治疗甚至可能会缩短生存期，这是因为不良的体能通常与不良的预后相关，体能差患者比体能好的患者可能更容易发生因免疫治疗而引起的超进展现象，即癌细胞增殖、疾病加快进展，因此更建议只进行支持性治疗。总结来看，免疫治疗的出现与快速发展正在促进肺癌治疗进入无化疗（chemo-free）时代，这也给患者带来了新的治疗选择和希望。但同时，适不适合免疫治疗、使用何种免疫治疗方案是我们在开始免疫治疗前必须要考虑的问题。因此，在使用免疫治疗时，要结合基因突变、肿瘤标志物以及患者自身情况选择合适自己的治疗。参考资料：1. Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Updated Analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50% or Greater. J Clin Oncol 2019;37:537-546.2. Mok TSK, Wu YL, Kudaba I, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet 2019;393:1819-1830.3. Hellmann MD, Paz-Ares L, Bernabe Caro R, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2019;381:2020-2031.4.Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency.N Engl J Med. 2015;372(26):2509-2520.5. Tanizaki J, Haratani K, Hayashi H, et al. Peripheral blood biomarkers associated with clinical outcome in non-small cell lung cancer patients treated with nivolumab.J Thorac Oncol.2018;13(1):97–105.6.Paz-area.et.al, Outcomes with durvalumab by tumour PD-L1 expression in unresectable, stage III non-small-cell lung cancer in the PACIFIC trial,Volume 31 - Issue 6 - 2020,anals of oncology