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上海中医药大学附属龙华医院

公立三甲中医医院
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疾病： 慢阻肺
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慢性阻塞性肺疾病有没有精准治疗的新药现在是信息时代，好多慢阻肺患者及其家属会通过互联网获得治疗慢性阻塞性肺疾病的新药信息，会直接来咨询，我能不能用度普利尤单抗治疗慢性阻塞性肺疾病？我能不能用?Ensifentrine恩塞芬汀?治疗慢性阻塞性肺疾病？对于这些问题，还是要专业医生给慢性阻塞性肺疾病患者找到靶点，才有可能精准治疗取得疗效。这里就谈谈慢性阻塞性肺疾病的2型炎症问题。慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease,COPD，简称"慢阻肺"）的药物治疗至今仍局限于吸入支气管扩张剂，如长效抗胆碱药（long-actingmuscarinicantagonist,LAMA）和长效β?受体激动剂（long-actingbeta2-agonist,LABA)，或在此基础上联合吸入性糖皮质激素（inhaledcorticosteroid,ICS)，疗效有限；主要制约因素在于慢阻肺发病机制的异质性，涉及多种炎症细胞的活化，包括淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞（eosinophil,EOS）等。近年来的研究显示，2型炎症可能在慢阻肺发病机制中发挥作用。2型单克隆抗体，如抗白介素(interleukin,IL)-5、抗IL-4R、抗IL-33、抗胸腺基质淋巴细胞生成素（thymicstromallymphopoietin,TSLP）等，最初用于重症哮喘的治疗，目前陆续开展了针对具有2型气道炎症特征的慢阻肺的临床试验，有的研究结果令人鼓舞，有的令人期待。一、2型炎症在慢性阻塞性肺疾病中的意义2型炎症是指以EOS、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、Th2细胞、固有淋巴样细胞2(type2innatelymphoidcell,ILC-2）和产IgE的B细胞在组织内积聚为特征的炎症反应。经典的2型炎症细胞因子包括IL-4、IL-5和IL-13，在上述免疫细胞的增殖、活化、动员和积聚中发挥主要作用。2型免疫的主要功能是保护宿主抗御细胞外的寄生虫，维持组织稳态，以及促进组织损伤后修复。但在某些易感个体可发生2型免疫失调，导致2型细胞因子和效应细胞过度产生，引发如哮喘、鼻息肉、嗜酸性食管炎等疾病。在呼吸系统，持续性2型炎症环境可导致气道结构改变：上皮增生和化生，引起黏膜渗漏；黏液腺体增大，引起黏液分泌增多和黏液栓形成；血管重构，引起黏膜下血管增多和血管高渗透；平滑肌肥大和增生，引起气流阻塞和气道高反应性。尽管上述特征有的可见于慢阻肺，但大多数慢阻肺患者并不存在持续的经典2型气道炎症。EOS在慢阻肺发病机制中是否作为一种效应细胞，仍需研究明确；但EOS作为糖皮质激素治疗反应的生物标志物，已被广泛认可。对于慢阻肺则采用血EOS计数来反映慢阻肺的2型炎症，尽管确切的界值仍存在争议，大多采用≥300/μl表示"嗜酸性粒细胞增多"。血EOS的中位数在健康人和慢阻肺人群都是约为150/μl；因此，绝大多数具有"嗜酸性粒细胞增多"(≥300/μl）的慢阻肺患者，其血EOS计数实际上位于临床实验室检测值的正常范围；只有极少数（<1%）慢阻肺患者的血EOS计数超过正常范围的上限（>500/μl)。所谓嗜酸性粒细胞性慢阻肺（eosinophilicCOPD)，就是基于血EOS计数提出的一种慢阻肺表型：与EOS计数较低者相比，血EOS计数较高（如≥300/μl）的患者总体上对ICS的反应更好，急性加重的风险通常较高，特别是在有吸烟史的患者。不过需要说明的是，慢阻肺的血EOS计数并不能准确地反映气道的EOS。目前的研究资料不支持EOS是慢阻肺发病机制中关键性的2型炎症效应细胞。但值得关注的是，近年来的大型队列研究进一步证实血EOS计数是慢阻肺的独立危险因素。例如，韩国的一项纳人359456例成年人（排除有哮喘病史的个体）的队列研究发现，血EOS计数与发生阻塞性肺疾病【支气管扩张剂前的一秒率（forcedexpiratoryvolumeinonesecond/forcedvitalcapacity,FEV1/FVC)<0.7且第1秒用力呼气容积（forcedexpiratoryvolumeinonesecond,FEV1)<80%预计值】的风险呈正相关；在从未吸烟、曾吸烟和现吸烟亚组中，这一相关性也是如此。丹麦的一项研究也发现，在慢性气道疾病（包括慢阻肺）人群中血EOS计数和呼出气一氧化氮(fractionalexhalednitricoxide,FeNO）水平较高与FEV1加速下降相关。这些结果提示，进一步明确EOS和2型炎症在慢阻肺发生发展中的作用和意义是将来推进精准治疗策略所亟须的。如上所述，经典的2型细胞因子包括IL-4、IL-5、IL-13和嗜酸性粒细胞趋化因子（eotaxin）等，一起促进炎症细胞如EOS的趋化和外渗至气道损伤部位。虽然这些细胞因子的作用存在明显重叠，但它们的功能也有其特异性。例如，IL-5对于EOS前体在骨髓中的分化和成熟发挥关键作用，诱导其释放到循环，延长其在循环和组织中的存活。IL-5对其他2型效应细胞如肥大细胞和嗜碱性粒细胞也有类似作用。EOS在组织中存活2~5天，然后发生凋亡；如果微环境中含有促进EOS的细胞因子（如IL-5)，其存活可延长。IL-5的主要来源是Th2细胞；但是其他免疫细胞如ILC-2、肥大细胞和EOS也能产生IL-5。IL-13和IL-4具有相似的功能，而IL-13在气道中的丰度要高于IL-4。IL-13主要通过调节杯状细胞、黏液合成、气道平滑肌细胞，引起黏液高分泌和气道收缩性增加。IL-13还可以上调巨噬细胞和其他免疫细胞一氧化氮的产生。在高IL-13环境中（如哮喘）,FeNO浓度升高。与哮喘不同，大多数慢阻肺患者FeNO水平正常甚或降低，提示IL-13单独并不在慢阻肺发病机制中发挥重要作用。IL-13还可通过诱导上皮细胞嗜酸性粒细胞趋化因子产生和释放促进EOS趋化。在2型炎症中，IL-4的主要功能是促进初始T细胞向Th2细胞分化。IL-4也增加内皮细胞的黏附分子表达，促进EOS动员、附着到内皮表面，向组织渗出。除上述功能外，IL-4和IL-13在B细胞类别转换和IgE产生，以及肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒方面发挥关键作用。IL-4和IL-13增多能增加气道黏膜表面的渗透性，还能诱导气道内的巨噬细胞向M2表型分化，活化转化生长因子﹣β1(transforminggrowthfactor-β1,TGF-β1)，增加上皮下基质中的纤维素沉积，引起气道重构。需要指出的是，尽管IL-4和IL-13都利用共同的γ链相关IL-4受体或α链（IL-4Rα）进行信号转导，但只有IL-4能通过1型受体（IL-4Rα-γc）进行信号转导，而IL-13是通过2型受体(IL4Rα-IL13Rα1）进行信号转导。因此，同时消减IL-4和IL-13相关炎症级联反应的有效方法是抑制IL4-Rα，亦即同时关掉1型和2型受体的信号通路。二、2型炎症作为慢性阻塞性肺疾病的可治疗特质以2型炎症通路为靶点的生物制剂在慢阻肺治疗中的临床试验结果可以说是"有喜有忧"。例如，前几年发表的针对IL-5、IL-33和IL-33受体的Ⅲ期或II期临床试验结果并未取得预期效果。考虑慢阻肺中2型炎症的特点，亦即FeNO水平或血清IgE水平在正常范围甚或降低，单独针对某一细胞因子的单抗可能疗效有限，而更好的策略是阻断IL-4Rα以同时靶向IL-4和IL-13通路。度普利尤单抗（dupilumab）是一种人源化单克隆IgG4抗体，特异性结合IL-4和IL-13受体复合物IL-4Rα亚单位。在一项III期、双盲、随机对照试验（BOREAS研究）中，研究者纳入血EOS计数≥300/μl、在标准三联（ICS/LABA/LAMA）治疗基础上仍有急性加重高风险的慢阻肺患者（n=939)，分别接受度普利尤单抗300mg皮下注射（n=468）或安慰剂(n=471)，每2周1次，持续52周。结果发现，度普利尤单抗治疗显著减少1年的中度或重度急性加重风险达30%,改善FEV1超过80ml，同时显著减少症状，提高生活质量。导致停药的不良事件、严重不良事件以及导致死亡的不良事件在两组无显著性差异。在最新发表的重复性III期临床试验（NOTUS研究）中，上述获益得到进一步证实。度普利尤单抗在两项研究中明显的疗效获益，带来的问题是为什么靶向IL-4/IL-13的策略在慢阻肺是有效的，而靶向单一的IL-13、IL-5、IL-33或其他2型细胞因子的策略没有产生疗效。确切的答案目前还不清楚，推测可能与以下几个问题有关。第一，慢阻肺的2型炎症与重症、未控制的哮喘是不同的，一个明显的差异就是EOS的作用；哮喘患者的气道内存在明显的EOS浸润，而慢阻肺患者的气道内更突出的免疫细胞是中性粒细胞和巨噬细胞／单核细胞；而且对于慢阻肺患者，血EOS并不能很好地反映气道内的EOS。第二，2型炎症的炎症信号非常复杂，存在很大程度的冗余性，或许单独抑制IL-4或IL-13能下调气道中的2型免疫，但由于在功能上的冗余和重叠，仅通过抗体的抑制可能不足以把2型免疫压制到产生有效的临床意义的程度；而对于多条通路的联合抑制，则有可能产生有临床意义的治疗结局。第三，考虑慢阻肺中2型炎症的复杂性，要达到有意义的临床治疗反应，可能有必要靶向多个炎症特征，包括NO通路、EOS增多、免疫球蛋白类别转换、气道高反应性、黏液高分泌等。第四，临床研究纳入的病例特征也是一个重要问题，度普利尤单抗的两项研究都是纳入血EOS较高的病例，目前进行的多个靶向2型炎症的生物制剂临床试验也采用了类似的病例纳入标准。无论如何，既然观察到了临床疗效，就需要通过进一步研究明确抑制IL-4/IL-13通路改善慢阻肺健康结局的机制；这将有助于促进新的生物标志物的研发，促进更为精准的表型分型和靶向治疗，以及发现新的、效果更好的治疗靶点。总之，目前认识到EOS在慢阻肺的作用远不如哮喘显著，而且在慢阻肺中血EOS并不能可靠地反映2型气道炎症，因此靶向EOS及其相关通路的治疗策略，估计在慢阻肺疗效可能有限。度普利尤单抗治疗慢阻肺的"成功"，表明靶向IL-4/IL-13分子及其相关2型通路，会改善慢阻肺患者的健康结局。靶向其他2型细胞因子的治疗策略仍值得期待，目前进行中的III期临床试验结果有待观察。与其他重大慢性疾病不同，慢阻肺的患病率、致残率和病死率仍在持续升高，迫切需要更为有效的治疗策略。进一步认识慢阻肺中的2型炎症通路，揭示在气道炎症中发挥关键作用的分子，进而开发新的治疗药物，是亟须推进的重要工作。综上所述，治疗慢性阻塞性肺疾病的新药的疗效还是有限的，需要临床医生根据研究成果谨慎使用和临床实践为慢阻肺患者服务。
慢阻肺的诊断，肺功能最重要
慢性阻塞性肺疾病稳定期如何呼吸锻炼慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease,COPD）是一种慢性进行性疾病，其特征是持续的呼吸道症状和气流受限，全球约3亿人受其困扰，是全球第三大死因。虽经规范治疗后，患者气流受限程度可有所改善，但因其病程长、易复发等特点，COPD可逐渐导致患者肺功能进行性减退，呼吸困难和运动耐力减低等症状日益加重，对患者日常生活及生活质量造成严重影响，也给患者及其家庭以及社会造成了沉重的经济负担。呼吸治疗对于改善患者的肺功能、促进疾病的预后和提高患者的生活质量具有重要意义。1．呼吸训练COPD患者合并肺气肿，肺的顺应性降低，故需要通过呼吸肌的辅助以保持呼吸运动，目前的呼吸训练主要有腹式呼吸、缩唇呼吸。这些呼吸方法可提高患者呼吸肌的肌力，提升肺部顺应性。在一项临床研究中，通过将80个COPD稳定期的患者随机分成两组，予对照组患者化痰、止咳及消炎等常规治疗，试验组在对照组的基础上加用呼吸训练，训练主要包括单举呼吸、腹式加呼吸和缩唇呼吸。通过观察比较两组的临床指标（动脉血二氧化碳分压、动脉血氧分压、第1秒用力呼吸量、最大肺活量）和两组的生存质量与舒适情况（分别采用生存质量评分、舒适状况量表评分进行评价）进行呼吸训练效果的判定。实验结果显示，训练前，两组患者的临床指标和生存质量与舒适情况均无差异（P>0.05)，训练后，试验组的动脉血氧分压、第1秒用力呼吸量、最大肺活量、生存质量评分、舒适状况量表评分均高于对照组，动脉血二氧化碳分压低于对照组（P<0.05)。结果表明，呼吸训练对稳定期的COPD的患者有着良好的效果，可以改善患者呼吸困难的症状，提高生存质量与舒适状况。呼吸训练能够有效地增加阻力呼气，使得呼气时间得以延缓，进一步增加气管内压及气道压力，避免患者出现外周小气道陷闭。此外，在实际的训练过程中，呼吸训练可以有效地排出肺内残留的气体，加速肺泡气体排出的速度，使功能残气量减少，从而改善患者的通气功能。腹式呼吸训练还可以对腹肌的活动进行调节，增加膈肌收缩力，使功能残气量减少，改善肺换气。2、呼吸训练联合有氧运动?COPD患者的气流受限不完全可逆，呈进行性发展，这与气道和肺组织对香烟、烟雾等有害气体或有毒颗粒的异常慢性炎症反应的增强有关。有研究发现，有氧运动对处于稳定期的COPD患者的临床症状、健康状态及运动耐量均有明显的治疗作用。该研究发现，经过有氧运动训练后，COPD患者的IL-17及TGFβ表达水平较有氧运动干预前及对照组药物治疗后降低，差异具有统计学意义（P<0.05)，故有氧运动可以通过诱导抑制炎症反应的细胞因子升高，缓解机体免疫应激状态，从而改善机体免疫平衡状态。有氧运动又被称之为耐力训练，是指在有氧条件下以增强机体外周肌肉力量、提高耐力素质为目的的运动方式，对机体心肺功能有较好的锻炼效果。且有研究发现，有氧运动联合呼吸训练优于单纯有氧运动干预。在COPD患者中较常见的有氧运动主要有负荷呼吸训练、扩胸运动、八段锦、太极拳、空中踏车、慢走等方式，故COPD患者在日常的生活中可以进行适当的有氧运动联合呼吸训练。3．呼吸训练器虽然呼吸训练对COPD患者有良好的效果，但是由于没有监测的方法，故对于很多患者而言，很可能并没有做到标准的呼吸训练，且呼吸训练方式较为单一枯燥，患者的依从性较差，从而得不到良好的锻炼效果，进而造成患者无法坚持进行长期呼吸训练。而呼吸训练器可以解决这一问题，它可以通过调节患者的呼吸深度和持续时间来训练患者进行缓慢均匀的深呼吸。有研究将处于稳定期的COPD患者根据不同的肺康复方法分成两组，两组患者均在常规药物治疗的基础之上联合肺康复治疗，试验组采用"缩唇呼吸＋腹式呼吸＋空中踏车＋家庭用呼吸训练器"的锻炼方式，对照组采用"缩唇呼吸＋腹式呼吸十空中踏车"的锻炼方式。结果显示两组患者第1秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%pred)、6分钟步行试验（sixminuteswalktest,6MWT）均随时间延长而增加，改良版英国医学研究委员会（modifiedMedicalResearchCouncil,mMRC）呼吸困难评分、圣·乔治呼吸问卷（StGeorge'srespiratoryquestionnaire,SGRQ)、慢性阻塞性肺疾病评估测试（COPDassesmenttest,CAT）评分则随时间延长而降低。组间比较显示在6个月时，试验组FEV1%pred[64.55士7.90)%］高于对照组［(58.65±8.49)%]，而mMRC呼吸困难评分、SGRQ和CAT评分低于对照组，且组间差异均有统计学意义（P值均＜0.05)。组内比较显示，试验组FEV1%pred在3个月、6个月，SGRQ评分在6个月，mMRC呼吸困难评分在6个月时均较基线有好转，且差异均有统计学意义（P值均＜0.05)；对照组仅FEV1%pred在3个月、6个月时较基线差异有统计学意义(P值均＜0.05)。可见，在呼吸训练的基础上使用呼吸训练器对患者的治疗效果更佳。4．负荷深呼吸训练联合负氧离子吸入训练空气负氧离子是指空气中带负电荷的氧离子，相关研究发现，当每立方厘米空气中的负氧离子浓度达1万以上时，人会感到舒适惬意、神清气爽，负氧离子含量高的地方都是森林、瀑布等自然条件优越之地，若每立方厘米空气中负氧离子浓度达到10万个以上的高浓度状态时，则具有镇静、止喘、抗疲劳、调节神经功能等作用。另外，当负氧离子随血液循环进入组织细胞内时，有利于增强细胞内的能量代谢，对维持细胞离子平衡及提高机体自我修复能力有益。Ma等的研究表明，在高浓度负氧离子环境下进行有氧训练能提高训练者血氧水平，增强人体运动耐受性，进而提高训练效率。故对于COPD患者而言，在负荷深呼吸训练的基础上联合负氧离子吸入可能也是有益的。为此，有研究在稳定期轻中度COPD患者中进行了该临床试验，该研究采用随机数字表法将40例稳定期轻中度COPD患者分为观察组及对照组，每组20例，两组患者均给予负荷深呼吸训练（主要包括深呼吸、加压深呼吸训练、阻力深呼吸训练及自然呼吸调节等），观察组患者在此基础上辅以负氧离子吸入干预，于治疗前、治疗3个月后检测两组患者呼吸肌功能［包括最大吸气压（maximalinspiratorypressure,MIP)、最大呼气压（maximalexpiratorypressure,MEP)］的改善情况，同时采用生活质量综合评定量表（GQOLI-74）中的躯体功能维度及心理健康维度对两组患者进行评价，并对比治疗结束时两组患者治疗满意度情况。经治疗3个月后，发现两组患者％MIP、%MEP及GQOLI-74躯体功能评分、心理健康评分均较治疗前明显改善（P<0.05)，表明在负荷深呼吸训练基础上辅以负氧离子吸入治疗，能进一步提高稳定期轻中度COPD患者的康复疗效，改善肺功能，同时治疗过程中患者满意度较好，有助于其长期坚持训练。