康复医学科（小儿神经内科）

总论孩子出现频繁的突然猛地点头，到底是婴儿痉挛症、还是偏良性的点头痉挛呢？婴儿痉挛症以脑电图背景高度失律、监测到痉挛发作以及发育迟缓三联征被人们熟知，那痉挛发作有哪些特征？什么原因引起？治疗情况和预后怎么样呢？下面一一进行阐述。 点头痉挛（Spasmus nutans）是一种发生于婴儿时期，以眼球震颤（nystagmus）、点头、斜颈为特征的罕见临床综合征，1897年由Raudnitz首次报道（可在历史记录中观看昨日视频）。患儿多因眼球震颤就诊于眼科，或由于点头就诊于神经内科，字面上较容易与婴儿痉挛症相混淆。婴儿痉挛症是年龄依赖性癫痫脑病，而点头痉挛则是一种非痫性、良性、自限性、发作性疾病，大多数患儿的临床症状会在学龄前期自行缓解。尽管临床少见，点头痉挛也被数名学者系统的描述过。近年来，也有很多学者对其预后进行了长期追踪随访。 1.流行病学本病较罕见，因此没有确切的发病统计，自1897年至今，有文献报道的病例仅百余例。有一项对277名非对称性先天性眼球震颤患儿的随访研究(随访平均时间超过8年)显示点头痉挛仅占其中的2.5％。 本病起病年龄常为4-18个月，极少数在18个月-3岁之间。Scbulman等认为本病最晚发病年龄是3岁半，症状最长可持续27个月。发病无明显性别差异。 2.临床表现眼球震颤、点头和斜颈为本病典型的三联征，但并非所有患儿均同时具备这三种表现，大部分患儿同时存在阵发性眼球震颤和点头，也可仅有眼球震颤而不伴点头或斜颈。眼球震颤是本病的核心症状，是必不可少的，点头和斜颈目前多数学者认为是眼震的代偿。眼球震颤的特点为间歇性、不对称、非共轭、高频率、低振幅的细小钟摆样震颤，可为单侧或者双侧，频率可高达15Hz，幅度达3°，方向可为水平、垂直或旋转，双眼的眼震幅度或者振动周期是不同的。一般头部运动常比眼震早出现2～6周，运动形式不固定，可为横向、纵向或者旋转性的缓慢性摇头、点头，其频率较眼震低，多为2～3 Hz，幅度为2～25°不等。在一些病例中发现头部运动并非病理性的不自主运动，而是对眼球震颤的代偿，在一定程度上提高视力。头部运动和眼震为间歇性的，速度与方向均不一致，在仰卧、闭眼、睡眠时消失，当注视某事物时可以相互抵消或者触发。斜颈是一种代偿性体位，但并非所有患儿均会出现。也有报道斜颈仅占40％。 点头痉挛不影响患儿的精神、运动发育，虽然有文献描述过伴有轻度生长发育迟滞的点头痉挛患儿，但其发病的危险因素（佝偻病，营养不良等）及其他潜在因素可能是影响其正常生长发育的原因。 点头痉挛患儿的神经系统查体、头颅影像学、脑电图、眼科检查（视力、眼底）均正常，部分患儿可能存在斜视。眼震电图波形为双眼或单眼不对称的细小钟摆型眼震波形，视网膜电图正常。 3.发病机制点头痉挛的神经病学发病机制目前尚不明确，仅有一些研究假说对其临床症状的产生加以阐述。点头痉挛累及运动控制路径而无眼部器质性病变，其产生机制可能是基于失衡的扫视脉冲的产生。在生后的一段时间内眼球运动的控制尚不稳定，感受器视觉传入冲动的不稳定，影响了眼球运动系统的稳定性。对于点头的产生机制，最大的争议是点头是对眼震的一种代偿还是一种病理性的不自主运动。研究初期，多位学者认为点头和眼震的频率不同，因此他们是没有关联的。而Gresty等对1例确诊点头痉挛的患儿进行了研究，发现眼震可以被有效的头部运动抵消，因而认为点头是一种条件控制现象或适应性行为模式，用来抑制病理性的眼球震颤，并提高视力。婴幼儿没有固定注视的需要，因此任何有效振幅的头部运动均可抵消眼震。而年长儿有长时间固定注视的需求，因此代偿性的头部运动需要更加精细复杂，孤立的小幅度头部运动(2-3 Hz)可能无法有效抵消眼震，以此阐明了头部运动多样化的可能原因。Gottlob等对35例点头痉挛患儿的点头和眼部运动进行客观研究，发现21例患儿的细小、高频的分离性眼球震颤在点头时变为大量缓慢的对称性眼球运动，眼震与头部运动在同一相位和不同相位以相同的幅度运动，这符合一个正常的前庭．眼球反射，以此证实点头是眼球震颤的一种代偿。而且，正是因为代偿性点头时期的前庭-眼球反射，正常的中心视力和立体视力才得以维持。对于斜颈，经过临床观察和眼动电图描记，推测它可以通过前庭机制缓解眼震，也是一种代偿。 4.危险因素点头痉挛的具体病因不明，1897年Raudnitz描述了点头痉挛可能与光照不足和佝偻病相关，此后很多学者对点头痉挛的危险因素进行了研究，目前发现与其发病相关的危险因素有：低社会经济地位、拥挤的居住环境、佝偻病、梅毒、营养不良、刨伤、癫痫、父母患有精神疾病、产妇酗酒、滥用药物及儿童虐待等。还有一些调查问卷显示点头痉挛在非洲裔和拉美裔家庭发病率更高，提示遗传因素可能也参与其发病。 5.诊断与鉴别诊断点头痉挛是一个除外性和回顾性的诊断。其诊断需要具备的条件包括：(1)本病典型的临床表现；(2)全面的神经系统检查(包括临床查体、视频脑电图、头颅影像学)及眼科检查(视力、眼底、视网膜电图、眼震电图等)均无异常；(3)自限性，需要长期的随访直到患儿的临床症状消失方能确诊。最初很多具有典型临床表现的患儿被草率的确诊为点头痉挛，随访却发现一部分最终证实为神经或眼科疾病，因此点头痉挛的诊断需要特别谨慎。点头痉挛的核心症状是眼震，尤其需要与以下能够引起眼震的疾病相鉴别。 (1)先天性眼球震颤：本病有家族倾向，常常在生后数周以内起病，表现为双眼对称、共轭的眼球震颤，摇头与眼震方向一致，随年龄增长症状逐渐减轻，但与点头痉挛不同的是，症状在5岁以内不会消失，可以持续终生，常需矫正视力。 (2)类点头痉挛样病：由眼科、神经系统或者全身性的疾病引起的点头痉挛，应注意鉴别。这类疾病常被称为类点头痉挛样病，由于与点头痉挛表现相似，极易被误诊，从而延误治疗。在现已报道的病例中，眼科疾病如视网膜疾病、全色盲、先天性静止性夜盲症、斜视、严重屈光不正及弱视等均可导致眼震；神经系统疾病包括：视神经和视交叉胶质瘤、小脑发育不全、丘脑和第三脑室肿瘤、脑穿通性囊肿、间脑综合征、Leigh综合征、眼肌阵挛及Bardet-Biedl综合征等均可出现类点头痉挛样表现。完善的眼科及神经系统检查可以帮助鉴别，包括眼底检查、眼震电图、视觉诱发电位、视频脑电图、头颅影像学检查等。近年来，视网膜电图在类点头痉挛样病的诊断中起了重要作用，因为在一些引起先天性眼震的视网膜疾病（如先天性静止性夜盲症）中也存在良性的点头痉挛特征性波形，极易被误诊，但此类疾病视网膜电图异常，因此怀疑点头痉挛的患儿有必要进行视网膜电图检查，点头痉挛患儿视网膜电图正常，如异常则要考虑类点头痉挛样疾病。 (3)婴儿痉挛症：点头痉挛样表现可能是一种癫痫发作形式，常见于婴儿痉挛症，而且从字面上也极容易混淆。婴儿痉挛症是以成串的点头拥抱样发作为主，伴有进行性智力减退，脑电图呈高峰失律，二者临床表现、视频脑电图明显不同，较易区分。 总而言之，对于表现为单眼或双眼眼震的患儿，在诊断本病前，需要特别仔细的进行临床和影像学检查，以除外眼科疾患、神经系统病变，并需长期随访至症状减轻或者消失方能确定诊断。 6.治疗与预后点头痉挛一直被定义为是一种良性自限性疾病，其临床症状多在3-6岁逐渐自愈。然而，Gottlob等对10例点头痉挛患儿进行了平均5.5年的随访，且随访至平均年龄7岁。结果4例双眼视力完全正常(即1.0)，5例视力有轻微下降(约0.6)，1例视力中度下降(即0.4)。3例有正常的立体视力，其余的7例存在内斜视、垂直分离偏差、弱视或隐性眼球震颤。所有患儿均存在微小的亚临床的眼球震颤。 由此可见点头痉挛的患儿可以有良好的视力，接近1/3的患儿有正常的立体视力。随着年龄的增长，患儿眼震强度逐渐下降，但亚临床的眼球震颤可以持续存在到5-12岁。所以点头痉挛可能并非是一个完全自限性的疾病。 对于本病应密切随访，在临床症状减轻或消失之前，不能轻易进行诊断。本病一般不需要药物或其他治疗。

某一特征的脑波活动从一个部位逐渐移行到同侧半球或对侧半球的另一个部位，一般可见到该波形的活动在一个部位逐渐减弱的同时，在另一个部位逐渐出现，两个部位之间常有一定的衔接过程，或者在时间上非常接近，但频率不一定一致。

药品 【药品名称】 通用名：拉莫三嗪片 商品名：利必通 拼音名：LaMoSanQinPian(LiBiTong) 【成份】 主要成分：本品主要成分为拉莫三嗪。 【性状】 本品为淡黄色、方圆形片。一面为多面形，另一面压印 “Lamictal 50”(50mg 片剂)。 【适应症】 拉莫三嗪片，适应症为癫痫： 对12岁以上儿童及成人的单药治疗： 1. 简单部分性发作 2. 复杂部分性发作 3. 续发性全身强直- 阵挛性发作 4. 原发性全身强直- 阵挛性发作目前暂不推荐对十二岁以下儿童采用单药治疗，因为尚未得到对这类特殊目标人群 【规格】 50mg*30s 【用法用量】 单药治疗 12岁以上患者本药单药治疗的初始剂量是25 mg，每日一次，连服2周 ；随后用50 mg，每日1次，连服两周。此后，每隔1-2周增加剂量，最大增加量为 50-100 mg，直至达到最佳疗效，通常达到最佳疗效的维持剂量为100-200 mg/日，每日一次或分两次给药。其他详见说明书。 【不良反应】 在本药作为单药治疗的试验中，不良反应的报导包括头痛、疲倦、皮疹、恶心、头晕、嗜睡和失眠。在临床双盲、添加试验中，服用拉莫三嗪的病人中皮疹的发生率高达10%，服用安慰剂的病人为5%。2%的病人因皮疹导致停止拉莫三嗪的治疗。这种皮疹在外观上一般是斑丘疹，通常在治疗开始的前8周出现，停用拉莫三嗪后消失。罕见的、严重的皮疹，包括Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解（Lyell综合征）已经有报道，后者会引发高死亡率。 【禁忌】 禁用于已知对拉莫三嗪和本品中任何成分过敏的患者。 【注意事项】 曾有皮肤不良反应的报告，一般发生在拉莫三嗪(利必通)开始治疗的前8周。大多数皮疹是轻微的和自限性的。但是，曾罕见严重的、危及生命的皮疹，包括Stevens-Johnson综合征(SJS)和毒性上皮坏死溶解(TEN)的报道(参见[不良反应])。严重皮疹如SJS综合征，在成人及12岁以上儿童的发生率约为1:1000。12岁以下儿童发生的危险高于成人。有研究表明12岁以下儿童发生皮疹且需住院治疗的比率为1:300～1:100 (参见[不良反应])。儿童最初发生的皮疹可能会被误认为是感染；在本品治疗的前8周， 如果儿童出现皮疹和发热症状医生应该考虑有药物反应的可能性。此外，发生皮疹总的危险性与下列因素很有关系：－拉莫三嗪的初始剂量太高和随后增加的剂量超过推荐剂量(参见[用法用量])。－同时应用丙戊酸钠(参见[用法用量])。出现皮疹的所有病人(成人和儿童)都应迅速被评估，并立即停用拉莫三 嗪，除非可确诊皮疹与此药无关。也有报告认为皮疹是过敏综合征的一部分，伴有多种形式的全身症状， 包括发热、淋巴腺病、颜面水肿和血液及肝的异常。这种综合征引起临床反应的严重程度有很大区别；罕见弥漫性血管内凝血(DIC)和多器官衰竭。即使皮疹不明显，注意过敏反应的早期表现(如发热、淋巴腺病)是十分重要的。如果出现症状和体征，应告知病人立即寻医。如早期反应的体征和症状出现，应立即评估病人；如不能确定另有病因，应停用本品。当与其他抗癫痫药合用时，突然停用本品可引起癫痫反弹发作。除非出于安全性的考虑(例如皮疹)要求突然停药，否则本品的剂量应该在两周内逐渐减少至停药。在拉莫三嗪添加疗法的临床试验期间，曾罕见伴癫痫持续状态的快速、进行性疾病，如横纹肌溶解、多器官失调和弥漫性血管内凝血(DIC)，随后出现死亡。拉莫三嗪与上述反应的关系尚未建立。本品是弱的二氢叶酸还原酶的抑制剂，因而长期治疗时就有可能干扰叶酸的代谢。然而，人类长期给药达一年，拉莫三嗪对血红蛋白的浓度、细胞平均容量和血清或红细胞的叶酸浓度没有引起明显的变化; 用药长达五年对红细胞的叶酸浓度也无明显的影响。在晚期肾衰病人的单剂量研究中，血浆中拉莫三嗪的浓度没有明显改变。但是，可以预计葡萄糖醛酸代谢物会蓄积；因此，肾衰病人应慎用。严重肝功能受损病人(Child-Pugh C级)，初始和维持剂量应减少75%。严重肝功能受损病人应谨慎用药。对驾驶和操作机器能力的影响两项志愿者参加的研究证明拉莫三嗪对细微视觉运动的协调、眼球活动、身体摆动和主观镇静作用的影响与安慰剂没有不同。在拉莫三嗪的临床试验中，神经病学上的不良反应如头晕和复视曾有报道。因为所有抗癫痫药物的治疗都存在个体差异，病人应就驾驶和癫痫的特殊问题咨询医生。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 1.生育力：在动物的生殖实验中，本品不损害生育力。本品对人类生育力的影响尚无经验。 2.致畸性：本品是一种弱的二氢叶酸还原酶抑制剂。妊娠期母亲使用叶酸抑制剂治疗时，理论上有胎儿致畸的危险。但是，在动物的生殖毒性研究中，拉莫三嗪的剂量超过人类治疗剂量时并未有致畸作用。 3.妊娠期：人类妊娠期使用拉莫三嗪的资料不足，还不能评价其安全性。妊娠期不应使用拉莫三嗪，或权衡利弊。 4.哺乳期：哺乳期使用拉莫三嗪的资料有限。初步资料显示拉莫三嗪能进入乳汁，其浓度通常可达到血浆浓度的40～60%。在少数已知是用母乳喂养的婴儿中，拉莫三嗪的血浆浓度达到可以出现药理作用的水平。哺乳喂养的潜在益处应超过婴儿出现潜在不良反应的危险。 【儿童用药】 12岁以上儿童的单药治疗及添加疗法参见【用法用量】： 2岁至12岁儿童; 因为对儿童进行的相应的研究所获得的数据尚不充分，故无法推荐对于十二岁以下儿童进行单药治疗的剂量。添加疗法参见【用法用量】 2岁以下儿童：参见【用法用量】 【老年用药】 老年人拉莫三嗪的药代动力学与年轻人没有明显区别，因此不需要对推荐方案进行剂量调整。 【药物相互作用】 诱导肝药物代谢酶的抗癫痫药(例如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和扑痫酮)会增强拉莫三嗪的代谢，而需增加使用剂量。丙戊酸钠与拉莫三嗪竞争肝药物代谢酶，可降低拉莫三嗪的代谢，拉莫三嗪的平均半衰期增加近两倍。没有证据表明拉莫三嗪能产生有临床意义的肝氧化药物代谢酶的诱导或抑制作用。拉莫三嗪可诱导自身代谢，但此作用是有限性的，无明显的临床意义。与本品合用时其它抗癫痫药的血浆浓度的改变虽有报道，但对照研究并未显示本品对其它合用抗癫痫药的血浆浓度有任何影响。体外试验结果显示拉莫三嗪并不能从蛋白结合部位上置换其他抗癫痫药。正在服用卡马西平的病人，服用拉莫三嗪之后有中枢神经系统反应的报告，包括头痛、恶心、视力模糊、头晕、复视和共济失调。这些反应在减少卡马西平的剂量后通常都会消失。在一项12名女性志愿者参加的研究中，给予口服避孕药后，拉莫三嗪不影响血浆中乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的浓度。然而，服用口服避孕药的病人采用其他慢性治疗时，月经出血的任何变化应向医生报告。 【药物过量】 症状和体征：曾有急性摄入超过最大治疗剂量10～20倍的报告。药物过量会引起眼球震颤、共济失调、意识受损和昏迷等症状。处置：一旦发生药物过量，病人应住院治疗，并给予适当的支持疗法；如需要， 应进行洗胃。 【药物毒理】 1.药理作用作用机制：药理学研究结果提示拉莫三嗪是一种封闭电压应用依从性的钠离子高通道阻滞剂。在培养的神经细胞中，它产生一种应用和电压依从性阻滞持续的反复放电，同时抑制病理性谷氨酸释放(这种氨基酸对癫痫发作的形成起着关键性 的作用)，也抑制谷氨酸诱发的动作电位的爆发。 2.药效学：在评价药物对中枢神经系统作用的试验中，健康志愿者服用拉莫三嗪240mg，所得结果与安慰剂无异；然而1000mg苯妥英和10mg安定均明显损害细微视觉运动的协调和眼球运动，增加身体的摆动和产生主观的镇静作用。在另一项研究中，单剂口服600mg的卡马西平明显损害了细微视觉运动的协调和眼球运动，此时身体的摆动和心率均增加；然而，服用150mg和300mg剂量的拉莫三嗪，结果与安慰剂无差异。 3.毒理研究突变性：大范围的致突变试验结果表明，本品对人类无遗传学危险。致癌性：在大、小鼠的长期研究中，本品无致癌性。 【药代动力学】 拉莫三嗪在肠道内吸收迅速、完全，没有明显的首过代谢。口服给药后约2.5小时达到血浆峰浓度。进食后的达峰时间稍延迟，但吸收的程度不受影响。实验表明，当单次最高给药剂量达450mg时，药代动力学曲线仍呈线性。稳态时最高血药浓度在不同个体之间差异较大，但在同一个体，浓度的差异很小。血浆蛋白结合率约为55%；从血浆蛋白置换出来引起毒性的可能性极低，分布容积为0.92～1.22L/kg。健康成人，平均稳态清除率为39±14mL/min 。拉莫三嗪的清除主要是代谢为葡萄糖醛酸结合物，然后经尿排泄。尿中排出的原形药不足10%。粪便中所排除的与药物有关的物质仅约为2%。清除率和半衰期与剂量无关。健康成人的平均消除半衰期是24～35小时。UDP－葡萄糖醛酸转移酶已被证实是拉莫三嗪的代谢酶。在一项Gilbert综合征的受试者研究中，平均表观清除率比正常对照者下降32%，但比值仍在一般人群的范围内。拉莫三嗪轻度诱导自身代谢取决于剂量。但无拉莫三嗪影响其它抗癫痫药物药代动力学的证据。拉莫三嗪与由细胞色素P450酶代谢的药物之间的相互作用也不大可能发生。拉莫三嗪的半衰期明显受到合用药物的影响，当与酶诱导剂如卡马 【贮藏】 遮光，密封保存。 【包装】 铝塑水泡眼包装，30片/盒。 【有效期】 36个月 【批准文号】 H20110023 【生产企业】 GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd.