肿瘤内科

过去20年，mCRC生存期提高到30个月以上，原因有三：一线方案疗效提高和优化、手术或局部消融治疗转移性肝/肺转移比例提高、后续药物选择增加。本文关注于氟尿嘧啶，奥沙利铂、伊立替康（或）联合靶向治疗进展的mCRC。CORRECT 和 CONCUR两项试验证明瑞戈菲尼延长标准治疗失败mCRC的OS。Ⅲ期RECOURSE研究显示曲氟尿苷（Trifluridine）较较安慰剂显著延长OS。对于进展期间无进展或因毒性导致停药可考虑引入原来使用过药物。一线/二线治疗进展后的选择化疗方案细胞毒药物如丝裂霉素、卡培他滨单药或联合后线治疗的随机研究未证明延长OS。吉西他滨联合持续滴注5-FU、S-1或卡培他滨临床获益不明显。EGFR抑制剂RAS野生型、一线/二线治疗未使用EGFR抑制剂，可选西妥昔单抗单药或联合伊立替康，且与既往是否使用伊立替康无关。氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂治疗进展或存在药物禁忌症患者，Ⅲ期研究证明较最佳支持治疗，西妥昔单抗显著提高OS。另外一项类似人群Ⅲ期究，帕尼单抗延长PFS，但OS无获益，原因可能是后续治疗交叉。20100007研究帕尼单抗治疗RAS野生型化疗耐药mCRC，帕尼单抗和安慰剂组中位OS分别为10个月和6.9个月（HR0.70，P=0.01）。非劣效ASPECCT研究帕尼单抗疗效与西妥昔单抗疗效类似，中位OS10.2个月对比10.4个月。以上试验发起于EGFR抑制剂还未作为标准一线或二线药物。因为一/二线右半RAS野生型mCRC抗EGFR单抗疗效不佳，后线是否可以使用还有争议。根据CO-17研究回顾性数据，后线使用EGFR抑制剂是合理的。VEGR抑制剂奥沙利铂、伊立替康化疗进展mCRC，前瞻性单臂研究贝伐珠单抗联合FOLIRINOX，客观有效率18%，PFS为5.8个月，OS11.9个月。Ⅱ期单臂研究贝伐珠单抗联合S-1三线治疗化疗耐药mCRC表现出良好抗肿瘤效果（PFS5.3个月OS9.9个月），但研究未设对照组，无法评估贝伐珠单抗的作用。瑞戈菲尼瑞戈菲尼是多激酶抑制剂。Ⅲ期CORRECT试验，标准一二线化疗和靶向治疗进展mCRC，瑞戈菲尼较安慰剂显著延长OS（6.4个月对比5个月），疾病控制率分别为15%和41%。针对亚洲人群CONCUR研究，重复出CORRECT试验结果，中位OS分别为8.8个月和6.3个月，PFS3.2个月和1.7个月。队列研究REBECCA和单臂非干预研究CONSIGN数据上与以上两项Ⅲ期类似。安全性方面，CORRECT研究中，最常见3级以上毒性高血压（15%）、手足皮肤反应（14%）和乏力（13%），胆红素升高（13%）、AST升高（7%）、ALT升高（6%），较安慰剂瑞戈菲尼未影响QOL或健康状况。曲氟尿苷曲氟尿苷为胸苷酸类似物，抑制胸苷磷酸化酶。日本确立最大耐受剂量35mg/m2，每日2次。Ⅱ期随机研究，曲氟尿苷较安慰剂将OS从6.6个月显著延长至9.0个月。Ⅲ期RECOURSE研究纳入化疗耐药mCRC，较安慰剂曲氟尿苷显著延长OS（5.3个月对比7.1个月）、PFS（1.7个月和2.0个月）和DCR（16%和44%）。血液学毒性为曲氟尿苷最常见毒性，白细胞减少（38%）、粒细胞减少（21%）、贫血（18%）。正在研发的药物化疗耐药mCRC药物研发一是选择整体人群，二是根据分子标志物特征选择特定人群。首先介绍TKI制剂尼达尼布和Famitinib。2016年ESMO上LUME colon-1研究公布，标准治疗失败mCRC764例，尼达尼布较安慰剂显著提高PFS和有效率，但OS无差异。Famitinib作用于PDGF、VEGF、FLT-3和c-kit。Ⅱ期随机研究证明显著提高PFS（1.5个月对比2.8个月）和DCR（(57.6%对比30.9%）。MABp1是抗白介素-1α抗体，白介素-1α表达于恶性肿瘤细胞、浸润淋巴细胞和基质细胞，多种炎性介质通过白介素-1α促进肿瘤进展。Ⅲ期试验纳入化疗耐药有症状mCRC，首要研究终点疾病相关症状改善和瘦体重提高，MABp1将OS从4.5个月延长至11.5个月。以OS为终点MABp1后线治疗mCRC的Ⅲ期研究正在进行。三种针对特点人群的靶向药物正在研究阶段。Ⅱ期HERACLES研究纳入HER2扩增、KRAS外显子2野生型、对标准治疗耐药mCRC，曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗48例（5%，48/914），1例（4%）CR，7例（26%）PR，12例（44%）SD，中位PFS和OS分别为21周和46周。MyPathway试验纳入HER2阳性实体瘤，其中mCRC18例，接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗，ORR6例，SD7例。BRAF突变mCRC预后差、疗效不佳，与黑色素瘤不同，BRAFV600突变 mCRC，维罗菲尼单药无效。Ⅰ期剂量爬坡试验，18例BRAF突变mCRC，西妥昔单抗+伊立替康基础上联合维罗菲尼，中位PFS7.7个月。Ⅰb期及Ⅱ期随机研究，BRA抑制剂Encorafenib联合西妥昔单抗PFS5.4个月。免疫检查点抑制剂帕姆单抗（Premo）治疗dMMR的mCRC，ORR40%，20周PFS率78%，被FDA授予突破性治疗资格。Checkmate142研究，纳入100例dMMR和20例MSS患者，给予纳武单抗±伊匹木单抗治疗。在dMMR中，单药ORR25.5%，联合治疗ORR33.3%，12个月PFS率纳武单抗单药组45.9%，而联合组未达到，而MSS对免疫检查点抑制剂耐药。MEK抑制剂Cobimetinib可增加MHC I表达，促进CD8阳性T细胞浸润，Ib期研究，Cobimetinib联合Atezolizumab治疗23例mCRC（平均接受过3线治疗），ORR20%，SD40%，6个月OS率72%。再引入再引入是指重复使用既往获益或未进展而停用的方案（单药），停用原因可能是毒性积累或计划维持。过去一些年，在疾病进展前停药，一定时间后再引入计划方案也是标准选择。相反，再挑战是指重新使用既往耐药的药物。据既往治疗反应和/或毒性，再引入可能比瑞戈菲尼/曲福嘧啶更合理（图1）。间歇治疗患者，再引入奥沙利铂ORR20%，SD40%，FS3.5个月。对奥沙利铂间隔时间6个月以上者，PFS5.5个月。小型Ⅱ期研究再引入奥沙利铂中位PFS6.2个月。图1：一、二线标准指标失败转移性结直肠癌后续治疗流程图总结目前国际指南将瑞戈菲尼及曲福嘧啶作为三线或四线治疗，两个药物都证明较安慰剂延长OS。瑞戈菲尼及曲福嘧啶毒性谱不同，曲福嘧啶多是无症状的血液学毒性，日本回顾性研究中两药在PFS和OS无差异，但瑞戈菲尼及曲福嘧啶第一次评估50%患者会出现进展。若有患者有症状或需要缩小肿瘤，建议再引入原来使用过方案或药物，特别是奥沙利铂间隔时间超过6个月时。【参考文献】Treatment decisions in metastatic colorectal cancer - beyond first and second line combination therapies. Cancer Treatment Reviews. online 4 May 2017.

每每谈到化疗，许多人首先就联想到呕吐直到吐出胆汁、脱发直到一根不剩，还有精神萎靡，或者抵抗力下降，对化疗的副作用均有谈虎色变之感。其实，如果你能够粗略地了解化疗副作用发生的原因和预防处理原则，可能你就能坦然地面对化疗，最大限度地降低副作用，从化疗中为肿瘤治疗争取最大的获益。所谓的“化疗”，就是指通过一种或多种化学药物，杀伤肿瘤细胞，延长病人的生存。然而，由于正常细胞和肿瘤细胞在代谢上不存在根本差异，化疗药物杀伤肿瘤细胞的同时，往往对正常细胞也存在一定的损伤作用，尤其是那些增殖旺盛的组织细胞，同肿瘤细胞一样，最容易被化疗药物损伤。这些增殖旺盛的组织细胞就包括胃肠道黏膜、毛囊细胞、白细胞等等，这些细胞的损伤就造成了我们在化疗过程中最常见到的副作用，如恶心呕吐、脱发、白细胞下降等等。然而这些正常组织的细胞更容易从化疗的损伤中恢复，使得化疗药物对肿瘤细胞的损伤更为明显，从而达到治疗肿瘤的目的。在认识了化疗副作用发生的缘由之后，我们还需要澄清化疗中的几个误区：很多人以为，只要是化疗，就不可避免地出现呕吐、脱发等副作用。其实这个观点是错误的，并不是所有的化疗病人都会出现副作用。每一种副作用的发生都有一定的频率，但不是百分之一百。同样的药物，可能在这位病人身上出现了某种副作用，在另一位病人身上就没有出现，或者出现了另一种副作用。而且同样的副作用，在有些病人是轻微的，而有些病人可能明显一些，也是因人而异。因此，不要因为别人出现的副作用，而拒绝应该接受的化疗。而且，并不是所有化疗药物的副作用都相同，有的可能脱发明显，有点可能白细胞下降明显，有的甚至什么副作用都不明显，各种药物的副作用不尽相同。在制定化疗方案的时候，除了要考虑治疗效果的因素，医生往往还会根据不同病人的身体情况和对副作用的个人意愿不同，个体化地选择不同的化疗方案。因此，如果你是病人，在接受治疗前，应该让你的医生全面了解你的身体情况，告诉他你对不同副作用的接受程度，这样往往会使得化疗更易于被病人接受，也有助于提高化疗的效果。很多人认为，要想化疗起效，就必须有副作用。这也是一个误区，其实化疗的副作用跟疗效之间并没有相关性。有效的化疗方案有时可能副作用就不明显，因副作用而把病人治垮的化疗并不是好的治疗选择。理想的化疗方案应该是高效低毒，在最低副作用的前提下争取最好疗效。随着医学的发展，越来越多的新药问世，这些新药往往副作用更低，甚至疗效更好。因此，目前在化疗过程中，病人可能不脱发，或者不呕吐，或者白细胞不降低，疗效反而更显著，这样的化疗就更易于被病人接受。况且化疗的副作用能够预防或治疗，合理的处理方法能够降低副作用的发生频率、减轻副作用发生的程度、缩短副作用的持续时间。下面我们就化疗中最常出现的几种副作用，谈谈其预防治疗方法。恶心呕吐是化疗中最常见的副作用，也是病人最畏惧的副作用。通常发生在化疗后的几小时，一般持续1-2天，偶尔持续时间更长，或者让病人滴水难进。但是通过改变饮食习惯和合理地使用止吐药物，能够减轻恶心呕吐的发生。化疗过程中不宜进食过饱，少食多餐，避免不易消化和油腻的食物，冷、酸食物能够减轻恶心，通过聊天、看电视等方式分散注意力也能够缓解胃肠反应。另外，不要因为畏惧呕吐而拒绝进食，往往强制少量进食反而能够减轻恶心，减少胃肠损伤。脱发是影响病人心情的另一个常见副作用，也是病人拒绝化疗的常见原因。其实并不是所有化疗都会脱发，不同的药物、不同的病人，其脱发的程度也不尽相同。而且在化疗结束以后，头发往往会重新生长出来，甚至发质、发色更好。除了在选择药物上可以避免脱发的发生外，化疗中的一些措施也可以减轻脱发的程度。例如使用冰帽和温和洗发液，避免用硬质梳子和染发，剪短头发也使得脱发显得不明显而易于处理。另外在不可避免脱发时，可以暂时选择合适的假发，既不影响化疗开展，又不影响美观，还可以随意改变发型和颜色，是一个很明智的选择。其它诸如腹泻、便秘、白细胞下降等副作用，医生也有相应的处理方法，病人也可以通过改变相应的饮食和生活方式而加以预防。因此，目前许多副作用并不是拒绝化疗的直接因素，当病人能够认识这些副作用，并且了解其预防治疗措施后，我们会发现，化疗并不象传说中那么可怕，没有必要再对化疗“谈虎色变”。

化学治疗，简称化疗，就是用化学药物治疗肿瘤。化疗是肿瘤最重要的治疗手段之一，也是肿瘤综合治疗的关键组成部分。其历史可以追溯到上个世纪40年代，高速发展于最近二十多年。时至今日，虽然靶向治疗已经成为目前研究和讨论的热点，化疗依然是肿瘤最常用、最重要的全身治疗手段。从术前的新辅助化疗，到术后的辅助化疗，再到转移后的姑息化疗，化疗贯穿于绝大多数肿瘤治疗的始终。然而每每谈到化疗，许多人首先就联想到呕吐直到吐出胆汁、脱发直到一根不剩，还有精神萎靡，或者抵抗力下降，对化疗的副作用均有谈虎色变之感。其实，如果你能够粗略地了解化疗的原理、副作用发生的原因和预防处理原则，可能你就能坦然地面对化疗，最大限度地降低副作用，并争取最大的获益。化疗药物的主要作用机制是抑制肿瘤细胞DNA或RNA的合成，从而杀伤肿瘤细胞。然而，由于正常细胞和肿瘤细胞在代谢上不存在根本差异，化疗药物杀伤肿瘤细胞的同时，往往对正常细胞也有一定的损伤作用，尤其是那些增殖旺盛的织细胞，也容易被化疗药物损伤。这些增殖旺盛的组织细胞包括胃肠道黏膜、毛囊细胞、白细胞等等，这些细胞的损伤就造成了我们在化疗过程中最常见到的副作用，如恶心呕吐、脱发、白细胞下降等等。然而这些正常组织的细胞更容易从化疗的损伤中恢复，使得化疗药物对肿瘤细胞的损伤更为明显，从而达到治疗肿瘤的目的。在认识化疗的过程中，需要澄清几个误区：1. 只要是化疗，就不可避免地出现呕吐、脱发等副作用。其实这个观点是错误的，并不是所有的化疗病人都会出现副作用。每一种副作用的发生都有一定的频率，但不是百分之一百。同样的药物，可能在这位病人身上出现了某种副作用，在另一位病人身上就没有出现，或者出现了另一种副作用。而且同样的副作用，在有些病人是轻微的，而有些病人可能明显一些，也是因人而异。因此，不要因为别人出现了副作用，而拒绝应该接受的化疗。2. 并不是所有化疗药物的副作用都相同，有的可能脱发明显，有的可能白细胞下降明显，有的甚至什么副作用都不明显，各种药物的副作用不尽相同。在制定化疗方案的时候，除了要考虑治疗效果的因素，医生往往还会根据不同病人的身体情况和对副作用的个人意愿不同，个体化地选择不同的化疗方案。因此，如果您是病人，在接受治疗前，应该让您的医生全面了解你的身体情况，告诉他您对不同副作用的接受程度，这样往往会有助于医生及时处理您的副作用，顺利完成化疗。3. 很多人认为，要想化疗起效，就必须有副作用。这也是一个误区，其实化疗的副作用跟疗效之间并没有相关性。有效的化疗方案有时可能副作用就不明显，因副作用而把病人治垮的化疗并不是好的治疗选择。理想的化疗方案应该是高效低毒，在最低副作用的前提下争取最好疗效。随着医学的发展，越来越多的新药问世，这些新药往往副作用更低，甚至疗效更好。因此，目前在化疗过程中，病人可能不脱发，或者不呕吐，或者白细胞不降低，疗效反而更显著，这样的化疗就更易于被病人接受。况且化疗的副作用能够预防或治疗，合理的处理方法能够降低副作用的发生频率、减轻副作用发生的程度、缩短副作用的持续时间。4.很多人认为化疗就是姑息治疗，达不到根治的目的。这个观点也是错误的。很多肿瘤单靠化疗就可以根治，例如睾丸肿瘤、淋巴瘤等;还有很多肿瘤，需要在根治性手术后接受辅助化疗，才有可能进一步提高治愈率，比如乳腺癌、大肠癌等。即使很多晚期肿瘤，已经难以治愈，经过化疗，也可以达到延长生存期、改善生活质量的目的。因此千万不要忽视化疗的价值，也不要轻易放弃化疗的选择。随着研究的深入，化疗药物的发展也是日新月异。越来越多新作用机制的药物进入了临床使用，它们往往疗效肯定，副作用轻微，很多副作用还可以提前预防与早期控制。很多老的化疗药物，也可以通过改变剂型、赋形剂、前体药物等方式，进一步提高疗效、降低毒性。所以说，在各种肿瘤治疗手段中，化疗依旧发挥着不可或缺的作用。作为患者及其家人，当了解到化疗有可能对肿瘤治疗带来益处时，就需要充分认识化疗、了解其机制与副作用，更主要的要学会如何管理好化疗，从而顺利完成化疗。在本期中，我们邀请了我科部分医生，针对临床上常见的化疗问题予以解答，期望对广大患者有所裨益。