1)治疗时间:无论是原发性或者中枢性先天性甲减,一旦确定应该立即治疗。2)治疗时间:新生儿先天性甲减的治疗应该在生后2个月之内开始。3)治疗用药:左甲状腺素钠,初始推荐治疗剂量魏10-15ug/kg/d。(通常,甲状腺发育缺陷15,异位甲状腺12,甲状腺激素合成障碍10)4)治疗目标:尽早使FT4、TSH恢复正常,治疗目标是TSH<5,FT4在参考范围上1/2水平。在1-2周使FT4恢复正常水平,2-4周TSH恢复至正常水平。FT4、TSH在2周内达到正常能够改善患儿认知。5)多久复查:治疗前6个月时:每2-4周1次6个月-1岁时:每1-2个月1次1-3岁时:每3-4个月1次3岁至生长期结束:每6个月1次。6)美国一项研究发现,服用左甲状腺素治疗3年后,约1/3的先天性甲减自行停药,导致甲减没有得到控制。所以应该强调关注患儿服药的依从性,患方一定不能自行停药。
2018年,国家卫健委等5部门联合发布了《第一批罕见病目录》,当时收录121种罕见病。2023年,国家卫健委等6部门共同发布《第二批罕见病目录》,新增86种罕见病,其中就包括神经纤维瘤病(编号54)。目前的两批罕见病目录,一共收录了207种罕见病。神经纤维瘤病(Neurofibromatosis,简称“NF”),是一大类常染色体显性遗传性疾病,临床上有三种类型,包括I型神经纤维瘤病(NF1)、II型神经纤维瘤病(NF2)和神经鞘膜瘤病(SN)。其中,NF1最为常见,累及全身多个系统。在2023年公布的《第二批罕见病目录》中,神经纤维瘤病被成功收录。其实之前,很多“泡泡家园”的患者,一直期待神经纤维瘤病能进入罕见病目录;此前他们也猜测,如果能进入目录,发病率最高的NF1可能性最大。“2型和神经鞘膜瘤病太小众了。后来发现是整个神经纤维瘤病,没有分亚型,这个病种都进了目录。当时,患者组织和家属群里都互相转告这个好消息。目前国内也已经有了治疗的药物,该病进入目录后,或许能一定程度上提高药物的可及性。I型神经纤维瘤病(神经纤维瘤病NF-1)是由神经纤维瘤病基因突变引发的遗传性疾病临床表现复杂,以皮肤特征性咖啡牛奶斑(牛奶咖啡斑)和神经纤维瘤为主要特征。可伴多系统损害且有恶变风险。除典型皮损和神经纤维瘤表现之外,可并发多种良、恶性肿瘤及骨骼、心血管、眼科、神经系统病变等。近年来不乏神经纤维瘤病合并性早熟、大脑萎缩、阴蒂肥大及肠道疾病等个案报道。进一步突显了神经纤维瘤病疾病的复杂性和临床多学科诊疗的挑战性ꎮ为促进神经纤维瘤病多学科同质化的诊疗水平,继我国神经纤维瘤病多中心治疗协作组撰写的2021版Ⅰ型神经纤维瘤病临床诊疗专家共识(以下简称2021版共识)后[,我国罕见病联盟神经纤维瘤病多学科诊疗协作组又撰写发布了«Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊治指南(2023版)»(以下简称2023版指南)。相比2021版共识其对于基因筛查的推荐、疾病多学科诊疗和全周期性监测的论述更为系统临床适用性更强。对于促进多学科同质化诊疗水平意义重大。1、神经纤维瘤病的临床诊断标准1)神经纤维瘤病临床诊断标准主要根据美国卫生研究院于1987年发表的共识:如患者情况符合以下2种或以上临床特征,则可诊断为神经纤维瘤病:①6个或以上牛奶咖啡斑,在青春期前直径>5mm或在青春期后直径>15mm;②2个或以上任何类型的神经纤维瘤或1个pNF;③腋窝或腹股沟区雀斑;④视路胶质瘤=;⑤2个或以上Lisch结节(虹膜错构瘤);⑥特征性骨病变,如蝶骨发育不良或长骨皮质增厚伴或不伴假关节;⑦有一级亲属(父母、同胞或子女)根据上述标准诊断为神经纤维瘤病。2)2021年国际神经纤维瘤病诊断标准共识组对1987年制定的神经纤维瘤病诊断标准提出了修正建议,在保留1987版1~4条基础上,修改第5条为“裂隙灯检查到2个或以上Lisch结节,或光学相干层析成像/近红外影像检查到2个或以上的脉络膜异常”,第6条为“特征性骨病变,如蝶骨发育不良、胫骨前外侧弯曲,或长骨假关节生成”,并新增第7条“在正常组织(如白细胞)中具有等位基因变体分数达50%的致病杂合子神经纤维瘤病变异体”。对于无父母患病史者,满足上述7条中的2条或以上临床特征可诊断为神经纤维瘤病;有父母患病史者,满足1条或以上临床特征可诊断为神经纤维瘤病。2、基因检测推荐更为明确1)2023版指南在基因筛查上做出明确推荐ꎬ建议对7岁以下儿童以及症状不典型的患者行基因检测进一步明确诊断。基因检测不仅能进一步明确诊断,也能为疾病日后长期管理提供指导。2)应对临床诊断不明确、又需做出进一步诊疗或遗传咨询的疑似神经纤维瘤病患者进行合适类型的基因检测以明确分子诊断、辅助制订疾病管理方案。首选方案为全外显子组测序WES,根据神经纤维瘤病的不同类型选择不同的送检样本。若检测结果仍为阴性,可考虑采用全基因组测序WGS,并且每两年对原始数据进行重分析,以纳入与新发现的神经纤维瘤病相关基因或新突变等。3、相关皮肤临床表现、诊断、治疗1)咖啡牛奶斑一般出生时即有,偶出生后数月至1年内发生,常为多发,散在分布于除掌跖外的任何部位皮肤,常随年龄增长而增大、增多.目前尚无针对神经纤维瘤病患者的牛奶咖啡斑系统治疗研究。神经纤维瘤病患者的牛奶咖啡斑一般不必处理,对严重影响美观的皮损,可尝试激光治疗般。不必处理,2)多发贫血痣或者多发性幼年性黄色肉芽肿合并牛奶咖啡斑或神经纤维瘤,要警惕神经纤维瘤病可能。3)cNF为良性肿瘤,治疗需结合患者意愿,对较大或对躯体功能造成影响的瘤体采取手术为主的治疗。同时,可采取CO2激光消融、电干燥术、激光光凝术及射频消融术,用于治疗瘤体数量较多、严重影响外观的cNF患者。4、神经纤维瘤的治疗1)对于有明显症状、恶变风险高、生长迅速及体积过大(直径>6cm)的神经纤维瘤应完善评估后,限期进行手术治疗。对于pNF的患者应进行长期、规律随访,并依据年龄、肿瘤部位、手术范围等对患者进行分级管理、肿瘤监测,指导手术的开展及复发风险的评估。2)初诊患者应进行全身系统性的影像学检查以评估瘤体负荷,针对无恶变征象的瘤体进行每年规律随访。根据患者瘤体情况及个人意愿选择手术治疗及选择性丝裂原活化蛋白激酶抑制剂靶向治疗。3)对于生长加速、疼痛、质地变硬等表现的神经纤维瘤应高度警惕恶性外周神经鞘瘤可能,可通过PET或活检以进行鉴别。同时应进行全身评估,对于无远处转移征象的患者尽可能行早期手术治疗,远处转移的患者可选择放疗、化疗及靶向治疗。4)对于生长加速、疼痛、质地变硬等表现的神经纤维瘤应高度警惕恶性外周神经鞘瘤可能,可通过PET或活检以进行鉴别。同时应进行全身评估,对于无远处转移征象的患者尽可能行早期手术治疗,远处转移的患者可选择放疗、化疗及靶向治疗。5、神经纤维瘤病易并发的其他良恶性肿瘤种类、监测和基本处理原则1)神经纤维瘤病患者较正常人群更易并发多种良、恶性肿瘤,常见的有cNF、pNF、OPG、嗜铬细胞瘤、MPNST、JMML、RMS、乳腺癌和结直肠癌等。应重视对上述肿瘤的早期识别和监测。不同恶性肿瘤的治疗原则和方案不尽相同。2)初诊及随访患者应进行详细的神经系统体格检查。对儿童患者应监测视力变化直至8岁,出现可疑症状时应行头颅MRI检查,一旦诊断为OPG则需每年进行头颅MRI检查随访。OPG一线治疗方案为化疗。如伴有严重突眼影响外观、眶内段视神经肿瘤体积巨大,导致无光感,或继发暴露性角膜溃疡可考虑手术切除肿瘤。3)神经纤维瘤病患者应每年常规行脊柱MRI检查,神经纤维瘤病患者合并椎管内肿瘤,其治疗原则同非神经纤维瘤病相关的椎管内肿瘤。如无相关症状且病情进展缓慢,可选择保守观察,严密随访。6、神经纤维瘤病患者如何进行全周期健康监测:由于神经纤维瘤病患者起病年龄不一,临床表现多样且受累系统较多,因此神经纤维瘤病患者在各个阶段都应接受定期健康观察监测,以评估疾病进展,及早干预。神经纤维瘤病患者在诊断初期根据患者病情诊断需要可选择合适类型的基因检测,必要时随访期间间隔2~3年进行数据重分析。神经纤维瘤病患者若有生育意愿,应至少在生育前进行一次产前遗传学咨询。青春期前儿童应每年进行1次头围测量评估,从5岁起每年进行1次性早熟监测至青春期性发育开始。所有儿童或青少年期起病神经纤维瘤病患者,均应在儿童期和青春期期间接受1次发育和心理评估。对于所有年龄起病的神经纤维瘤病患者,建议全周期健康监测应包括以下项目:皮肤检查:每年进行1次皮肤科查体,评估牛奶咖啡斑、cNF及有无pNF。根据患者症状决策后续影像学检查或组织病理学检查。眼科检查:确诊及疑诊神经纤维瘤病的8岁及以下儿童应该至少每年做1次眼科检查,8~18岁患者可隔年1次。眼科年度随诊的主要项目包括:视力、视野、瞳孔反射、裂隙灯重点检查虹膜及眼底改变、色觉、眼球运动。青春期后人群当出现可疑症状如视力下降应及时眼科就诊。骨科检查:神经纤维瘤病患者应每年进行全身骨骼系统体格检查和常规脊柱MRI检查。神经系统:所有神经纤维瘤病患者每年均应接受1次常规神经系统体格检查,根据患者症状或新发阳性体征决策后续影像学或电生理检查方案。心血管系统:所有神经纤维瘤病患者在诊断时均应进行至少1次心脏体格检查,如闻及心脏杂音,应行超声心动图筛查;此外,患者每年均应接受四肢血压、脉搏检查。乳腺筛查:从30岁开始每年进行1次乳腺钼靶检查,并建议在30~50岁期间行乳腺磁共振扫描。7、病情监测机制的建立根据不同肿瘤的流行病学特征、好发年龄阶段等建立病情监测机制极为重要ꎬ如MPNST好发于50岁以下的成年患者。幼年型粒单细胞白血病好发于14岁以下儿童等。要重视对其早期识别和监测。其次神经纤维瘤病患者易出现眼科及心血管疾病,患儿可出现认知障碍等。及众多临床科室ꎬ建立多学科诊疗模式和病情监测机制势在必行。2023版指南的亮点在于不仅在疾病的评估和治疗上更为系统ꎬ更在于其建立的多学科全周期病情监测机制能有效指导医患进行病程管理和监测。8总结及展望神经纤维瘤病可累及全身不同系统ꎬ临床表现复杂ꎬ诊疗一直是临床的难点.因此建立国内多学科权威性指南对于提高疾病认识及提供同质化的临床诊疗水平至关重要.相较2021版共识,2023版指南对于基因检测、手术适应证及注意事项、多学科全周期病情监测的建议更为明确和系统.临床指导性更强ꎬ二者在诊断、多系统并发症评估及遗传咨询方面等意见一致ꎮ总体而言,神经纤维瘤病作为遗传性疑难病种,国内各科室临床医师应参考指南意见强化对疾病的认识和诊疗水平.另1:司美替尼是中国国家药品监督管理局批准的首个也是唯一一个用于治疗3岁及3岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤(PN)的I型神经纤维瘤病(NF1)儿童患者的药物疗法,可阻断参与促进细胞生长的特定酶(MEK1和MEK2)16。在NF1中,这些酶过度活跃,导致丛状神经纤维瘤以不受控制的方式生长。通过阻断特定酶,司美替尼可减缓病情16。司美替尼已在美国、欧盟、日本、中国获得批准,并在全世界多个国家和地区被认定为“孤儿药”。另2:雷耶氏综合征,1963年澳大利亚小儿病理学家雷耶博士发现有21例4个月至16岁的病儿因服用阿斯匹林而突然发生急性精神、神经症状,而且都在短时间内相继死亡。尸体解剖证实,服药者脑水肿及肝、肾等脏器的脂肪沉积现象,后来人们便称此病为雷耶氏综合症。Legius综合征的特征是多发牛奶咖啡斑,没有神经纤维瘤或其他1型神经纤维瘤病(NF1)的肿瘤表现,其他临床表现通常包括间擦性雀斑、脂肪瘤、大头畸形和学习障碍/注意力缺陷/多动障碍(ADHD)/发育迟缓,罕见特征有癫痫发作、听力损失、多指畸形、脊柱侧弯及肺动脉瓣狭窄等。Legius综合征为常染色体显性遗传模式,许多受累个体都有相应的家族史,若在家庭成员中发现存在SPRED1致病性变异,建议妊娠前进行基因检测或产前诊断。参考文献:1、Ⅰ型神经纤维瘤病临床诊疗专家共识(2021版)[J].中国修复重建外科杂志,2021,35(11):1384-1395.2、《Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊治指南(2023版)》解读[J].疑难病杂志,2023,22(11):1121-1125.3、中国罕见病联盟Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊疗协作组.Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊治指南(2023版)[J].罕见病研究.
1、什么是威廉姆斯综合征综合症(Williams综合征)(Williamssyndrome,WS)?Williams综合征(Williamssyndrome,WS)又称Williams-Beuren综合征,是由7号染色体上26~28个基因缺失导致的先天遗传性疾病,是一种常染色体遗传的多系统疾病。临床以心血管疾病、特殊面容、智力低下、生长发育障碍以及内分泌异常等为特点。2、威廉姆斯综合征综合症的患者,是什么样的?WS患者具有特殊的精灵样面容(圆脸、宽前额、宽眼距、蒜头鼻、大耳、长人中、宽厚嘴唇和面颊下垂)、热情奔放的人格特征,伴有神经认知功能障碍、骨骼发育障碍、运动功能障碍和心血管异常。它累及心血管系统、神经系统及内分泌系统等全身多个系统,临床表现的描述包括前瓣膜动脉狭窄、智力低下以及特征性面容。尤以心血管系统受累多见,其患者心源性猝死的发生率明显高于正常人群。3、威廉姆斯综合征综合症,如何治疗?目前尚无有效的治疗方案,一般通过控制相关并发症延长患者生存期。4、威廉姆斯综合征综合症的发病率如何?威廉姆斯综合征在挪威的发病率为1/7500,中国香港活产婴儿中的发病率为1/2.35万,中国大陆地区暂无相关的流行病学数据。5、威廉姆斯综合征综合症的患者,有哪些临床表现?外观方面表现为精灵样面容,身材矮小;神经认知方面表现为智力发育落后,行为表现为高度社会性、破坏性行为等,精神心理方面表现为焦虑、对声音敏感性增加等;视听功能表现为进行性听力受损和视觉功能障碍;运动功能方面表现为骨骼关节发育障碍(肌张力低、关节松弛)、眼球运动障碍和步态异常等。1)特殊面容眶周皮下组织饱满、眶距增宽、星状虹膜、人中长、嘴唇厚、宽嘴以及小下颌。2)心血管疾病75%~80%的患者存在弹性蛋白动脉病,可影响任何动脉。周围型肺动脉狭窄(37%~61%)在婴儿期较常见,但随着时间的推移可有改善。瓣上型主动脉狭窄较常见(35%~65%),并且随着时间的推移在5岁前恶化。动脉狭窄导致左心阻力增高、心肌肥厚和心力衰竭。同时存在周围肺动脉狭窄和主动脉狭窄(双心室流出道梗阻)的威廉姆斯综合征患者心律失常、猝死的风险增加。另外,部分猝死患者与冠状动脉狭窄有关。麻醉和镇静会使患者发生不良748事件的风险增加,包括心脏骤停。其他异常包括肾动脉狭窄、胸主动脉狭窄、腹主动脉狭窄、二尖瓣脱垂和主动脉瓣关闭不全、肠系膜动脉狭窄、颅内血管异常等。威廉姆斯综合征患者高血压患病率为40%~50%。高血压可出现在任何年龄,部分可能和肾动脉狭窄有关。3)认知能力75%的威廉姆斯综合征患者有智力障碍,通常较为轻微。认知障碍具有特征性,表现为短期记忆和语言表达能力相对较好,但在视觉空间结构性认知方面却极其薄弱。因此,儿童患者在言语测试中的得分通常高于在视觉空间结构的测试中的得分。在智商方面没有性别差异的报道,且随着时间的推移,儿童的智商是稳定的。4)性格、行为、心理异常包括过度友好、社会抑制、过度移情、注意力缺陷、焦虑、恐惧。5)睡眠异常睡眠问题的发生率为65%,包括睡眠潜伏期增加和睡眠效率降低,这可能和夜间褪黑素异常分泌有关。6)眼睛泪道阻塞、远视(67%)和斜视(50%)常见。成人也有白内障的报道。7)耳鼻喉50%的患者有慢性中耳炎,90%对声音的敏感性增加,63%的儿童和92%的成人有轻度至中度听力损失,多为进行性感音神经性听力损失。由于弹力蛋白缺乏引起的声带异常,导致大多数患者声音嘶哑或声音低沉。8)牙齿可有小牙、牙釉质发育不良和错位咬合。9)消化系统慢性腹痛是儿童和成人威廉姆斯综合征患者的常见症状,可能的病因包括胃食管反流、裂孔疝、消化性溃疡、胆石症、憩室炎、缺血性肠病、慢性便秘和焦虑躯体化。高钙血症也可能导致易怒、呕吐、便秘和肌肉痉挛;在婴儿期更常见,在成人中还可能复发。10)泌尿系统由于患者膀胱容量减少,逼尿肌过度活动,尿频和遗尿症(50%)在儿童患者中很常见。11)神经、肌肉幼童的肌张力偏低,关节松弛,导致代偿性姿势异常,以保持身体平衡。年龄较大的儿童和成人有典型的肌张力增高和深肌腱反射活跃,导致步态僵硬而笨拙,精细运动功能受损,所有年龄段患者都有使用工具和书写困难。成人患者会有小脑共济失调和震颤。12)生长发育威廉姆斯综合征患者有特定生长曲线。70%的婴儿体重增长不佳。在儿童时期线性生长不佳、青春期生长加速时间较短,最终身高低于第3百分位。13)特发性高钙血症多在婴幼儿期出现,见于15%~50%的患者,最常见的症状为易激惹、呕吐和便秘。14)内分泌甲状腺功能减退(10%)、青春期提前(50%)。糖耐量受损在青少年中的发生率为26%。6、威廉姆斯综合征综合症的患者,需要做哪些辅助检查?1.生化与内分泌检查可见血清钙或离子钙浓度升高,尿钙/肌酐比升高;甲状腺功能减低等。2.心电图可见各种心律失常。3.超声心动图可见周围型肺动脉狭窄、瓣上型主动脉狭窄、二尖瓣脱垂和主动脉瓣关闭不全等。4.血管检查超声检查可见肾动脉狭窄、胸主动脉狭窄、腹主动脉狭窄、肠系膜动脉狭窄等。CT、MRA或心导管检查可发现心脏及血管其他病变。5.眼科检查可见远视和斜视等。6.听力检查可以发现中度听力损失,多为进行性感音神经性听力损失。7.多导睡眠监测可以发现慢波睡眠增加、呼吸相关的觉醒增加等。8.基因检查可见染色体7q11.23区域1.5-1.8Mb杂合微缺失。基因诊断方法包括微阵列比较基因组杂交分析(array-CGH)、荧光原位杂交(FISH)等技术等。7、如何诊断威廉姆斯综合征?1)临床诊断如患者有典型面容、心脏改变(瓣上型主动脉狭窄、周围型肺动脉狭窄)时应注意威廉姆斯综合征的可能。2)美国儿科学会诊断评分法≥3分应高度怀疑威廉姆斯综合征,建议行基因诊断。3)基因诊断 检出染色体7q11.23区域1.5-1.8Mb杂合微缺失可明确诊断为威廉姆斯综合征。8、威廉姆斯综合征,需要与何疾病鉴别诊断威廉姆斯综合征应与其他以发育迟缓、注意力缺陷多动障碍、身材矮小,特殊面容和(或)先天性心脏病为特征的综合征进行鉴别诊断,如Noonan综合征,22q11.2缺失综合征(DiGeorge综合征),Smith-Magenis综合征,Kabuki综合征等。9、如何治疗威廉姆斯综合征?1)心血管系统手术治疗主动脉瓣上狭窄、二尖瓣关闭不全或肾动脉狭窄等。控制高血压,目前研究表明钙通道阻滞剂对威廉姆斯综合征高血压效果较好。2)精神、心理与发育应通过早期干预、特殊教育来解决精神发育障碍问题,鼓励学习掌握日常的生活技能。通过心理评估,由精神科专业医师来指导个体治疗。3)高钙血症 增加液体摄入量;调整饮食结构,减少饮食摄入钙;避免食用含有维生素D制剂;可口服类固醇药物进行治疗。4)内分泌甲状腺功能减退者口服甲状腺素治疗。青春期提前可使用促性腺激素释放激素拮抗剂进行治疗。5)胃肠道应根据不同的胃肠道问题,例如G-E反流、高钙血症、食管裂孔疝和(或)憩室炎、便秘等进行治疗。6)遗传咨询大多数威廉姆斯综合征患者的染色体微缺失为新发缺失,偶尔可见父母传递给子女的情况。父母携带7q11.23微缺失时,再次生育再发风险为50%;患者父母如不是患者,再次生育再发风险<1%。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询,对高风险胎儿进行产前诊断。参考文献:1、Williams综合征的临床特点及诊疗研究进展[J].广西医学,2023,45(2):215-219.2、《罕见病诊疗指南(2019版)》
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