国家卫健委肝胆肠研究中心

结直肠癌发病情况及治疗概述结直肠癌是常见的消化道肿瘤之一，我国的结直肠癌发病率和病死率都居于前列。多数结直肠癌患者在初诊时已属于中晚期，统计显示，结直肠癌在近10年间的发病率表现为明显升高趋势，而在死亡率方面，男性患者同样表现为逐年上升趋势，而女性患者则相对趋于平稳。目前，结直肠癌的总体治疗效果至今仍未尽人意，5年生存率仍然在60%左右徘徊。结直肠癌治疗中基因检测意义分子标志物的检测结果对结直肠癌疗效预测和预后评估的价值；分子标志物的检测结果对靶向治疗和免疫治疗应用及疗效的评估价值；分子标志物的检测结果对临床制订治疗方案（化疗药物的使用）的价值；数据显示约三分之一的结直肠癌患者有家族史，NCCN指南建议进行多基因检测进行遗传筛查（MLH1/MSH2/MSH6/PMS2/EPCAM)；分子标志物的检测结果对结直肠癌治疗后随访价值。结直肠癌治疗中基因检测的适用人群推荐对临床确诊为复发或转移性结直肠癌患者进行RAS和BRAF基因突变检测。RAS基因突变分析应包括KRAS和NRAS中第2号外显子的第12、13位密码子，第3号外显子的第59、61位密码子，以及第4号外显子的第117和146位密码子。BRAF V600E突变状态的评估应在RAS检测时同步进行，以对预后进行分层，指导临床治疗。可考虑对所有结直肠癌患者进行MMR或MSI检测，用于Lynch综合征筛查、预后分层及指导免疫治疗。MLH1缺失的MMR缺陷型肿瘤应进行BRAF V600E突变分析，以评估发生Lynch综合征的风险(存在BRAF V600E突变强烈提示散发性肿瘤，不存在BRAF V600E突变时无法排除发生Lynch综合征的风险)。标本类型和处理：常见的标本类型包括肠镜活检标本和手术切除标本；有胸腹水的病例可以获得脱落细胞样本，分子检测时，制成细胞蜡块的样本优于涂片样本；液体活检时用血液标本。新鲜标本离体后，在尽可能短的时间内提取DNA贮存备用。石蜡包埋组织标本按下述要求处理：标本离体时间建议控制在30 min内，所有标本离体后及时进行标记、切开、固定等处理。应用新鲜配制的3.7%中性缓冲甲醛液固定标本，避免使用含重金属离子的固定液。固定液的量应至少为组织体积的4～10倍。活检标本固定6～12 h，手术标本固定6～48 h。固定温度以正常室温为宜。蜡块保存温度在32℃以下。血液标本收集及处理，应严格遵照血液标本采集、运输及储存的标准流程与规范，防止白细胞的裂解及游离DNA的降解。脱落细胞标本，沉渣包埋并经病理医师评估肿瘤细胞比率达到检测要求后，进行DNA提取及后续分子检测。另外，具有较高肿瘤细胞含量的胸腹水，可离心取细胞沉淀，直接进行DNA提取，获得的DNA质量高，有利于后续分子检测。如果同时有手术切除标本和肠镜活检标本，建议用手术切除标本进行分子检测。仅有肠镜标本的就用该标本。在获取样本前，要有病理医师诊断评估，肿瘤细胞比例宜大于50%。小活检标本最好含有200个以上的肿瘤细胞。对于胸腹水脱落细胞学样本，至少需要50 mL以上的胸腹水，且含有200个以上的肿瘤细胞。有多原发灶肿瘤应同时检测。患者有原发灶及转移灶时，也应同时检测。患者治疗后出现复发和/或转移，治疗针对复发和/或转移时，应对复发灶或转移灶进行检测。迄今的研究表明，应用组织标本检测RAS突变状态与血液循环肿瘤DNA(ctDNA)的检测结果并不一致，所以没有数据支持血液检测可替代组织标本检测。血液检测针对抗EGFR疗效监测有潜在的应用价值。基因检测在个性化治疗方案选择方面的意义用于结直肠癌的靶向治疗药物主要有针对EGFR的单克隆抗体（西妥昔单抗、帕尼单抗）和针对VEGF的单克隆抗体（贝伐珠单抗、雷莫芦单抗），国内可供应用的主要有西妥昔单抗和贝伐珠单抗。在结肠癌与直肠癌的美国NCCN指南中，专家组强烈推荐所有诊断为Ⅳ期的转移性患者都应行肿瘤组织的RAS（KRAS、NRAS）及BRAF基因状态检测。在中国结直肠癌诊疗规范（2015版）中，推荐确定为复发或转移性结直肠癌的患者检测KRAS、NRAS、BRAF基因状态。检测意义：①已知KRAS/NRAS突变的患者，均不应接受西妥昔单抗或帕尼单抗的治疗，不管单药还是与化疗联合。②大约5-9%的结直肠癌会出现BRAF基因的特异性突变（V600E)，BRAF V600E突变的患者，无论采用何种治疗，预后均很差。贝伐珠单抗是人源化的单克隆抗体，可以阻断VEGF（血管内皮生长因子）的生物活性，后者在肿瘤的血管生成过程中发挥了重要作用。通过检测VEGFR的表达水平，可以预估贝伐珠单抗的用药敏感性。检测MSI或者MMR可预测氟尿嘧啶类药物的疗效。MMR基因是DNA错配修复基因，它的表达缺失可引起DNA复制过程中错配的积累，导致微卫星不稳定（MSI）的发生。在中国结直肠癌诊疗规范（2015版）中，建议有条件者检测组织标本MMR或MSI（微卫星不稳定性），如为dMMR（错配修复缺陷）或MSI-H（微卫星高不稳定性），不推荐氟尿嘧啶类药物的单药辅助化疗。另外，MSI或者MMR常用于筛检遗传性结直肠癌的一种：林奇综合征（Lynch综合征）。检测UGT1A1*28、*6基因多态性可预测伊立替康用药的不良反应。UGT1A1*28（6/7）和（7/7）基因型的个体，应用伊立替康时应选用剂量较低的化疗方案，以避免引起严重腹泻；携带UGT1A1*6等位基因的患者，4级中性粒细胞减少症的发生风险增加，应谨慎使用。检测ERCC1表达水平可预估铂类药物的疗效。ERCC1表达水平高的患者疗效较差，低表达水平者疗效较好。附：文章引用结直肠癌诊疗指南及已经发表文献，部分结果尚待大规模临床数据支持，特此说明！

大肠癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，目前是我国第四位高发的恶性肿瘤。手术、放疗和化疗，是目前肿瘤治疗中的三种主要方法。手术治疗仍然是大肠癌唯一的根治手段，但是单纯的手术治疗对一些病人，特别是中晚期的病人还不足以达到完全根治的目的，还需辅助放射治疗和药物治疗。如果治疗不规范，会给患者造成无法弥补的伤害。目前,结直肠癌的治疗有一套相对标准的治疗原则和规范,同时,每年国际或国内都会发布更新的结直肠癌临床指南。但是，结直肠癌是一个高度异质性的疾病，制定个体化的诊疗方案才能使病人接受最恰当治疗、避免无需要的过度治疗以提高生活质量。病理诊断和分期是影响结直肠癌治疗方法的决定性因素。最初的诊断检查可以提供疾病术前临床分期的重要信息。而临床分期往往用来指导首次治疗决策的选择，包括手术的根治程度（根治或姑息）和方式以及是否推荐患者接受术前放化疗。一整套完备的分期诊断检查，包括病理组织学检查、全结肠镜检查、全血细胞计数、血生化检查、血CEA检测、基线的胸腹盆腔CT扫描等。结直肠癌的临床分期同样也要基于对活检或局部切除（如切除的息肉）标本的组织病理学检查。内镜活检标本应行仔细的病理学检查以确定肿瘤是否浸润粘膜肌层。对可切除的非转移性结肠癌，首选的手术方式是结肠切除加区域淋巴结整块清扫。结肠切除术的范围取决于肿瘤部位、拟切除的肠段及其动脉供养范围和淋巴引流范围。最新2012年NCCN指南推荐至少应该检测12枚淋巴结以准确界定Ⅱ期结直肠癌。术后有以下至少一项高位因素：T4肿瘤，肿瘤穿孔，肠梗阻，组织学分化差，静脉浸润以及送检淋巴结小于10枚的II期病人，此类患者应考虑按照Ⅲ期进行辅助治疗。与结肠癌相比，直肠癌的盆腔局部复发风险要大得多，而盆腔复发者往往预后不良。NCCN直肠癌指南专家组认为治疗直肠癌必须采用多学科综合治疗的方法，包括胃肠病学、肿瘤内科学、肿瘤外科学、肿瘤放射学和影像学。经直肠内超声、直肠内MRI或盆腔MRI检查确定为T1~2，N0的病灶，严格符合适应证的患者可选择经肛门切除。其他的直肠癌适于经腹切除。对大多数怀疑或证实的T3/T4病灶和/或区域淋巴结转移者，首选术前放化疗，并建议术后辅助化疗。大约15%-25％的结直肠癌患者会出现同时性肝转移，而且其中的80%-90％为不可切除。肝脏为最常转移的器官。如果选择性地给结直肠癌肝转移患者手术切除肝转移瘤，仍然有获得治愈的可能，因此，对大多数结直肠癌肝转移患者而言，治疗的目标应该是根治。全身性化疗是首选的初始治疗模式。潜在可切除的转移性结直肠癌患者，一旦确诊即应接受多学科团队会诊，包括肿瘤外科来评估切除的可能性。转移性结直肠癌确诊时大多数属于不可切除。然而，对那些转移瘤仅局限于肝脏的患者，而且是因为累及重要结构而不可切除者，使用术前化疗来缩小转移瘤体积以便将其转化为可切除。初始可切除的患者也许可以先行肝切除术，然后给予术后辅助化疗；另外一种可替代的治疗模式则是应用围手术期化疗（新辅助化疗+术后化疗）18。潜在可切除者基本选择后者。新辅助化疗的过程中十分关键的就是进行频繁的肿瘤评估，肿瘤内科医生、影像学医生、外科医生以及患者之间进行密切的沟通，以便制定合适的治疗决策，以利寻找最佳的手术干预时机。靶向治疗已经成为现代肿瘤临床治疗的重要手段。表皮生长因子受体（EGFR）是靶向治疗的主要靶标。EGFR主要位于细胞膜上，属受体酪氨酸激酶家族。EGFR被配体激活后启动胞内该通路上的信号转导，经过细胞质中衔接蛋白、酶的级联反应，调节转录因子激活基因的转录，指导细胞迁移、黏附、增殖、分化和凋亡。EGFR下游的信号转导通路主要有两条：一条是Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK通路，而另一条是PI3K/Akt/mTOR通路。研究表明，在许多实体肿瘤中存在EGFR信号转导通路上的基因发生体细胞突变及表达异常，从而导致肿瘤细胞无限制的扩增和迁移。因此，近年以EGFR和EGFR信号通路中关键的组分为靶标的分子靶标检测及靶向治疗成为国际肿瘤界个体化医疗关注的焦点。目前，针对EGFR所开发的分子靶向药物主要分两类：1）小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如吉非替尼和厄罗替尼，抑制EGFR胞内区酪氨酸激酶活性；2）单克隆抗体（mAb），如西妥昔和帕尼单抗，与EGFR胞外区结合，阻断依赖于配体的EGFR活化。上述药物通过不同途径阻断EGFR介导的细胞内信号通路，从而抑制肿瘤生长、转移和血管生长，并促进肿瘤细胞凋亡，提高放化疗敏感性。FDA已经批准的作用于EGFR的靶向药物包括EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）以及抗EGFR抗体药。但是，临床运用表明这些靶向药物仅对部分病人有效。KRAS基因是人体肿瘤中最常见的致癌基因。该基因的突变常见于多种恶性肿瘤，在结直肠癌患者中为20%-50%。NCCN还指出导致KRAS处于激活状态的突变部位主要是位于外显子2的密码子12和13。NCCN指出KRAS基因突变会使结直肠癌患者对抗EGFR抗体类药物产生耐药。所以NCCN提出肿瘤患者接受EGFR靶向药物治疗之前，必须进行KRAS基因突变检测，根据检测结果决定是否使用EGFR靶向药物作为临床治疗措施。BRAF基因全名为鼠类肉瘤滤过性毒菌（v-raf）致癌同源体B1，定位于人染色体7q34，其具有功能的编码区由2510对碱基组成，编码MAPK通路中的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶，该酶将信号从RAS转导至MEK 1/2，从而参与调控细胞内多种生物学事件。在结直肠癌（CRC）中，BRAF突变率约为15%左右，这些突变主要发生于外显子15上的激活区，其中约92%位于第1799位核苷酸上（T突变为A），导致其编码的谷氨酸由缬氨酸取代（V600E）。部分没有KRAS基因突变的患者也会对EGFR靶向药物产生耐药性，研究证明这主要是由KRAS下游的BRAF基因V600E突变造成的26。BRAF基因突变在多种恶性肿瘤中都有报道，包括结直肠癌。肿瘤的生长和转移依赖于血管生成，没有血管形成的肿瘤直径保持在1-2mm，一旦血管形成，新生血管为肿瘤提供足够的营养和氧，肿瘤迅速增大。抑制肿瘤细胞介导的血管生成已成为近年来寻找新型抗肿瘤药物的重要研究方向。血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）是血管生成抑制剂靶向治疗的主要靶标。血管生成抑制剂的药物作用机理主要是通过抑制肿瘤细胞介导的血管生成来达到阻止肿瘤的生长、转移和复发的目的。结直肠癌患者个体差异的绝对性决定个体化治疗的必要性,个体化治疗必将存在并发展于现代医学中,指导医师制订使每一位患者都得到最佳疗效的治疗方案。

发表时间：2013-11-13 18:13发表者：邓艳红46262人已读2008年全球约有结直肠癌新发病例120万，约占所有新发癌症的10%，其相关死亡人数超过60万[1]。结直肠癌在北美、西欧、澳大利亚等经济发达的国家和地区十分常见，粗发病率达40/10万-66/10万，占所有新发病例的三分之二以上。在经济迅速崛起的发展中国家如中国，结直肠癌发病率亦呈逐年迅速上升的趋势。虽然结直肠癌对人们的健康和社会产生的负担依然沉重，但是近二十年在其治疗领域取得了较大进展，5年生存率由过去的50%提高到了63%，患者的生活质量也得到了显著改善。上述成绩很大程度归因于结直肠癌药物治疗方面取得的突破性进展以及合理的规范化用药。20世纪50年代以来，氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU）一直作为结直肠癌治疗的基本化疗药物广泛应用于临床。90年代中后期，新的高效化疗药物如奥沙利铂、伊立替康、卡培他滨以及分子靶向药物西妥昔单抗和贝伐珠单抗的相继研发上市，使得结直肠癌在药物治疗方面取得了长足进步。本文将对上述六种用于结直肠癌治疗的药物即氟尿嘧啶、卡培他滨、奥沙利铂、伊立替康、西妥昔单抗和贝伐珠单抗的作用机制、治疗方案、剂量用法及相关临床研究等方面进行概述和总结，为结直肠癌的规范化用药提供指导和参考。1.1 5-FU 5-FU是尿嘧啶5位上的氢被氟取代的衍生物，进入细胞后转化为单磷酸脱氧氟尿嘧啶（FdUMP），后者可抑制胸苷酸合成酶（TS）的活性，进而阻止脱氧尿苷酸（dUMP）转变为脱氧胸苷酸（dTMP）干扰脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）的合成，起到抑制肿瘤细胞生长的作用。Buyse等对25项随机对照研究将近1000例结直肠癌患者进行回顾性分析，发现含5-FU的辅助化疗比单纯手术治疗略有生存优势[2]。INT0035随机对照研究入组了1200例II期或III期的结肠癌患者，随机分为单纯手术组、左旋咪唑（LEV）组和5-FU/LEV组。结果显示：5-FU/LEV较单纯手术可减少40%的复发风险（P﹤0.0001）和33%的死亡风险（P=0.0007）[3]。因此，5-FU/LEV一度曾作为结肠癌标准的辅助化疗方案。NSABP C-04研究对接受5-FU联合亚叶酸钙（LV）和5-FU/LEV辅助化疗1年的结肠癌患者进行分析发现，5-FU/LV组的5年DFS优于5-FU/LEV组（65% vs 60%,P=0.04）[4]。基于此研究结果，5-FU/LV方案取代5-FU/LEV作为标准的辅助化疗方案。此外，INT0089研究显示：5-FU联合高剂量LV相比低剂量LV，9-12个月相比6-8个月的辅助化疗均未显示出优势[5]。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）结肠癌临床实践指南推荐6个月的5-FU/LV为低危II期的结肠癌的标准辅助化疗方案。5-FU用于晚期结直肠癌的治疗已经超过40余年。其单药方案疗效有限，有效率仅为10%-15%。一项纳入18项临床试验3300例患者的荟萃分析显示，5-FU联合LV的有效率可从11%提高至21%（P﹤0.0001）[6]。此外，多项研究探讨了5-FU不同给药方法和剂量对疗效和毒性的影响。相关荟萃分析显示5-FU静脉滴注有效率显著高于静脉推注（22% vs 14%，P﹤0.0002），消化道毒副反应发生率也更低[7-8]。因此，NCCN推荐5-FU联合LV静脉持续滴注作为5-FU的标准给药方法。表1列举了一些常用的5-FU给药剂量和方法。表1 常用5-FU给药方案方案名称给药方法（所有药物均采用静脉给药方式）Roswell Park[5]LV 500mg/m2静脉滴注2小时，每周1次×65-FU 500mg/m2在LV滴注开始1小时候静脉推注，每周1次×6每8周重复AIO[9]LV 500 mg/m2静脉滴注2小时,随后5-FU 2600mg/m2持续静脉滴注24小时，每1周重复de Gramont[10]LV 200 mg/m2静脉滴注2小时，第1和2天随后5-FU 400 mg/m2静脉推注，第1和2天然后5-FU 600 mg/m2持续静脉滴注22小时, 第1和2天每2周重复sLV5FU2[11]LV 400 mg/m2静脉滴注2小时，第1天随后5-FU 400 mg/m2静脉推注，然后5-FU 1200 mg/m2/天×2天持续静脉滴注46-48小时每2周重复1.2 卡培他滨卡培他滨是口服的氟尿嘧啶类药物，可被肿瘤组织中较高表达的胸苷磷酸化酶（TP）转变为5-FU。利用肿瘤组织中TP的活性比正常组织高的特性，达到选择性肿瘤内激活的目的，从而最大限度发挥肿瘤杀伤作用以及降低对正常人体细胞的损害。同时2次/日的给药模式可模拟持续灌注的5-FU，以在药物作用部位提供稳态的血药浓度。X-ACT研究纳入了1987例术后的III期结肠癌患者，随机分为卡培他滨组和5-FU/LV组，结果显示，卡培他滨组的无疾病生存期（Disease-free survival，DFS）至少与5-FU/LV组相当，且毒副反应更低（P﹤0.001）[12]。因此，卡培他滨单药方案也可作为结肠癌术后辅助治疗的标准方案之一。NCCN推荐卡培他滨1250mg/m2,每日2次口服，第1-14天，每2周重复，共24周作为结肠癌术后辅助治疗方案。Van Cutsem等综合分析了两项比较卡培他滨单药与5-FU/LV静脉推注方案用于晚期结直肠癌的III期临床研究，发现卡培他滨单药具有更高的有效率（25.7% vs 16.7%，P﹤0.0002），在疾病进展时间和总生存时间方面，两组差异无统计学意义[13]。卡培他滨单药用于晚期或转移性结直肠癌剂量为2000-2500mg/m2/日,分2次口服，第1-14天，随后休息7天，每3周重复。1.3 奥沙利铂奥沙利铂为新型第3代铂类化疗药物，与其他铂类药物相同，均以DNA为作用部位，铂原子与DNA链形成链内和链间交联，阻断DNA复制和转录。奥沙利铂和DNA结合较快，对RNA亦有一定作用。体内和体外试验均表明其与顺铂、卡铂等无交叉耐药，此外其骨髓抑制轻微，因此更易与其他抗肿瘤药物联合使用。欧洲的国际多中心MOSAIC研究第一次证明了奥沙利铂联合5-FU化疗即FOLFOX方案6个月辅助化疗优于5-FU/LV方案。该研究共入组2246例II期或III期结肠癌患者。结果显示FOLFOX组的III期患者其5年DFS绝对值提高了7.5%（P=0.005）[14]。NSABP-C07研究进一步肯定了奥沙利铂在辅助治疗中的作用。2047例II期、III期结肠癌患者术后随机接受FOLX或5-FU/LV方案辅助化疗，两组4年DFS分别为73.2%和67.0%（P﹤0.004）[15]。目前NCCN推荐奥沙利铂联合5-FU/LV 的FOLFOX或FLOX方案用于除IIA期（无高危因素）以外的根治术后的II或III期结直肠癌的辅助治疗。N9741随机III期研究比较了FOLFOX4、伊立替康联合静脉推注5-FU/LV（IFL）方案及奥沙利铂联合伊立替康（IROX）方案一线治疗晚期转移性结直肠癌。FOLFOX方案在有效率、PFS和总生存时间（overall survival，OS）方面均优于后两种方案[16]。NCCN推荐FOLFOX可作为晚期或转移性结直肠癌一线标准化疗方案。目前广泛使用的mFOLFOX6方案，奥沙利铂采用85mg/m2第一天静脉滴注2小时，每2周重复的给药方法。NO16966A III期研究对2034例转移性结直肠癌患者中比较了奥沙利铂联合卡培他滨的CapeOX方案和FOLFOX方案的疗效，结果发现两组患者的中位PFS相似（8.0个月 vs 8.5个月），表明在晚期结直肠癌的一线治疗中，CapeOX方案不劣于FOLFOX方案[17]。1.4 伊立替康伊立替康是一种天然喜树碱的半合成衍生物，通过抑制拓扑异构酶发挥细胞毒作用。其能选择地作用于拓扑异构酶Ⅰ，对DNA空间构型、复制、重组、转录及有丝分裂等过程具有十分重要的干预功能，使DNA单链及双链断裂，从而诱导癌细胞凋亡。CALGB 89803研究比较了伊立替康联合静脉推注5-FU/LV（IFL）方案和单用5-FU/LV治疗III期结肠癌的疗效。结果显示IFL组的OS（P=0.74）或DFS（P=0.84）均没有提高，并且IFL组发生中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少和死亡的风险更大[18]。此外PETACC-3研究和FFCD9802研究发现伊立替康联合静脉滴注的5-FU/LV（FOLFIRI）方案用于结肠癌辅助化疗并不优于5-FU/LV方案[19-20]。因此，含伊立替康的方案不适用于结直肠癌的辅助化疗。FOLFIRI方案一线治疗晚期结直肠癌疗效与FOLFOX相对的证据来自GERCOR交叉研究。在这项研究中，患者开始治疗时用FOLFIRI或FOLFOX方案，当病情进展时换用另一方案。结果显示这两种方案作为一线治疗时其缓解率（56% vs 54%）和疾病进展时间（progression-free survival,PFS）（8.5个月 vs 8.0个月，P=0.26）相似[21]。Colucci等的III期临床研究进一步支持了这个结论，该研究比较了FOLFOX和FOLFIRI方案治疗初治的转移性结直肠癌的疗效和毒性。两组患者在缓解率、PFS和OS方面均没有显著差异[22]。基于上述证据，NCCN推荐FOLFIRI方案（伊立替康180mg/m2静脉滴注，第一天；LV 400 mg/m2静脉滴注2小时，第1天，随后5-FU 400 mg/m2静脉推注，然后5-FU 1200 mg/m2/天×2天持续静脉滴注46-48小时；每2周重复）用于晚期或转移性结直肠癌的姑息化疗。1.5 西妥昔单抗西妥昔单抗是一种以人EGFR作为靶点的IgG1型人鼠嵌合型单克隆抗体。可以竞争性抑制EGFR与其配体的结合，通过抑制与受体相关的酪氨酸激酶的活化而抑制细胞周期进程、诱导凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 的产生，降低肿瘤血管生成、细胞的迁移和侵袭。其次，西妥昔单抗还具有激发补体介导的细胞杀伤效应和抗体依赖的细胞杀伤效应发挥间接抗肿瘤作用。大量文献报道KRAS基因的第12或13密码子突变的肿瘤对EGFR抑制剂西妥昔单抗治疗不敏感[23、24]。因此，对于已知有KRAS基因第12或13密码子突变的患者，不管是单药还是与其他抗肿瘤药物联合，均不应使用西妥昔单抗。CRYSTAL试验证明了西妥昔单抗作为转移性结直肠癌一线治疗的作用。患者随机接受FOLFIRI加或不加西妥昔单抗。结果显示,对于KRAS野生型的患者，西妥昔单抗的加入使得PFS得到了显著改善（9.9个月 vs 8.7个月，P=0.02）[25]。对随机II期试验OPUS数据进行回顾性分析发现，对于KRAS野生型的患者，与单用FOLFOX相比，西妥昔单抗联合FOLFOX能使客观缓解率提高（57% vs 34%，P=0.0027）和PFS（8.3个月 vs 7.2个月，P=0.0064）显著提高[26]。值得注意的是，近期一些临床试验结果显示西妥昔单抗联合含奥沙利铂的化疗一线治疗KRAS野生型转移性结直肠癌并未带来任何的额外获益。III期研究NORDIC-VII显示，西妥昔单抗加入FLOX方案并未带来PFS或OS的获益[27]。此外，COIN研究也发现，西妥昔单抗联合FOLFOX或CapeOX一线治疗KRAS野生型的转移性结直肠癌，与单纯化疗相比，联合西妥昔单抗并未延长患者OS（17.0个月 vs 17.9个月,P=0.67）或PFS（8.6个月 vs 8.6个月，P=0.60）[28]。目前NCCN指南推荐FOLFIRI联合西妥昔单抗（首次400mg/m2，之后500mg/m2，每2周重复）用于晚期或转移性结直肠癌的一线治疗。1.6贝伐珠单抗贝伐珠单抗是一种针对VEGF-A的149－KD的重组人类单克隆IgG1抗体。其可以选择性结合循环血中VEGF，避免VEGF与细胞膜上的受体结合，抑制微血管生成，限制肿瘤细胞的血供，降低组织间隙压，增加血管通透性，加速化疗药物的运输，促进肿瘤内皮细胞的凋亡。AVF2107研究是一项比较单用IFL方案和IFL加用贝伐珠单抗一线治疗转移性结直肠癌的III期临床研究。结果显示：IFL联合贝伐珠单抗比单用IFL方案有效率（44.8% vs 34.8%，P=0.004）、PFS（10.6个月 vs 6.2个月，P﹤0.001）和OS（20.3个月 vs 15.6个月，P﹤0.001）均有显著提高[29]。基于此研究结果2004年美国食品与药品管理局（FDA）批准了贝伐珠单抗用于一线治疗转移性结直肠癌。2005年欧洲药品管理局（EMA）批准贝伐珠单抗联合伊立替康一线治疗转移性结直肠癌。目前，NCCN推荐贝伐珠单抗可联合FOLFOX、FOFIRI或者CapeOX方案用于晚期或转移性结直肠癌，其用法为5mg/kg，每2周重复。综上所述，目前结直肠癌的药物治疗主要为以上六类药物。规范化合理使用这些药物不仅降低了II、III期结直肠癌患者的术后复发率，也大大延长了晚期患者的疾病进展时间和生存时间，提高了生活质量。通过基于临床研究数据的规范化合理用药是治疗结直肠癌的关键，而今后的治疗研究仍会侧重于优化化疗方案以提高疗效减轻毒副作用，并对不同患者实施个体化的治疗。设计合理的随机对照临床药物研究是结直肠癌规范化用药的重要参考依据。