危重症救治中心

乙肝母婴传播 乙肝妈妈在分娩过程中，由于子宫收缩、产程中母血和阴道分泌物污染，可以有病毒颗粒污染到婴儿体内。这些污染到婴儿体内的病毒颗粒可以从婴儿血液中检测出来，表现为乙肝五项中的第一项（表面抗原）和第三项阳性（e抗原）。母亲血液中的病毒抗体也会透过胎盘或因分娩时污染而进入婴儿体内，表现为乙肝五项中的第四项（e抗体）和第五项阳性（核心抗体）阳性。但这些指标的阳性并不代表孩子已经被妈妈感染。通过出生后立即注射乙肝免疫球蛋白，接种乙肝疫苗，这些污染到宝宝体内的病毒在没有感染肝细胞以前大部分在半年内可以被清除，极个别甚至到1岁半被清除。但也有少数孩子出生时已经发生宫内感染，或免疫失败病毒没有清除而被感染。所以，孩子出生不久血液内检测到病毒不足为奇，一般确定孩子是否被母亲感染要在孩子注射完第三针乙肝疫苗后（出生7～12个月）检查，才能基本确定。如果孩子出生7～12个月检查，血中仍有乙肝病毒的第一项（表面抗原）和/或第三项阳性（e抗原），或者检查到血中HBVDNA阳性，才能基本确定母婴阻断失败。 所以，乙肝妈妈不要着急。现在医生按照我国的《慢性乙型肝炎防治指南》中所推荐的方案进行母婴阻断，乙肝妈妈所生的宝宝95%能够阻断成功。即使是乙肝大三阳的妈妈，母婴阻断率也能够达到80%左右；妊娠后期服用了拉米夫定或替比夫定的大三阳妈妈，母婴阻断率可提到到95%以上。

男性服药的生育问题 首先从精子和卵子结合谈起 正常成年男性一次射出的精液量约为2～6毫升，每毫升精液中的精子数应在6000万以上，一次射精可以产生大约5亿个精子，但只有其中的一个可以和卵子结合。精子的成活期为5天，而卵子的生命只有1天。在射精后，精子在女性阴道中首先会遇到酸性的杀菌物质，大约1/5的精子在刚刚进入女性阴道后就被这种杀菌物质杀死；还有一些不太健康的精子也陆续死亡，大约有40%的精子在还没有进入女性子宫就死亡了。健康的精子奋力地摆动着尾巴前进，它们还要通过第二个关口——穿过含有厚厚黏液的子宫颈才能进入子宫。能通过这个关口的精子只剩下几千只了。进入子宫的精子还要向输卵管前进。从子宫到达输卵管的距离只有15厘米，但对这些微小的精子来说，这简直是万里长征。它们平均移动1厘米就要摆动尾巴上千次。进入输卵管后，它们还要逆流而上，因为输卵管的纤毛为了推动卵子进入子宫，其摆动正与精子前进的方向相反。随着精子接近卵子，对精子的筛选过程仍然在继续，卵子周围的营养细胞形成一种像壳一样的保护膜，阻止精子进入。最后，只有几个最健康的精子要经过2万次摆尾动作后才能到达卵子的表层，吸附在卵子上。又是一番较量，其中的一个精子最终夺冠，与卵子成功结合，诞生出一个新的生命。因此，不健康的精子很难到达输卵管与卵子发生结合。用一句妇产科医生的话来说：“上亿个精子在争夺卵子的时候，只有一个胜利者，那一个总是最优秀的。” 因此，药物对男性生育影响不大，几乎罕见有药品说明书中注明某药在男性生育期间不能使用，也没有一个国家的药监部门对男性生育用药做出具体规定。我国和全球各国的乙型肝炎指南只提到女性妊娠期间要用妊娠期间安全程度B级的药物，从未提出父亲在生育期间要停药、换药或者签署知情同意等要求，说明父亲服药对后代的影响不大。 再从致畸原理分析 精子的作用是控制基因遗传。精子中的一半染色体要与卵子中的另一半染色体结合。假设药物改变了精子的染色体，它导致的是染色体疾病。最常见的染色体异常疾病有：先天愚型、猫叫综合征、先天性两性畸形等。而染色体异常导致的先天性心脏病发生率极低，仅占先天性心脏病原因的2%以下。因而，大多数先天性心脏病的患儿无家族史，药物导致染色体突变造成先天性心脏病的可能性极低。 先天性心脏病的形成一般是在胚胎过程中心脏发育异常造成的。胎儿的心脏发育是从怀孕4周半开始的，也就是刚刚怀孕不久，整个发育过程需要几周时间。在心脏发育的过程中，很容易受外界因素的影响，导致发育异常。最常见的原因是胚胎早期(妊娠4～12周)的病毒感染，如：风疹病毒、柯萨奇病毒、流感病毒、腮腺炎病毒等。另外还有环境污染、母亲怀孕期间的内分泌疾病、接触放射线或毒物、药物、酗酒等，也可能引起胎儿心血管的畸形。这位患者的妻子在刚刚怀孕时得了感冒，感冒往往属于病毒感染，又吃了一些治疗感冒的药物。所以，妇幼保健院的专科医生很肯定地说，问题出在他妻子身上。 母亲服药与父亲服药的不同 母亲服药对胎儿的影响是较大的。因为许多药物都可以透过胎盘，这种情况医学上称为胎儿的“药物暴露”，换一句话就是说胎儿在母亲体内和母亲一起吃药。如果这个药物对胎儿有害，胎儿在母亲体内就会受到药物的伤害，造成发育异常或器官损害。 而父亲吃药则不一样，精子是在没有形成生命以前接触到药物的，当精子进入母体后，就与父亲吃药无关了。这顶多是造成部分精子的异常。而精子本来就并非个个都健康。一个正常成年男性体内每天生成一亿个精子，也就是说每秒钟生成一千个精子。在这些上亿的精子中，原本就有许多精子是不健康的，很多精子成畸形，有的有两条尾巴。这与吃不吃药无关。只要有活动能力的精子达60%以上，异常精子在15%～20%以下，就不影响男性生育。而这上亿的精子进入母体后，又像前面所讲的那样，经过优胜劣汰，异常的精子很快死亡，很难进入输卵管与卵子结合。 所以，母亲服药对胎儿的影响是很明显的，而父亲吃药对后代大多无影响。因此，美国食品和药物管理局(FDA)根据妊娠期间药物的安全程度把药物分为：A、B、C、D和X五个等级。这种分级是对母亲服药而言的，指胎儿在母亲体内“药物暴露”的安全性，可有些医生和病人把这种分级也用于男性，这是非常错误的。男性服药用不着挑女性妊娠期安全程度A或B级的药物，药物作用于精子和作用于胎儿是完全不同的两回事。 最后谈谈如何看待一些异常的个案 我在和乙肝准妈妈们谈妊娠期间服药问题时，都会告诉她们一些医学研究数据。例如：美国亚特兰大曾经做过一个新生儿异常的调查，发现新生儿出生后的异常率为2.67%～3.1%。美国抗逆转录酶药物妊娠登记处(http://www.apregistry.com/)为了调查抗病毒药物在妊娠期的安全性，1989年以来也收集了大量数据，截止到2010年1月，监测到8000多例服用过含有拉米夫定的母亲，胎儿出生后的异常率为2.5%～2.8%。这和群体监测数据差不多，在统计学上没有差异[1]。这说明，目前没有发现与拉米夫定肯定有关的孩子出生后异常，孩子的异常是有很多因素造成，不一定与母亲服药有关。也就是说，服药的母亲与不服药的母亲都有可能生出异常的孩子，如果你要求医生保证你服药所生的孩子完全正常，那是不可能的，孩子出生异常的个案并不能说明就是与药物有关。所以，我国的《慢性乙型肝炎防治指南》中强调，乙肝妈妈在服药怀孕时要了解这些知识，签署妊娠妇女用药知情同意书。 这个例子虽然讲的是母亲服药，但也能说明，不能把一个新生儿异常的个案与药物的影响武断地联系在一起。孩子出生异常的原因很多，普通人群就有可能发生。我国的新生儿出生缺陷的发生率要高于美国，大约为出生人口的4%～6%[2]。在全球，先天性心脏病的发生率约为0.4%～1%[3]；我国是世界上先天性心脏病发病率较高的国家之一，发病率约占全部活产婴儿的0.7%～0.8%[4]。因此，生育就是一个有风险的过程，不能保证万无一失；要想万无一失，除非不生育。即便是不生育，领养一个孩子，也不可能万无一失。我过去的一位同事领养了一个孩子，从外表上看无任何异常，但到了上学的年龄，发现孩子智力低下。那怎么办？只能认了。这就是风险! 父母选择了生育，就是选择了风险。每个孩子都是父母冒着风险，克服重重困难才来到人世的。所以，无论孩子或高或矮、漂亮或丑，有无缺陷、有无被乙肝感染，只要他来到人世，父母都会疼爱他。人世间处处有风险，所有人都面临着风险，每时每刻都面临风险，只有勇敢面对风险的人才能克服困难，取得最后的胜利。

阿德福韦酯于2002年被批准用于治疗慢性乙型肝炎，治疗剂量为10 mg/d。至2008年，全世界阿德福韦酯的服药人数大约为410000病人年，并于2008年被批准用于治疗12～17岁的儿童。由于阿德福韦酯可以治疗对拉米夫定耐药的患者，且我国阿德福韦酯的价格比较便宜，因此使用阿德福韦酯的患者估计和拉米夫定差不多。阿德福韦酯的主要不良反应是有潜在的肾损害(http://ditancaihaodong.blog.sohu.com/133285390.html)。到目前为止，国内外的文献中没有检索到引起肌病和横纹肌溶解症的报道。在临床试验中，医生发现阿德福韦酯的肾损害与剂量相关，每天30mg治疗1年有8%的患者发生肾损害，而剂量减少到每天10mg治疗1年肾损害的发生率为0；连续治疗5年，肾损害的发生率为3%～8%，而且停药或减量后都会好转。到目前为止全球只有1例肾移植的患者服用阿德福韦酯后发生急性肾小管坏死。说明阿德福韦酯的肾毒性是很轻的。阿德福韦酯的肾损害主要表现是血磷降低和血清肌酐升高，只要服药的患者注意检查肾功能和血磷都可以及时发现，不会造成严重后果。我们再看一看恩替卡韦。恩替卡韦是2005年被批准用于治疗慢性乙肝的。我国和国外几乎同时上市。恩替卡韦的说明书中提到它在动物试验中发现了一些动物肿瘤的发生率增加，因此引起许多患者紧张。其实我们仔细阅读说明书就可以发现，动物试验所用的剂量常常是人类最高推荐剂量(1.0mg/每天)的几倍甚至几十倍。参加恩替卡韦上市前临床试验的患者目前服用恩替卡韦已经有7-8年了，没有发现肿瘤发生增加的情况。恩替卡韦上市了5年，由于它的抗病毒作用很强，且很少引起病毒耐药，至2008年，已经有125000病人年在使用恩替卡韦治疗，但没有发现人类肿瘤增加的情况。3年前，美国FDA又联合包括我国在内的多国参加的临床试验，有12000位乙肝患者参加了这项试验，恩替卡韦与其他药物进行临床对照，专门观察肿瘤发生的情况，到目前也没有恩替卡韦与肿瘤的发生有关。检索国内外文献，只有德国一位作者发现晚期肝硬化且肝肾功能都非常差的肝病患者在使用恩替卡韦后有5例发生乳酸酸中毒。我国只有1例恩替卡韦引起血小板减少性紫癜和1例恩替卡韦引起上肢周围神经损害的报道，没有引起肌病和横纹肌溶解症溶解的报道。这也说明长期使用恩替卡韦是很安全的。最后谈谈替比夫定。替比夫定是2006年被批准用于治疗慢性乙肝，2007年在我国上市。替比夫定是一种治疗乙型肝炎很有效的药物，它的抗病毒作用比拉米夫定强，与恩替卡韦相当，而且被美国FDA批准为妊娠期间安全程度的B类药物。到2009年，估计全球大约有95231病人年接受了替比夫定的治疗。替比夫定确实有引起肌病和可能性(http://ditancaihaodong.blog.sohu.com/146207544.html)。在临床研究中，治疗2年肌病的发生率为0.3%～0.88%；治疗4年肌肉相关不良事件报告总数为4%，其中肌痛3%，肌炎1%，大多数患者在停药后都会好转，没有发生横纹肌溶解症的病例。也就是说，95%上以的病人服用替比夫定不会发生肌病或横纹肌溶解症。但在替比夫定上市后，我国发生了少数横纹肌溶解症的病例。为什么替比夫定上市后肌病的发生会比上市前的临床观察严重呢？在一种新药上市后，许多医生对它不够了解，在治疗过程中不像临床试验的患者那样进行严格的定期监测与随访，一些患者也自认为服药后肝功能正常，病毒复制阴性，就不定期到医院检查了，导致患者的肌病发生后没有及时发现而加重。另外，肌病的发生与许多因此有关。一些患者本身就存在潜在的肌病。我国一位患者服用替比夫定后发生横纹肌溶解症死亡，死亡后调查发现他在使用替比夫定治疗前就在周期性麻痹(一种肌病)。许多药物(如他汀类的降血酯药)也可以引起肌病，甚至大量饮酒也可导致横纹肌溶解症，上市后的病人是比较复杂的，常常有同时使用多种药物，也可能会饮酒。一些医生甚至为了加强抗病毒的效果把替比夫定和干扰素联合起来使用，干扰素不仅可增加替比夫定对肌肉的毒性，还会增加周围神经病的风险，周围神经病的发生率为16.7%，而单独使用替比夫定治疗，周围神经病的发生率只有0.3%。但替比夫定相关性肌病是完全可以预防的，在服用替比夫定期间，应该定期到医院去检查，最好每三个月就检查一次，每次除了检查肝功能和乙型肝炎病毒学指标外，还应该检查肌酸激酶(CK)。CK主要存在于心肌和骨骼肌中，亦有部分存在于脑和甲状腺细胞中。在正常人的血液中含量很少。但当肌肉和心脏受到损害时，它就从细胞中释放出来，跑到血液中，使血中CK水平升高。如心肌梗死、肌炎、横纹肌溶解、甲状腺减退等疾病的患者血中的CK水平明显升高。在替比夫定治疗过程中出现CK升高不要慌张，可以先观察一下。在服用替比夫定期间CK升高大于正常值上限7倍以上是很常见的，大约为12%～14%，但有10%以上都是一过性升高，在3个月内自动降到正常，只有3%～4%的患者可能会发生肌病。因此，是否停药或换药主要是看有没有肌肉症状。肌病一般都会出现明显的肌肉症状，如肌肉疼痛、肌肉无力等。如果若CK升高至正常值上限5倍以上、并同时伴有肌痛者，或没有肌肉症状但CK持续升高至正常值上限5倍以上3个月不能恢复或进行性升高者，立即停用替比夫定，改用或暂时换用其他有效的抗病毒药物治疗。肌病的诊断一般由神经科医生完成。除了CK升高以外，医生还会对病人进行全身肌肉的检查，检查肌力和肌肉压痛的情况，判断肌病的严重性，必要时还要进行肌电图和肌肉活组织病理学检查。轻症肌病一般停药后即可逐渐恢复，对停药后恢复较慢的患者可用辅酶Q10治疗。严重肌病需要立即住院治疗，以免发生严重并发症。总体来看，四种治疗慢性乙型肝炎的核苷(酸)类似物中，拉米夫定和恩替卡韦不良反应最少，阿德福韦需要监测肾功能，替比夫定需要监测CK，但长期应用95%以上的人都是安全的，少数人只要定期到医院监测，也能完全避免不良反应的发生。广大乙肝患者完全没有必要因为药监局的这个《通报》过于担心，更不要看到《通报》后盲目停药，停药后很可能导致肝病加重；也不要随便换药，换药有可能增加病毒耐药的机会和以后治疗的困难。随便停药或换药所带来的后果可能比不良反应发生的风险更大！“是药三分毒”，但目前的抗病毒治疗可以有效地抑制乙肝病毒复制，促进肝功能恢复正常，改善肝纤维化，减少肝硬化和肝癌的发生，改善乙肝患者的生活质量。这对慢性乙肝患者的好处明显高于那些少见甚至罕见不良反应的风险。我们不能只注意到个别不良反应发生的风险，而忘记乙肝病毒给自己身体带来的风险放弃有效的抗病毒治疗。