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浙江大学医学院附属第二医院

风湿免疫科

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疾病： 血清阴性脊柱关节病
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2022年ASAS-EULAR中轴型脊柱关节炎axSpA管理建议更新中轴型脊柱关节炎（axSpA）是一种慢性炎症性风湿性肌肉骨骼疾病，好发于中轴骨骼。长期以来，如果患者对非甾体抗炎药（NSAID）无效，唯一的替代选择是肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi），近年来，axSpA的药理选择范围显著扩大。目前，TNFi以及白细胞介素17抑制剂（IL-17i）和Janus激酶抑制剂（JAKi）的可用性为患有这种疾病的人提供了更多的治疗选择和希望。不同治疗方案的数据主要来自安慰剂对照试验，迄今为止没有在axSpA中进行过相关的头对头研究，因此，在常规临床实践中，整个患者管理过程，需要在不同药物之间做出选择。基于个人需求并得到可用科学证据支持的个性化护理方法是至关重要。现有的建议倾向于对有效性数据和观察性研究安全性数据的偏好，因为这些数据更好地反映了现实生活中的人群和临床实践。2022年10月21日，ASAS-EULAR管理axSpA的建议是在2016版的基础上，基于现有的两项系统文献综述[2,3]对中轴型脊柱关节炎（axSpA）的非药物和药物治疗管理建议作了进一步更新，该管理内容就个性化医疗达成了5项总体原则和15项建议，并得到所有作者、ASAS执委会和EULAR理事会的批准。A.axSpA主要在于肌肉骨骼和肌肉骨骼外表现通常会对患者的生活产生重要影响，风湿病医生作为该疾病的专家，应重视协调多学科管理。B.治疗axSpA患者的主要目标是：通过控制症状和炎症、预防进行性结构损伤以及保持/正常化功能和社会参与，最大限度地提高与健康相关的长期生活质量。C.axSpA患者的最佳管理需要结合非药物和药物治疗方式。D.axSpA治疗应以最佳的护理为目标，且必须基于患者和医生的共同决策。E.axSpA的治疗对个人、医疗和社会成本都很高，医生在其管理中应考虑这些因素。新版axSpA管理指南的5项总体原则与2016版相同，是基于2016版指南给出的13条建议，保留其中8条（＃2、3、6、7、8、13、14、15），对其中3条（＃1、4、5）进行了编辑术语方面的修改，更新了其余2条（＃9、12），并新增2条建议（＃10、11），具体如下：1.axSpA患者治疗应根据疾病的当前体征和症状（轴向、外周型、关节外表现）以及包括合并症和社会心理因素在内的患者特征进行个体化治疗。2.axSpA患者的疾病监测应包括患者临床报告结局、临床发现、实验室和影像学检查，所有这些都使用适当的仪器并与临床表现相关，监测频率应根据症状、严重程度和治疗情况因人而异。3.治疗应根据预定的治疗目标为指导。4.应对患者进行有关axSpA的教育，并鼓励患者定期锻炼和戒烟，应考虑物理治疗。5.患有疼痛和僵硬的患者应使用非甾体抗炎药作为一线药物治疗，直至达到最大剂量，同时考虑风险和益处。对于对非甾体抗炎药反应良好的患者，如果需要控制症状，最好连续使用。6.在先前推荐的治疗失败、禁忌和/或耐受性差后，可能会考虑使用镇痛药（例如扑热息痛和阿片类药物）来治疗残余疼痛。7.可考虑在肌肉骨骼炎症部位局部注射糖皮质激素进行治疗。中轴型疾病患者不应长期接受系统性糖皮质激素治疗。8.纯中轴性疾病患者通常不应接受csDMARDs治疗；外周关节炎患者可考虑使用柳氮磺胺吡啶。9.尽管使用了常规治疗，仍持续性疾病活动度高的患者，应考虑使用TNFi、IL-17i或JAKi；目前的做法是从TNF-α抑制剂或IL-17抑制剂开始（1a/A）。10.有复发性葡萄膜炎或活动性炎症性肠病（IBD）病史的患者，应优先考虑TNFi（2b/B）；对于患有严重银屑病的患者，IL-17i可能是首选（1a/B）。11.对治疗无反应应促使重新评估诊断并考虑合并症的存在。12.第一种bDMARDs或tsDMARDs治疗失败后，可换用另一种bDMARDs（TNFi或IL-17i）或JAKi：TNFi失败后换用另一种TNFi（2b/B）、TNFi失败后换用IL-17抑制剂（1b/A）。（见图1）13.如果患者处于持续缓解状态，则可以考虑逐渐减量bDMARD。14.对于有难治性疼痛或有致残性和结构性损伤影像学证据的患者，无论年龄大小，应考虑全髋关节置换术；对于有严重致残畸形的患者，可以考虑在专业中心进行脊柱矫正截骨术。15.如果疾病过程中发生重大变化，如脊柱骨折，应考虑炎症以外的其他原因，并进行适当的评估，包括影像学检查。综上所述，前5项建议侧重于治疗目标和监测、非药物管理和非甾体抗炎药(NSAIDs)作为首选药物治疗；建议6-8涉及镇痛药，不鼓励长期使用糖皮质激素和常规合成疾病缓解抗风湿药(DMARD)治疗单纯的中轴受累；建议9描述了生物DMARDs（bDMARDs，即TNFi）的适应症，IL-17i和靶向合成DMARD（tsDMARD，即Janus激酶抑制剂）用于强直性脊柱炎疾病活动评分≥2.1且≥2种NSAID失败且C反应蛋白升高、MRI炎症的患者骶髂关节或放射学骶髂关节炎，目前的做法是启动TNFi或IL-17i；建议10针对肌肉骨骼外表现，首选TNF单克隆抗体治疗复发性葡萄膜炎或炎症性肠病，IL-17i治疗明显的银屑病；建议11提出治疗失败应促使重新评估诊断并考虑合并症的存在；建议12强调如果确认活动性的axSpA治疗失败，建议切换到另一个b/tsDMARD；建议13提示对于持续缓解患者逐渐减量，而不是立即停用bDMARD。最后的建议（＃14、15）涉及手术和脊柱骨折患者方案。
AS讲堂|中轴型脊柱关节炎：男女有别？轴型脊柱关节炎（axSpA）是一种常见的风湿病，目前更多人认为他跟强直性脊柱炎（AS）是同一个疾病中的不同过程。既然谈到AS，很可能给我们的一个印象是男性发病率更高，而且男性患者的病情比女性更严重，更容易出现功能障碍乃至残疾。相对而言，男性患者对治疗的反应相对较好，而女性患者的身体不适常常延绵不断。对于axSpA也有类似的现象吗？最近有几位学者对axSpA在男女之间的异同进行了讨论，笔者在此简要地进行分享。 01 发病机制 男性axSpA患者的中轴关节病变可能与人类白细胞抗原-B27关系较女性更为密切。此外，男性患者血清白介素18浓度较女性患者高，而女性患者血清白介素6浓度较男性患者高，提示不同的炎症机制参与了axSpA的发生与发展。男性患者的白介素17水平及Th17细胞数量也较女性患者高。 在炎症与免疫之外，有研究表明男性患者雄激素水平高有利于提高疼痛阈值，而女性的高雌激素作用恰好与之相反。此外，女性患者神经痛觉感受器较男性多，故更容易出现疼痛。另一方面，体脂指数较高的女性患者axSpA病情活动性更高，而男性患者体脂指数较低则与axSpA高度病情活动性有关。 02 诊断 以往多数文献报道AS的患病率在男女之间的比例为10:1左右，即男性是女性的10倍，但在新近的axSpA研究中，男女患病率的比例仅为2:1左右。然而，女性患者axSpA的诊断较男性患者要多延误3~4年。这个现象可能跟女性患者症状不典型有关。 03 合并症与预后 男性axSpA发生骨质疏松及脆性骨折的风险高于女性，但女性患者出现炎症性肠病及急性葡萄膜炎的风险则高于男性。男性axSpA患者在病程晚期脊柱病变的严重程度确实高于女性，但男女之间发生脊柱融合的风险接近。男性更多地出现腰椎病变，而女性则以颈椎病变多见。对于外周关节受累，女性的发生率略高于男性。尽管男女之间存在上述差异，但axSpA给他们带来的痛苦是接近的。 04 病情评估 客观指标如血沉及C反应蛋白，男性axSpA患者明显高于女性患者。但在主观评分方面，女性患者由于对疼痛更为敏感，所以明显高于男性。在结合主观及客观评分的病情指标，如强直性脊柱炎病情活动性评分，女性患者整体还是高于男性患者。 05 治疗 目前备受关注的是生物制剂对男性及女性axSpA治疗的差异。多数研究提示，男性及女性axSpA患者治疗反应相近，仅有少数研究提示男性患者优于女性患者。近年新宠司库奇尤单抗对男性及女性axSpA作用相近。然而，在长期使用肿瘤坏死因子抑制剂后，女性患者更容易出现失效而需要转用其他生物制剂。 综上所述，性别差异参与了axSpA的发病，导致其在临床表现和预后不同。所以在临床工作中，应充分考虑性别不同而选择不同的策略。
脊柱关节病的治疗进展和治疗建议脊柱关节病，Axial spondyloarthritis (axSpA) ，是一种影响脊柱关节的炎症性疾病，主要表现为慢性腰部、背部疼痛、僵硬、活动障碍。脊柱关节病包括强直性脊柱炎、银屑病关节炎、反应性关节炎、炎性肠病性关节炎、未分化脊柱关节炎等。目前临床上常用的治疗包括运动疗法、消炎止痛药物、生物制剂、免疫抑制剂等。近年关于脊柱关节病的治疗有了不少的进步，一些治疗观点有所改变，对于药物的机制更加清楚，还有一些新药已经进入了临床研究。下面就介绍一下相关的进展。首先，对于诊断为脊柱关节病的病人，我们一般都会建议患者要开始脊柱功能锻炼或运动疗法。有研究显示物理治疗或者按时训练是可以改善脊柱关节病的疾病活动度，减轻疼痛，改善关节功能和脊柱的活动度，但改善的作用很小。也没有证据显示单纯的运动疗法可以减少骨头破坏和骨赘形成。因此对于脊柱关节病患者，运动疗法有一定的辅助治疗作用，但一定要配合药物治疗。非甾体类消炎止痛药（NSAIDs）在脊柱关节病治疗中十分常用，临床上常用的NSAIDs有塞来昔布、布洛芬、洛索洛芬、依托考昔等。该类药能够有效的控制关节炎症，大部分的指南都推荐用于脊柱关节病，特别在疾病早期使用NSAIDs，可以一定程度上阻止骨头破坏。但使用这类药物之前，要全面评估患者的胃肠道风险、肾功能、心血管风险，根据患者的实际情况来选用具体药物。激素类的消炎止痛药物，例如泼尼松、甲泼尼龙、地塞米松等，不推荐用于脊柱关节病的治疗。尽管该药能够短时间的控制炎症、减轻疼痛，但长期使用会有明显的不良反应。因为脊柱关节病是一种自身免疫相关的疾病，临床也常常使用到免疫抑制剂，如柳氮磺吡啶、羟氯喹、甲氨蝶呤。研究显示免疫抑制剂对中轴型的脊柱关节病效果不大，但对外周性的脊柱关节病有效。对于脊柱关节病的病人，是否需要加用免疫抑制剂治疗，目前仍有所争议。有观点认为加用免疫抑制剂不能明显的增加疗效，长期服用反而会增加副作用。而有的观点则认为脊柱关节病是一种免疫病，必然存在风湿抗体的异常，只不过目前仍没有找到一种很有代表性的抗体指标。因此加用免疫抑制剂应该可以降低风湿抗体，从源头上控制病情，对疾病的远期进展有改善。我们认为目前免疫抑制剂在脊柱关节病上是可以使用的，但单纯使用免疫抑制剂抗炎效果较弱，不能快速的控制炎症，阻止疾病发展，但如果能够配合使用生物制剂、消炎止痛药物使用，则能够起到协同作用，起到最佳的效果。在脊柱关节病治疗中，生物制剂的地位很高，在生物制剂没有面世之前，很多脊柱关节病是不能得到完全的缓解的。目前在脊柱关节病中使用较多的是抗TNF-α，代表药物有依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、赛托珠单抗、戈利木单抗等。这类药物阻断了脊柱关节病中的关节炎症因子，TNF-α，从而达到控制炎症的目的。这类药物能够明显的减轻患者的临床症状，可以短期内达到病情缓解，炎症指标如C反应蛋白、血沉等也会明显降低，磁共振上面的骨头异常信号也会明显减轻。因此这类药被大部分的指南推荐用于影像学上发现有骨头发炎、破坏的脊柱关节病患者中。但很多研究都显示单用TNF-α抑制剂，也是不能完全阻止骨头破坏的。因此我们实际临床用药中，建议要联合使用消炎止痛药物或免疫抑制剂。另外一类生物制剂在脊柱关节病中应用也是越来越广泛，就是IL-17抑制剂。常用的IL-17抑制剂有苏金单抗、依克珠单抗、布罗达单抗、比美珠单抗等。该药对于银屑病关节炎有不错的效果，能够明显的减轻关节炎症，减轻银屑病皮损。和TNF-α抑制剂一样，IL-17抑制剂对脊柱关节病的骨质破坏也有很好的抑制作用，也能够明显的减轻临床症状。对于那些使用TNF-α抑制剂无效的患者，可以选择换用IL-17抑制剂也是有效的。以上就是脊柱关节病临床上常用的治疗方法，以上的结论大部分都基于对单药或2种药物联用得出的结论。在我们的临床实践中发现，如果只是使用其中一到两种药物治疗脊柱关节病，很难完全阻止骨头破坏的发展。对于骨破坏发生风险较高的病人，需要联合使用免疫抑制剂、消炎止痛药物以及生物制剂，再配合康复锻炼，这样总体效果较好，不良反应发生率也不高。参考文献：Ritchlin C et al. Axial spondyloarthritis: new advances in diagnosis and management. BMJ2021.