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浙江大学医学院附属第二医院

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疾病： 高脂血症
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低密度脂蛋白，控制到多少才能稳住斑块？（附：用药方案）低密度脂蛋白（LDL）是一种在血液中携带胆固醇的脂蛋白，当其在血液中的浓度过高时，容易在血管壁上沉积，形成动脉粥样硬化斑块，进而增加心脑血管疾病的风险。因此，控制低密度脂蛋白的水平对于预防和治疗心脑血管疾病具有重要意义。那么，低密度脂蛋白需要控制在多少才能稳定斑块呢？根据2023年《中国血脂管理指南》，低密度脂蛋白胆固醇降至1.8mmol/L以下，才能有效减少血管斑块的形成。不过稳定斑块是需要时间的，通常服用降脂药物3～6月后，软斑会逐渐转变成硬斑，在这个过程中还需不断纠正治疗方案。美国临床内分泌学会（AACE）发布了《2025版成人血脂异常药物治疗临床实践指南》，对于有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或ASCVD风险增加的血脂异常成年人，建议将LDL-C水平降至＜70mg/dl（＜1.8mmol/L）作为治疗目标。建议将高危个体的LDL-C治疗目标设定为＜55mg/dl（1.4mmol/L），但随后的多项试验和多种类型药物的荟萃分析显示＜55mg/dl的治疗目标并未带来明显的额外临床获益。用“他汀”药降胆固醇的研究发现，低密度脂蛋白胆固醇的降低和心血管风险的降低是一致的。“低密度”每降低1mmo1/L，主要心血管事件的相对风险就会减少20%~23%，全因死亡率降低10%。因此，降低低密度脂蛋白胆固醇，就成为降血脂、预防动脉粥样硬化性心血管病的首要靶点。那要降到多少，就得根据个人得心血管病、可能发生心梗脑梗、甚至心血管死亡的风险大小、危险程度来确定。风险不一样，目标值就不一样。总结一下，记住这5个数：⑴第1个数，3.4：低密度脂蛋白胆固醇3.4mmol/L以下。这是我们一般人，身体健康，没有慢性病，也年轻，不吸烟，家人也没有早发心血管病家族史等危险因素的人的标准了。这也是血脂化验单上正常值的上限标准。虽说低密度脂蛋白胆固醇3.4mmol/L也不是理想水平，属于边缘升高了，可对于我们健康人、没有高血压、糖尿病这些慢性病的人来说，心血管病风险还不算大，所以，控制在这个水平里就算达标了。当然，要是能保持在2.6mmol/L以下就更理想。⑵第2个数，2.6：低密度脂蛋白胆固醇2.6mmol/L以下。这个2.6mmol/L以下，对我们健康人来说，是理想水平。对于有高血压、糖尿病、慢性肾脏病或者有吸烟、年纪大以及其他七七八八危险因素，属于心血管病中高危的人来说，就是要求达到的目标值。这一类人，就不是化验单上正常就行了，而是要降到目标值才行。⑶第3个数，1.8：低密度脂蛋白胆固醇1.8mmol/L以下。要是已经得了冠心病、缺血性脑血管病，或者下肢动脉、颈动脉已经有了明显的粥样硬化狭窄，就属于“极高危”了。低密度脂蛋白胆固醇就要降得更低才好。。为什么要降到1.8mmol/L以下？一是有很多临床研究都证实，低密度的胆固醇降到这样的水平，发生心梗脑梗这些心血管事件的风险、死亡的风险就会明显降低。二是研究动脉粥样硬化发现，低密度脂蛋白胆固醇降到2.0mmol/L以下，斑块才会停止增长；降到1.8mmol/L以下，斑块才可能逆转。⑷第4个数，1.4：低密度脂蛋白胆固醇1.4mmol/L以下。这是对那些近期、1年之内发生了急性冠脉综合征、心肌梗死，缺血性脑卒中或者外周动脉阻塞甚至做过手术的人，这些人还有冠脉放过支架、搭过桥，或者有高血压、糖尿病、或者吸烟、早发家族史、肾功能不好、或者是低密度脂蛋白胆固醇已经降到1.8mmol/L以下还发病等危险因素，这样的患者属于“超高危”，低密度的“胆固醇”就要降得更低。研究证实，这样的患者，低密度脂蛋白胆固醇降到1.4mmol/L以下，能够显著减少心血管事件、减少心血管死亡的。需要强调的是，低密度脂蛋白胆固醇并不是越低越好，临床建议尽量不要低于0.7mmol/L。这前4个数，就是我们降胆固醇要达到的最主要的标准。⑸第5个数，50%：低密度脂蛋白胆固醇的降幅50%以上，强化降脂的目标。这是对第3、4个数的附加目标。就是对于心血管病的极高危、超高危患者，低密度脂蛋白胆固醇不仅要降到具体的数值1.8、1.4mmol/L以下，还要比治疗之前降低50%以上，就是降幅＞50%。这也是研究结果，低密度脂蛋白胆固醇降到1.8mmol/L以下，如果降幅＞50%，还可以进一步降低心血管病风险。降脂药物首选他汀类药物，也可以采取小剂量他汀联合依折麦布（胆固醇吸收抑制剂），难治性高脂血症患者可以注射PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）抑制剂（如：依洛尤单抗）。目前，抑制PCSK9活性的药物有依洛尤单抗、阿利西尤单抗、托莱西单抗等；抑制PCSK9合成的药物有英克司兰，它们都能显著降低LDL水平。想要斑块长期稳定，还需做好以下几件事。如果说服用降脂药物是治标，那么做好以下几件事情便是治本，具体如何做呢？⑴坚持体育锻炼建议患者每周进行5次以上、中等强度、时间超过30分钟的有氧运动，心率保持在（220-年龄）乘以60%~80%之间。青壮年可采取打羽毛球、打乒乓球、游泳、有氧体操，中老年人可采取快走、散步、打太极拳等运动类型。临床发现，长期坚持体育锻炼，可有效提升高密度脂蛋白胆固醇，降低低密度脂蛋白胆固醇，从而稳定斑块。⑵健康饮食俗话说“病从口入”，很多慢性疾病都跟吃的食物有关，高血脂也不例外。建议患者减少摄入富含饱和脂肪酸、反式脂肪酸、简单碳水化合物的食物，也就是要少吃白米饭、猪羊肉、动物内脏、奶茶等。日常饮食适当增加富含膳食纤维、维生素、植物甾醇类的食物，比如燕麦片、坚果、蔬菜、水果等。⑶减肥控重研究证实，体型肥胖的人群，低密度脂蛋白胆固醇水平更高。可谓是一胖毁所有。尤其腹型肥胖患者，无论是高血压、糖尿病，还是脑梗死、心肌梗死等心脑血管疾病，患病几率都要比普通人高出好几倍。所以，腹型肥胖的患者，一定要减掉小肚腩控制体重。只需减重5~10斤左右，就可以有效降低LDL-C，减少斑块的形成。⑷管控高危因素临床上将肥胖、高血压、高血脂、糖尿病等一系列病症统称为代谢综合征，这些疾病会相互影响如血压升高也会导致血脂异常。⑸戒掉不良的生活嗜好如戒烟戒酒，避免熬夜等，也可有效促进斑块变得稳定。【附】：常用的降脂药物及联用方案：?1、常用的降脂药物⑴他汀类代表药物：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀表：他汀类药物降胆固醇强度注：LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇。a阿托伐他汀80mg国人使用经验不足，请谨慎使用作用机制：主要降低低密度脂蛋白（LDL）水平。通过抑制胆固醇合成限速酶3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，减少胆固醇合成，继而上调细胞表面LDL受体，加速血清LDL分解代谢。此外，他汀还可降低血清极低密度脂蛋白（VLDL）、三酰甘油（TG）水平和轻度升高高密度脂蛋白HDL水平。不良反应：绝大多数人对他汀的耐受性良好，大剂量他汀治疗者偶见肝酶升高、肌痛、肌炎、横纹肌溶解以及胃肠道不适等表现。⑵贝特类代表药物：非诺贝特、苯扎贝特作用机制：主要降低TG水平。通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）和脂蛋白脂酶（LPL）来降低血清TG水平和升高HDL水平。不良反应：常见不良反应与他汀类药物类似，包括肝脏、肌肉和肾毒性等。⑶胆固醇吸收抑制剂代表药物：依折麦布、海博麦布作用机制：通过选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减少肠道内胆固醇吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。不良反应：多为一过性且较轻微，主要表现为头疼和消化道症状，与他汀联用也可发生转氨酶增高和肌痛等副作用。⑷抗氧化剂代表药物：普罗布考作用机制：通过掺入LDL颗粒核心中，影响脂蛋白代谢，使LDL易通过非受体途径被清除。不良反应：常见不良反应为胃肠道反应；也可引起头晕、头痛、失眠、皮疹等；严重不良反应QT间期延长极为少。⑸胆汁酸螯合剂代表药物：考来烯胺、考来替泊等作用机制：主要用于治疗高胆固醇血症。在肠道内与胆酸呈不可逆结合，阻止肠道对胆酸及胆固醇的吸收，并促进胆固醇降解。不良反应：常见有胃肠道不适、便秘和影响某些药物的吸收。⑹PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）抑制剂代表药物：阿利西尤单抗、依洛尤单抗作用机制：PCSK9是肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶，可与LDL受体结合并使其降解，从而减少LDL受体对血清LDL的清除；通过抑制PCSK9，可阻止LDL受体降解，促进LDL的清除。不良反应：PCSK9抑制剂的安全性和耐受性较好，目前的研究显示不会引起肌肉毒性和肝酶升高。常见注射部位不良反应，还有鼻咽炎、背痛、流感、上呼吸道感染等。⑺烟酸及其衍生物类代表药物：阿昔莫司、烟酸肌醇酯，烟酸等作用机制：通过减少肝合成和分泌极低密度脂蛋白，从而使血浆甘油三酯和极低密度脂蛋白水平降低，还可降低低密度脂蛋白水平，抑制肝胆固醇合成，抑制脂肪组织中的脂肪细胞分解。不良反应：常见皮肤潮红或瘙痒，可引起糖耐量下降及诱发痛风。⑻ω-3脂肪酸代表药物：鱼油（属于膳食补充剂）、ω-3脂肪酸羧酸制剂（含DHA和EPA），ω-3脂肪酸乙酯化制剂（含DHA和EPA，及只含EPA的IPE）。作用机制：ω-3脂肪酸通过减少TG合成与分泌及TG掺入VLDL、和增强TG从VLDL颗粒中清除来降低血清TG浓度。不良反应：具有良好的耐受性和安全性，暂未发现严重不良反应。常见的不良反应为胃肠道症状，包括腹胀、腹痛、便秘、腹泻、消化不良、胃肠胀气、嗳气、恶心或呕吐。ω-3脂肪酸可能与心房颤动风险增加有关。⑼小干扰RNA（SiRNA）药物代表药物：英克司兰钠作用机制：英克司兰钠是一种双链小干扰核糖核酸（siRNA），可引起肝脏中前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin9型（PCSK9）mRNA的降解，阻断PCSK9蛋白的合成。这增加了LDL-C受体的再循环和在肝细胞表面的表达，增加了肝脏对LDL-C的摄取，降低了循环中的LDL-C。本品作用机制还包括其从血浆中清除后可在肝细胞中长期存在，使本品降低LDL-C的效应持续时间较长。不良反应：基于临床试验数据，少数人群可能会出现注射部位不适、疼痛、红斑及注射部位皮疹。这些药物不良反应多为轻度或中度，呈一过性，可消退，无后遗症状。?2、联用方案⑴他汀+胆固醇吸收抑制剂适用情况：对于单独应用他汀类药物胆固醇水平不能达标或不能耐受较大剂量他汀治疗的患者，可以选择依折麦布和中低剂量他汀的联合治疗。降脂强度LDL-C50%~60%。依折麦布通常只作为他汀类药物的搭档，一般不单独用药。二者在降胆固醇机制方面存在协同作用，联合应用时可显著增强降胆固醇作用，并且联合用药的安全性和耐受性与他汀单药治疗相当。⑵他汀+PCSK9抑制剂、他汀类药物+PCSK9单抗+胆固醇吸收抑制剂适用情况：①双联方案用于单药LDL-C不达标。他汀类药物与PCSK9抑制剂联合应用可用于治疗严重血脂异常，可更大程度降低LDL-C水平，提高达标率,降脂强度LDL-C≈75%。②三联方案适用于双联药物治疗LDL-C不达标。三联方案降脂强度LDL-C≈85%。PCSK9抑制剂通过减少LDLR（LDL受体）降解、增加LDLR数量而增加血浆LDL清除，在降脂机制上与他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂互补协同。FOURIER研究和ODYSSEYOutcomes研究结果显示，在他汀类药物（+/-依折麦布）基础上联用依洛尤单抗可进一步降低LDL-C达59%、联用阿利西尤单抗可进一步降低LDL-C达55%，均可显著降低主要不良心血管事件（MACE）相对风险15%。该联合策略可实现LDL-C快速达标、总体安全及耐受性良好，且心血管获益证据充分。⑶他汀+贝特适用情况：LDL-C达标、但TG2.3~5.7mmol/L。他汀类药物可有效降低胆固醇及低密度脂蛋白水平，而贝特类药物可降低甘油三酯水平，提高高密度脂蛋白水平，对于混合型高脂血症，联用降脂效果比较好。需要注意的是他汀和贝特均可致肌病发生，联用可能导致该不良反应叠加，故需谨慎联用。目前，以非诺贝特研究最多，证据最充分，多和他汀类药物联用。吉非贝齐与他汀类药物合用发生肌病的危险性相对较多，不建议吉非贝齐与他汀类联用。因此，开始合用时宜都用小剂量，采取早晨服用贝特类药物，晚上服用他汀类药物，避免血药浓度的显著升高。密切监测ALT、AST和CK，如无不良反应，可逐步增加剂量。治疗期间继续注意肌肉症状，监测ALT、AST和CK。⑷他汀类+ω-3脂肪酸（高纯度IPE）适用情况：对于已接受他汀类药物治疗LDL-C基本达标但TG轻中度升高的患者。EDUCE-IT研究结果显示，对于已接受他汀类药物治疗LDL-C基本达标但TG轻中度升高的ASCVD患者或合并至少1项ASCVD危险因素的糖尿病患者，联合高纯度IPE4g/d可进一步显著降低MACE相对风险达25%因此，该联合可用于他汀类药物治疗后LDL-C＜2.6mmol/L但存在TG轻中度升高的患者以进一步降低ASCVD风险，其方案总体上不增加各自的不良反应。然而，目前，他汀类药物高纯度ω-3脂肪酸（含EPA和DHA）的心血管获益存在争议。选择该方案时应予以个体化权衡考虑。⑸贝特类+ω-3脂肪酸、贝特类+烟酸类、ω-3脂肪酸+烟酸类适用情况：严重高甘油三酯血症的降脂药物联合应用。TG严重升高（≥5.6mmol/L），生活方式及单一降脂药物不能良好控制TG水平时，可采用贝特类药物、大剂量（2~4g/d）高纯度ω-3脂肪酸、烟酸类药物之间的两两或以上联合。联合高纯度ω-3脂肪酸和烟酸类药物基本不进一步增加贝特类药物单用的肝肾安全性风险，常见不良反应有胃肠道反应、出血、房颤（与ω-3脂肪酸应用剂量正相关）以及颜面潮红（与烟酸类药物相关）等。⑹贝特+依折麦布迄今尚无关于联合应用贝特类药物与胆固醇吸收抑制剂的随机化临床终点研究。在《中国血脂管理指南（2023年）》未推荐该方案。《选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（2015）》推荐：对于不能耐受他汀治疗的患者，或以TG升高为主要表现的混合型血脂异常患者，可以考虑联合应用非诺贝特与依折麦布治疗。表：表总结降脂药的联用方案注：a联合策略中的他汀类药物均指中等强度他汀类药物，ω-3脂肪酸均指医用处方级，剂量4g/d。PCSK9为前蛋白转化酶枯草溶菌素9，IPE为二十碳五烯酸乙酯，LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇，TG为甘油三酯，MACE为主要不良心血管事件?【往期链接】：1、脂蛋白（a）升高怎么办？可使用药物治疗吗？2、阿托伐他汀+依折麦布，重复用药还是合理联用？3、为什么医生建议把“阿托伐他汀”换成“瑞舒伐他汀”？
低密度脂蛋白升高怎么办？1.对于低密度脂蛋白升高的问题，应该引起足够的重视。虽然对于心血管疾病的风险，是综合各项血脂指标，同时结合心血管疾病的其他风险因素，如高血压，糖尿病，慢性肾病，心血管疾病家族史等综合评估来确定的，但通常说来，如果低密度脂蛋白胆固醇的值超过4.9，就可以独立评估为心血管疾病的高危风险了，也就是说，如果这种情况不去改善，未来十年内心血管疾病的发病风险为10%以上。应当用他汀药物及中医药降下来。2.如果是轻度的低密度脂蛋白升高，比如不超过4.1mmol/L的情况，且身体没有其他的心血管疾病风险，那么可以不用服药，注意生活调节来控制，清淡饮食，减肥，少食油腻高糖食物，戒饮烈性酒，戒烟，坚持规律运动，保持平和心态和良好作息，这些方面都有助于降低血脂水平，如果真的能全部做到，血脂降下来通常都没有太大问题。
人体的血脂主要有哪些成分？1.人们通常谈到的“血脂”，是指血清中胆固醇、甘油三酯和类脂（如磷脂）的总称。而与临床密切相关的血脂主要是胆固醇和甘油三酯。血脂不溶于水，因此，在血液中，血脂只有与相应的载脂蛋白结合形成脂蛋白才能溶于血液，在血液中转运吸收。2.与载脂蛋白结合的血脂叫做脂蛋白，脂蛋白根据密度的不同，分为乳糜蛋白、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白等，此外还有一种脂蛋白a，与遗传和个人体质关系大，通常药物和生活饮食对其调节作用较小。3.乳糜蛋白是食物中的脂质进入人体后的初始形态，密度最低，通常进入人体12小时内就会被分解转化成极低密度脂蛋白等物质，而血脂检查中的低密度脂蛋白是血液中胆固醇的主要载体，在正常范围内时，低密度脂蛋白经过相关受体的介导，使外周组织摄取和利用胆固醇，为身体提供能量和营养，是一种很重要的脂蛋白物质。高密度脂蛋白则恰恰相反，它的作用是将组织中的胆固醇转运出去，转运至肝脏或其他部位进行分解或再分配。4.低密度脂蛋白是一种负责运输胆固醇到身体各个组织细胞的脂蛋白，也是血脂指标的最重要方面。这个值的升高，说明了血液中的脂质含量超出正常范围，是导致动脉粥样硬化的生理学基础，正是由于这个值的升高，血液中的脂质更易于在血管壁形成累积，最终形成动脉的粥样硬化问题，而动脉粥样硬化，又是导致心脑血管疾病的主要风险因素。因此，低密度脂蛋白胆固醇的升高，代表着我们的心血管疾病风险的增加，而如果还存在甘油三酯升高（组成极低密度脂蛋白的主要成分），高密度脂蛋白偏低等情况的话，那么心血管疾病的风险则会更大。