血液病科

对准备做自体造血干细胞移植（简称“自体移植”）的患者来说，或多或少都从医生或者其他患者或家属那里听说过普乐沙福。这种大家口中的“神药”价格不菲，那么动员效果真的也如此神奇吗？任何药物都不能确保百分之百有效，普乐沙福也不能确保百分之百动员干细胞成功，但普乐沙福和其他动员方案相比可以增加干细胞动员成功的几率1-2。认识新型干细胞动员剂—普乐沙福普乐沙福的全称叫做趋化因子受体4拮抗剂2，它是一种新型的干细胞动员剂，在使用以后可以促使造血干细胞从骨髓进入到外周血中，以便于完成干细胞采集和自体移植3。普乐沙福于2008年和2009年分别在美国和欧洲上市4，我国在2018年批准了普乐沙福上市5，在非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者中和粒细胞集落刺激因子（G-CSF，也称“升白针”）联合使用在自体移植前进行造血干细胞动员3。普乐沙福自体干细胞动员的效果目前自体移植中常用的动员方案包括以下三种2：★单独使用细胞因子（如G-CSF）★化疗药物（如环磷酰胺、依托泊苷）联合细胞因子★G-CSF联合普乐沙福注射液（请参考本微信公号《什么是动员剂？自体移植选择哪种方案好？》）在这三种动员方案中，G-CSF联合普乐沙福的动员效果总体优于其他两种动员方案。在使用G-CSF联合普乐沙福动员的患者中，约90%的患者仅需要采集一次，就可以达到满足自体移植的最低干细胞数量要求1。（注：如果一次采集的干细胞数量不够，医生会安排进行第二次采集）。普乐沙福在我国患者中也进行了临床研究。一项以非霍奇金淋巴瘤患者为研究对象的研究包括了我国16个移植中心，结果发现G-CSF联合普乐沙福的一次采集成功率为88%6。另一项研究是以浆细胞疾病（多发性骨髓瘤、淀粉样变性等）患者为研究对象，结果发现G-CSF联合普乐沙福的一次采集成功率为96%7。不同患者由于自身情况不同，干细胞动员的难度也不一样，有些患者动员起来更困难（请参考本微信公号《哪些情况更容易采不够造血干细胞？如果一次采集的干细胞不够怎么办？》）。即使在这些比较难动员的患者中，普乐沙福也可以获得较为理想的动员效果，达到约90%的动员成功率8-9。哪些患者适合使用普乐沙福？由于普乐沙福的动员效果总体较好，同时综合考虑耐受性等因素（G-CSF联合普乐沙福的不良反应明显少于化疗动员），权威组织推荐：首次造血干细胞动员时应用G-CSF联合普乐沙福理论上适用于所有患者（注：在中国的适应症为非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者）1。但是由于普乐沙福的价格较贵，目前临床中主要用于以下情况1-2,7：★适合自体移植的多发性骨髓瘤患者★存在动员失败危险因素的患者（比如老龄，动员前化疗的周期数比较多，曾经接受过放射治疗，曾经接受过来那度胺、氟达拉滨等药物治疗等）★不适合化疗动员的患者（如肾功能不全、或既往化疗时曾发生过感染等）★患者对采集体验要求比较高，不希望经历化疗动员不良反应（如恶心呕吐、腹泻、口腔粘膜炎等）的患者★动员过程中通过血液检查如果发现干细胞动员不足的情况下，医生很可能建议患者考虑使用普乐沙福，以避免采集失败★第一次动员失败、休息一段时间后二次动员的患者。以上只是列出了使用普乐沙福人群的通用参考，每个患者的情况都不一样，您可以结合医生建议和自身经济情况综合考虑。大家常说，干细胞采集得好，自体移植就成功了一半，不但在移植舱里血细胞恢复快，出舱快，还减少了抗生素、输血和移植舱里住院的费用。希望每一个患者都能顺顺利利采集到足够的造血干细胞！本文转自暖流知识库。

尽管急性早幼粒细胞白血病（M3)目前根治率很高，但是仍有5%左右的病人复发，特别是发生中枢神经下白血病复发治疗尤其困难。对于第一次复发病人，选择维甲酸联合砷剂的治疗方案多数病人可以缓解，但是对于多次复发病人、尤其砷剂耐药病人国际上没有最佳方案，砷剂耐药的病例死亡率80%以上，骨髓移植疗效也不满意。这类多次复发M3病人如何选择一个高效安全的新方案是国际研究的难点。主鸿鹄教授于2022年2月在国际权威杂志《英国血液学杂志》发表了最新的研究成果，采用了最新的靶向药物维奈克拉联合小剂量CAG方案（V-CAG方案），维奈克拉是一个口服靶向性药物，由美国艾伯维公司生产，于2021年1月在中国获批上市。CAG包括小剂量阿糖胞苷，阿柔比星和生白针G-CSF。采用V-CAG方案治疗9例复发M3病人，平均复发3次（1-6次），均为砷剂和维甲酸耐药病例，一个疗程诱导治疗后，8例病人获得完全缓解，1例获得部分缓解，其中3例病人获得分子转阴（PML-RARA=0），安全性非常好，没有早期死亡和严重感染出现。缓解后再接受V-CAG方案巩固2疗程，随后接受维奈克拉的维持治疗。多数病人病情可到很好控制。V-CAG方案是国际上第一个以维奈克拉为基础的治疗砷剂耐药的复发M3的临床研究，是我们在M3治疗领域又一进展，希望通过我们的研究工作造福更多的病人。

随着治疗慢粒的新药不断更新换代，慢性粒细胞白血病的治疗目标已经转变为“治愈”，即停药也能维持缓解状态，即无治疗缓解。研究（DADI试验）发现，慢粒患者一线使用别的TKI换用达沙替尼治疗后可以获得安全停药，比例高达49％（63例患者中31例患者可以安全停药），给慢性粒细胞白血病患者带来极大的鼓舞。那么一开始就使用达沙替尼治疗的慢性粒细胞白血病患者，即一线使用达沙替尼治疗的患者，能不能获得安全停药呢？能够获得停药的比例有多大呢？今年3月21日发表在著名医学杂志《The Lancet Haematology》上的一线DADI试验[1]研究结果表明，使用达沙替尼治疗至少2年且维持深度分子学反应（融合基因BCR-ABL1/ABL1≤0.0069%）12个月后尝试停药的58名患者中，有55.2%在停药后6个月内没有病情复发，达到了无治疗缓解，即临床治愈。这是一项在日本23家医院开展的研究，研究对象均为新确诊的慢性粒细胞白血病患者，特征是无肝脾肿大和髓外肿块。共68例患者参加试验，所有患者一线使用达沙替尼治疗至少24个月，如果能够达到持续深度分子学缓解（融合基因BCR-ABL1/ABL1≤0.0069%），继续给予12个月的巩固治疗，然后尝试停药，最终有58例患者进入到停药阶段，只有10例患者未达到停药标准。停药6个月后，结果激动人心，超过半数的患者（32例）在达沙替尼停用后6个月时实现无治疗缓解。达沙替尼停用6个月的无治疗缓解率为55.2％。这意味着，一旦确诊慢粒就使用二代TKI达沙替尼治疗的话，慢性粒细胞白血病患者3年后能尝试停药的可能性高达85%，停药成功的可能性高达55%！真的实现了那句话：慢粒治愈不再是奇迹！当然，此研究的样本量较少，这一比例可能不够准确，还需要更大规模的研究来告诉我们更准确的比例。这一结果固然可喜，但是不少患者对于二代TKI药物达沙替尼以及尼洛替尼的治疗费用和不良反应却很是纠结！最新研究发现，与接受伊马替尼治疗的患者相比，达沙替尼不良反应发生率是伊马替尼的1.17倍，尼洛替尼的1.07倍[2]。从观察1.7年的不良反应发生率来看，达沙替尼和尼洛替尼安全事件的累积发生率也是高于伊马替尼，达沙替尼和尼洛替尼分别是伊马替尼的1.23倍和 1.08倍。治疗费用方面，包含慢粒相关治疗费用（不仅是药物本身费用），达沙替尼和尼洛替尼比伊马替尼每年多花2万美元，也就是12万人民币。这一数字相当惊人。那么问题来了，有没有TKI既能有二代TKI的疗效，同时不良反应又低于一代TKI伊马替尼，而且费用也不那么贵的呢？这个问题在2019年11月26日之后就有了一个答案，因为豪森药业氟马替尼在国内上市了。它不仅是原研创新药，而且在疗效和安全性方面双向化，被称为二代+TKI，国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE）3月13日公布的甲磺酸氟马替尼片审评报告中也支持这一“双优化”的说法，建议氟马替尼可以作为新诊断慢性粒细胞白血病患者的一线选择。 最后总结，临床试验发现，不管是确诊后就用二代TKI治疗，还是使用一代TKI后换成二代TKI治疗，都有较大的停药可能，但是二代TKI不良反应较大，治疗费用贵的问题也很突出，希望新上市的国产原研药氟马替尼，在帮助更多患者实现停药的同时，还能让患者在治疗期间拥有更好的生活质量。参考文献：Kimura S, Imagawa J, Murai K, et al. Treatment-free remission after first-line dasatinib discontinuation in patients with chronic myeloid leukaemia (first-line DADI trial): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2020;7(3):e218–e225.Cole AL, Wood WA Jr, Muluneh B, Lund JL, Elston Lafata J, Dusetzina SB. Comparative Safety and Health Care Expenditures Among Patients With Chronic Myeloid Leukemia Initiating First-Line Imatinib, Dasatinib, or Nilotinib [published online ahead of print, 2020 Mar 20]. JCO Oncol Pract. 2020;JOP1900301.