妇科

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原创 医学前沿网 医学前沿网 魏丽惠，李明珠，王悦．《世界卫生组织子宫颈癌癌前病变筛查和治疗指南（第2版）》解读[J]．中国医学前沿杂志（电子版），2021，13（9）:48． 点击下方标题下载共识PDF全文： 《世界卫生组织子宫颈癌癌前病变筛查和治疗指南（第2版）》解读.pdf 《世界卫生组织子宫颈癌癌前病变筛查和治疗指南（第2版）》解读 魏丽惠，李明珠，王悦（北京大学人民医院　妇科，北京　100044） 基金项目： 国家重点研发计划（2016YFC1302901） 北京大学人民医院研究与发展基金（RDL2020-02） 通信作者： 魏丽惠　E-mail：weilhpku@163.com 【摘要】2021年7月，世界卫生组织发布了《世界卫生组织子宫颈癌癌前病变筛查和治疗指南（第2版）》，该指南明确提出在筛查策略中将人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）DNA检测作为子宫颈癌的初筛方法。将筛查女性分为一般人群和感染人类免疫缺陷病毒人群，并实施筛查-治疗和筛查-分流-治疗策略，筛查年龄分别从30岁和25岁开始，至49岁。根据筛查和分流阳性结果予以治疗，并对随访做出详细规定。本文对指南内容作一解读。 【关键词】子宫颈癌癌前病变；筛查；治疗；子宫颈癌预防 子宫颈癌是导致女性死亡的主要原因。2020年，全球估计有60.4万例女性被诊断出患有子宫颈癌，约34.2万例女性死于子宫颈癌。子宫颈癌已成为23个国家中最常见的癌症，是36个国家中癌症死亡的主要原因。全球子宫颈癌高发的国家绝大多数位于撒哈拉以南非洲、南太平洋诸岛国的美拉尼西亚、南美洲和东南亚。我国子宫颈癌发病形势不容乐观，2018年报告子宫颈癌新发病例106 430例，死亡病例47 739例，占全球子宫颈癌发病率和死亡率的18.2%和17.3%[1]。根据国家癌症中心《2020年全国癌症中心年度工作报告》显示，子宫颈癌仍为我国女性癌症的第6大高发肿瘤，死亡率仍位于女性恶性肿瘤的第8位。 2020年11月世界卫生大会上，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）再次提出并正式启动《加快全球消除子宫颈癌战略》，全球194个国家做出了承诺[2]，这是人类第1次提出消除恶性肿瘤的愿景，其目标是到2030年，为90%符合条件的女孩接种人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）疫苗；对70%符合条件的女性进行至少2次筛查；有效治疗90%筛查试验阳性或宫颈病变的患者，包括必要时的姑息治疗。 在过去的2年多来，陆续有一些重要指南更新，主要有美国癌症学会（American Cancer Society，ASC）发布的《美国癌症学会2020年指南更新：子宫颈癌普通风险人群的筛查建议》[3]；2020年美国阴道镜和病理学会（American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）发布的《2019 ASCCP基于风险的子宫颈癌筛查异常和癌前病变管理共识指南》[4]；2021年7月世界卫生组织发布的《WHO子宫颈癌癌前病变筛查和治疗指南（第2版）》（以下简称新版指南）[5]。新版指南从不同角度，针对不同人群提出了不同的筛查和治疗管理策略，确定了增加筛查和治疗的关键点，其核心是提高子宫颈癌的筛查率和对癌前病变的治疗，加强子宫颈癌的防治，以实现WHO 2030年消除子宫颈癌的目标。 1 新版指南更新原则 WHO指南制定小组（Guideline Development Group，GDG）在2019年年初成立，GDG综合证据和数学建模使用的方法与《WHO子宫颈癌预防癌前病变筛查和治疗指南》（2013）[6]中方法相同，确定了可评估的筛选试验和治疗的临床算法。该建议制定基于人群（population，P）、干预（intervention，I）、对照管理（comparator，C）和结果（outcome，O）4个方面，提出以PICO作为新的评价系统，并为系统评估提供了7个评价等级（GRADE）指导子宫颈癌筛查和癌前病变的治疗流程。在新版指南中，将实施策略分为针对一般人群和感染人类免疫缺陷病毒女性人群（women living with human imm?u?n?ode?fi?ciency virus，WLHIV）。在预防子宫颈癌癌前病变的筛查和治疗建议中，共有23项建议和7项良好实践声明。23项建议中有6项对一般人群和WLHIV人群是相同的，其他17项在2种人群中有所不同，在12项中的7项良好实践声明中，3项对一般人群和WLHIV人群相同，另各有2项分别是针对一般人群和WLHIV人群。在这些建议中均标明了根据循证医学证据推荐的级别和证据可信的级别。这些建议包括了对一般人群和WLHIV人群的筛查方法和分流方法，筛查开始年龄和间隔时间、治疗方法和注意事项以及随访原则等。 2 筛查方法 新版指南中的重大更新是明确建议使用HPV DNA检测作为初筛，即从传统的细胞学、醋酸/碘染色肉眼筛查（visual inspection with acetic acid/visual inspection with Lugol's iodine，VIA/VILI）方法转向以HPV DNA检测作为初筛。 巴氏细胞学作为子宫颈癌筛查的主要方法，经历了半个多世纪，使得子宫颈癌死亡率下降了50%～70%[7]。20世纪末至21世纪初，经历了应用液基细胞学制片和对细胞学诊断性描述（the Beth?esda system，TBS）、p16和Ki-67双染色等来提高细胞学的灵敏度。尽管细胞学筛查有很好的特异性，但灵敏度仅能达到60%～80%；同时因细胞学需要专门的技术人员，在资源落后的地区难以满足大范围人群的筛查需求[8]。VIA/VILI肉眼筛查法是在20世纪末针对发展中国家资源缺乏和技术落后的现状，不依赖设备，操作简单易行，价格低廉的筛查方法。通过醋酸/碘实验观察发现子宫颈异常，再做进一步筛查[9]。该方法的灵敏度低（40%～60%），漏诊率较高，在发展中国家推行也有一定的难度，我国的研究也表明VIA筛查有一定的局限性[10]。 20世纪70年代德国Hausen教授发现高危型HPV感染与子宫颈癌的发生密切相关，这一发现在子宫颈癌防治中具有里程碑式的意义。这不仅促进了HPV疫苗的问世，而且推动了应用HPV DNA检测作为子宫颈癌筛查的方法[11]。20年来应用HPV DNA检测开展了前瞻性和回顾性大数据研究，包括从应用13种高危型HPV HC2检测，到HPV 16/18及其他12种高危型HPV DNA型别检测[12]，以及HPV mRNA检测[13]；从与细胞学联合筛查，到单一应用HPV DNA检测作为初筛的方法，结果表明，与其他筛查方法相比，HPV DNA检测具有更高的灵敏度和阴性预测值，而且在其后第3年的筛查中有更少的子宫颈高级别病变，是有效的筛查方法[14]。由于HPV检测是机器操作，方法稳定，不受人为因素干扰，因此检测结果比较稳定。特别是对HPV 16和18型别检测，可以将最高危女性筛出。筛查时可以由医务人员取样，也可以由受检者自取样，2种取样效果类似[15]。HPV DNA检测作为子宫颈癌初筛方法，对女性的危害更小。 新版指南还指出了筛查方法的进展：在未来分子检测方法中还包括了DNA甲基化[16]、蛋白生物标志物、HPV抗体、癌基因蛋白，以及人工智能等应用的展望等。 应用HPV检测最大的问题，一方面，高危型HPV阳性不代表有病变，容易引起被筛查者的焦虑；另一方面，由于筛查和HPV疫苗的应用，HPV非依赖性子宫颈癌，特别是HPV非依赖性子宫颈腺癌逐渐引起关注[17]。 3 筛查策略和筛查人群的管理 3.1?筛查策略?新版指南将筛查方法与癌前病变治疗相结合，提出了2种策略，主要适用于发展中国家。 （1）筛查-治疗策略（screen-treatment）：2013版指南[6]提出对VIA阳性者，直接行冷冻治疗或子宫颈环形电切术（loop electrosurgical excision proc?edure，LEEP），也称转化区大环状切除术（large loop excision of the transformation zone，LLETZ）。新版指南将管理更加细化，强调治疗的依据是仅对基于初筛为阳性者实施治疗策略，不需要经过分流和组织病理学诊断。这主要基于患者在筛查后，有条件者，理想情况下应立即同时进行消融治疗；不符合消融治疗者，如有条件，则当天即进行LLETZ/LEEP锥切，无条件者，转上级医院进行手术或进一步评估。 （2）筛查-分流-治疗策略（screen-triage-treat?m?ent）：其依据是基于HPV DNA初筛阳性，并在二次分流中为阳性者，无论有无组织学确诊的诊断，均可以治疗。主要考虑如果对于二次分流为阳性者需要阴道镜检查和组织病理学检查，在一些地区有挑战性，难以实施，故制定了可以不依赖阴道镜检查和组织病理学检查，仅对筛查和二次分流阳性者予以治疗。对HPV初筛阳性者可以应用HPV分型、阴道镜、VIA或细胞学进行分流。对于筛查阳性而分流阴性者可进行随访。 3.2?一般人群和WLHIV人群的初筛年龄和筛查间隔 （1）一般人群：采用筛查-治疗策略和筛查-分流-治疗策略2种策略，从30岁开始采用HPV DNA检测作为初筛，每5～10年定期筛查1次。 （2）WLHIV人群：采用筛查-分流-治疗策略，从25岁开始筛查，采用HPV DNA检测作为初筛，每3～5年定期筛查1次。 对上述2种人群，明确提出应用HPV筛查，如果每5～10年筛查2次阴性，则50岁后可以不再筛查。若有条件，对50～60岁从未接受过筛查的女性也应考虑进行筛查。在尚不能进行HPV DNA检测的地区，WHO建议在普通女性和WLHIV人群中使用VIA或细胞学作为主要筛查方法，每3年定期进行1次。且在条件成熟时，应尽快向HPV DNA检测过渡。 关于起始筛查年龄主要基于卫生经济学考虑，将资源最大化利用。资料表明，30岁前只有少量女性有子宫颈癌患病风险（20岁为3/10万；25岁时5/10万；30岁时12/10万），而15～29岁发生子宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）2和3级的风险很小，分别为1400/10万和700/10万。对CIN2级女性进行随访24个月可以看到：30岁以下60%转为CIN 1级或正常，而30岁以上女性只有44%逆转。较35岁开始筛查，30岁开始子宫颈癌筛查会减少更多的子宫颈癌，但也可能带来因对癌前病变进行治疗而导致的早产等风险[5]。 4 对筛查阳性者的7个评价等级进行筛查和治疗流程 4.1?筛查和治疗策略流程?①采用VIA初筛，阳性者进行治疗。②采用HPV DNA检测（包括自取样和医生取样）作为初筛，阳性者进行治疗。 4.2?筛查-分流-治疗策略?①以细胞学为主要初筛方法，用阴道镜检查分流后治疗。②以HPV DNA检测作为首要初筛方法，进行HPV 16/18分流（已经采用HPV DNA检测），阳性者进行治疗；对HPV 16/18阴性的患者使用VIA分流。③以HPV DNA检测作为首要初筛方法，用VIA进行分流，阳性者进行治疗。④以HPV DNA检测作为首要初筛方法，用阴道镜进行分流，阳性者进行治疗。⑤以HPV DNA检测作为首要筛查试验，用细胞学分流，再做阴道镜检查和治疗。 5 筛查或分流阳性的治疗要点 5.1?治疗方法?在已有的WHO指南中，预防子宫颈癌的治疗和筛查建议包括癌前病变的筛查和治疗、CIN 2/3级和原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）的治疗、CIN的冷冻疗法和热消融治疗[18,19]。①物理治疗：用热凝法加热或冷冻破坏异常组织，这种方法的问题是不能得到组织标本而无法进行组织学评估，而且消融治疗可能会有10%的失败率。②可以用LLETZ或宫颈冷刀锥切术（cold knife conization，CKC）切除宫颈转化区，新版指南中LLETZ和LEEP意义相同。③对AIS采用LLETZ或CKC切除治疗。 5.2?治疗注意事项 （1）一旦决定对筛查阳性女性进行治疗（无论是对一般人群还是WLHIV人群）最好在6个月内尽快进行，以降低失去随访的风险。然而，对于妊娠女性，适宜的做法包括推迟到妊娠结束后进行。 （2）建议无论对一般人群还是WLHIV人群，经组织学证实为AIS后，应在有专业技能的服务地点进行LLETZ或CKC，并应注意病理学检查组织标本的边缘是否有残留。 （3）如未能及时治疗，需要在治疗前对女性重新进行评估。 （4）VIA和消融治疗均不适用于对宫颈转化区不可见的女性进行筛查或治疗。尤其对绝经后女性，因转化区不可见是其典型表现[5]。 6 随访 （1）对细胞学初步筛查阳性，然后阴道镜检查结果正常的一般人群和WLHIV人群应在12个月时重新检测HPV DNA，若结果为阴性，则应改为所建议的定期筛查间隔（有条件推荐，低确定性证据）。 （2）对一般人群中因组织学确诊为CIN 2/3级或AIS而接受治疗的女性，或因筛查结果阳性而接受治疗的女性，应在12个月时重新检测HPV DNA。 （3）如果已将HPV DNA检测作为初筛，无论既往筛查时使用何种检测方法，在该女性的下一次常规筛查时仍使用HPV DNA检测。在现有的以细胞学或VIA作为主要筛查方法时，应继续以同样的筛查方法进行重新筛查，直到对一般人群和 WLHIV人群可以进行HPV DNA检测作为筛查方法。 （4）对有条件者，建议在治疗12个月或24个月后进行HPV DNA检测，或在12个月进行HPV DNA联合细胞学检测。在分流检测阴性后24个月进行HPV DNA检测；如果最初用HPV DNA筛查阳性，或者在细胞学检测阳性，但阴道镜检查阴性，可在12个月进行。 7 新版指南更新内容对我国子宫颈癌筛查与治疗的应用思考 鉴于我国细胞学人员的缺乏，VIA的灵敏度不高，也面临以HPV DNA检测作为初筛方法的转变。当前，我国有100余种HPV DNA检测方法。2015年国家药品监督管理局发布了《人乳头瘤病毒（HPV）核酸检测及基因分型试剂技术审查指导原则》[20]，对HPV试剂盒的应用作出明确规定。期待国家早日明确批准可以用于筛查的HPV试剂。另外，如何利用大数据和网络物流支持，进行女性自取样HPV DNA筛查，以推动解决我国筛查率不高的问题，值得探讨。 关于新版指南中提出的子宫颈癌筛查-治疗策略，或筛查-分流-治疗策略中均提出根据阳性可以进行治疗，在我国并不适宜。目前在我国的医疗常规中，是以病理学结果作为治疗的依据，目的是防止漏诊或过度治疗[21]。 我国作为人口大国，子宫颈癌发病率和死亡率均有增高和年轻化的趋势，需要通过子宫颈癌的三级预防，特别是对青少年女性接种HPV疫苗和提高子宫颈癌的筛查率，实现消除子宫颈癌的战略目标。学习参考新版指南并结合中国国情，制定我国的子宫颈癌防治策略，任重道远。

卵巢癌在女性生殖系统恶性肿瘤中预后最差，目前其标准治疗为肿瘤细胞减灭术及术后铂类为基础的联合化疗。手术作为卵巢癌治疗的主要模式，几十年来未有大的发展；化疗是卵巢癌最重要的辅助治疗方式，新的化疗制剂不断涌现，最新的化疗药物包括Yondelis，Canfosfamide以及Epothilones等正处于Ⅲ期临床试验中，显现出良好的治疗前景。 除了手术和化疗外，生物治疗（Biotherapy）被认为是可望治愈卵巢癌的最终方式。随着分子生物学的发展，肿瘤发生发展过程的分子机制不断被阐明，越来越多的恶性肿瘤治疗靶点得以涌现。以肿瘤细胞中特有的结构、功能区域、分子基团、生物酶以及信号转导通路为治疗位点，通过调节或阻断这些分子功能达到治疗目的的靶向治疗药物已经问世，可以实现针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗，即分子靶向治疗（molecularly targeted therapy），相应的药物称为分子靶向制剂（molecularly targeted agents）。分子靶向制剂亦被称为非细胞毒性药物，具有非细胞毒性和靶向性的特点，主要对肿瘤细胞起调节作用和稳定性作用，对正常细胞无毒性，从而可以避免化疗毒副反应[1]。随着“转化医学”概念的提出，许多分子靶向制剂从实验室走向临床，近年来ASCO年会上最重要的发展趋势在于肿瘤分子生物学技术产品大面积进入临床研究，其中分子靶向制剂临床研究更是引人瞩目，肿瘤治疗有望进入新的里程碑时代。 肿瘤分子靶向治疗的靶点主要包括肿瘤细胞表面受体，参与血管形成、信号转导、凋亡、细胞周期调节等过程中的分子，以及癌基因、抑癌基因等。分子靶向制剂主要分为两类：单克隆抗体和小分子化合物。下面就卵巢癌分子靶向制剂最新研究进展作一综述。 一、ErbB受体家族抑制剂 与卵巢癌相关的ErbB受体主要为ErbB1(表皮生长因子受体，EGFR)和ErbB2（Her2/neu），其中以EGFR抑制剂临床应用最广。 1、Gefitinib (吉非替尼，ZD1839)，又名Iressa(易瑞沙),是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物。Ⅱ期临床研究表明单剂Gefitinib治疗复发性卵巢癌（recurrent ovarian cancer，ROC）有效率为4％，对EGFR阳性患者有效率为9％，EGFR阳性与无进展生存期（PFS）正相关，治疗毒副反应可耐受但疗效有限[2]。另有报道Gefitinib联合化疗（拓扑替康）对铂类耐药型EGFR阳性的ROC治疗有效率36.4％，且毒副反应轻微；Gefitinib联合他莫西芬对难治型和耐药型ROC无效[3,4]。目前尚无关于Gefitinib的Ⅲ期临床研究报道。 2、Erlotinib（Tarceva,OSI774）：同样属于一种表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，为小分子化合物。Erlotinib单剂治疗EGFR阳性的ROC有效率仅为6％；Erlotinib联合卡铂＋紫杉醇作为一线治疗用于满意肿瘤细胞减灭术后患者，10/19名患者取得完全缓解，而不满意手术患者均未取得完全缓解；Vasey报道Erlotinib＋卡铂＋多西紫杉醇一线化疗后继续Erlotinib巩固治疗，中位PFS 14.8月，中位OS 37月[5-7]。目前正在进行Ⅲ期RCT探讨Erlotinib巩固治疗对卵巢癌患者的治疗价值（EORTC-55041研究） 3、Cetuximab（C225，Erbitux) : Cetuximab（西妥昔单抗）是目前临床上最为先进的抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体，在2004年被FDA批准上市用于治疗EGFR阳性晚期结直肠癌治疗。Ⅱ期临床试验发现单剂C225治疗ROC无效；最新研究报道C225联合卡铂治疗敏感型ROC，对于EGFR阳性的患者有效率为34％；另一项Ⅱ期临床研究报道Cetuximab联合卡铂＋紫杉醇作为一线方案治疗晚期卵巢癌，初步结果显示完全缓解率达到86％[8－10]。 4、Herceptin(贺赛汀，trastuzumab)：一种抗HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗。FDA批准上市用于治疗HER-2/neu过度表达的乳腺癌。其对卵巢癌的疗效未定，GOG报道一项Ⅱ期临床试验结果，837名ROC患者肿瘤标本中HER-2/neu表达率仅为11.4％，55名阳性患者接受Herceptin单剂治疗，41名患者可用于疗效评价。患者血清中未检测出抗抗体，毒性反应轻微，但总反应率仅7.3％，中位PFS仅2个月。鉴于卵巢癌患者HER-2/neu低表达，且治疗效果不理想，Herceptin单剂用于卵巢癌治疗临床价值有限[11]。 其他erbB家族分子靶向制剂包括canertibib（CI-1033），lapatinib（GW572016）以及单抗Matuzumab（EMD7200）等，Ⅰ/Ⅱ期临床研究均未为证实对ROC具有临床治疗价值。 二、VEGF受体家族抑制剂 血管内皮生长因子（VEGF）作为血管生成因子参与卵巢癌浸润转移以及腹水形成等过程，过度表达VEGF的癌灶微血管密度增高，患者预后差。抗VEGF及VEGF受体治疗是近年来肿瘤治疗突破点之一。 1、Bevacizumab（贝伐单抗,Avastin）:是一种重组的人源化单克隆抗体，是世界上首个批准上市的血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，通过与血管内皮生长因子(VEGF)竞争性结合 VEGF受体 (VEGFR)，阻断 VEGF介导的生物活性，从而抑制内皮细 胞的有丝分裂，减少肿瘤新生血管形成，达到抑制肿瘤生长的作用。目前贝伐单抗在大肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等肿瘤治疗中取得了令人欣喜的疗效。Bevacizumab单剂或联合化疗用于治疗卵巢癌（主要为ROC）已有多项Ⅱ期临床试验正在进行。2006年ASCO年会上有学者报道Bevacizumab单剂治疗铂类耐药型ROC有效率达到16％，与环磷酰氨联合治疗难治型卵巢癌有效率25％，目前这些研究尚未公布最终研究结果，但其中期分析表明Bevacizumab对卵巢癌具有临床应用价值[12，13]。目前正在进行2项大型Ⅲ期RCT（GOG－0281，ICON－7）研究探讨Bevacizumab联合标准化疗方案用于卵巢癌一线化疗以及作为后继巩固化疗的疗效。 2、Sorafenib（BAY 43－9006）:Sorafenib（索拉非尼，多吉美）是目前世界上第一个被批准应用于临床的一个多靶点的靶向治疗药物，为小分子化合物，具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。Sorafenib对晚期肾癌及肝细胞癌疗效显著，其用于卵巢癌治疗尚处于探索阶段。Ⅱ期临床研究表明Sorafenib联合吉西他宾作为二线治疗，60.4％的患者疾病处于稳定状态，然而仅4.7％患者取得临床部分缓解，中位PFS 5.4月，中位OS为13.3个月，严重毒性反应发生率低[14，15]。目前正在进行Sorafenib联合卡铂＋紫杉醇用于ROC治疗的研究，同时Sorafenib联合其他靶向制剂如Bevacizumab的疗效亦处于Ⅱ期临床研究阶段。 3、VEGF-trap:VEGF-trap是一种特殊的抗血管生成物质，能结合VEGF并使其失活，由IgG的恒定区和两种不同的VEGFR(VEGFR-1,VEGFR-2)融合而成。目前国际正在进行一项随机多中心II期临床试验，包括欧洲、美国和加拿大的62个研究中心参与，目前已入组患者162人，45名可用于疗效评价，初步结果显示单剂VEGF-trap治疗铂类耐药型ROC有效率为11％[16]，严重毒副反应发生率低。VEGF-trap联合化疗药物治疗ROC正处于临床研究阶段。 其他抗血管形成分子靶向治疗药物包括Sunitinib(SU11248)、AZD6474、AZD2171等。SU11248选择性作用于PDGFR/VEGFR/KIT/FLT3，与Sorafenib一样属于一种多靶点的生物靶向小分子药物； AZD6474是VEGFR/EGFR的选择性抑制剂，AZD2171是VEGFR的选择性抑制剂。目前均在进行临床试验探讨对ROC的疗效。 三、诱导凋亡，逆转耐药制剂 众所周知化疗药物可以诱导肿瘤细胞凋亡，研发新型靶向药物直接诱导细胞凋亡，或降低凋亡阈值，逆转化疗药物耐药，与化疗制剂起协同或加强效应，是一个可行的肿瘤治疗新策略。 1、TLK-286：TLK-286是由肿瘤细胞内高浓度的谷氨酰S转移酶（GST）激活的前药物，故其潜在的靶目标就是高浓度GST-π介导的耐药瘤细胞，与标准化疗药物无交叉耐药性，并有协同作用。该药已在I期临床研究中证实对卵巢癌有效。激活后TLK-286启动细胞内的凋亡过程。Ⅱ期临床试验发现，31例铂类耐药的难治型卵巢癌患者1例获得完全缓解，1例部分缓解，12例病情稳定[17]。美国一项TLK286的III期RCT研究（ASSIST-3）正在进行中，并已完成患者入组，预计近期将公布研究结果。 2、P-gp抑制剂：P-糖蛋白(permeability glycoprotein,P-gp)过度表达是多药耐药(multidrug resistance,MDR)产生的主要原因，P-糖蛋白抑制药可以抑制P-糖蛋白对肿瘤药物的外排作用，使肿瘤细胞内的药物浓度提高，从而逆转肿瘤MDR。环抱菌素类似物PSC-833在体外能有效抑制P-gp，目前已用于临床试验。一项Ⅲ期RCT 报道762例紫杉醇联合卡铂一线化疗的患者同时随机接受PSC-833或安慰剂治疗，结果发现缓解率或生存率并无任何改善。提示PSC-833对卵巢癌化疗耐药无效[18]。而另一项独立的研究利用在体外可逆转多药耐药蛋白（MRP1）和P-gp介导的耐药的biricodar(比立考达，INCEL, VX-710)联合紫杉醇治疗45例紫杉醇耐药卵巢癌患者，3例部分缓解，12例维持稳定状态，31％的患者CA125水平降低50～90％达到24周。该研究证实biricodar 对紫杉醇耐药卵巢癌有效[19]。 3、其他化疗耐药逆转剂 人工合成的氨基酸丁硫氨酸亚砜胺（BSO）是谷胱甘肽合成酶抑制剂，通过抑制谷胱甘肽的合成，逆转顺铂耐药。I期临床试验证实BSO可耗竭肿瘤内的谷胱甘肽，使2例耐药卵巢癌获得缓解。 地西他滨(Decitabine)可使某些甲基化基因如MLH1去甲基化，体外和体内研究发现其能逆转由于DNA错配修复系统（MMR）缺失引起的顺铂耐药。目前正在进行地西他滨联合顺铂的I期临床试验，初步的结果表明该案简单易行，毒副反应可以耐受， HGS-ETR1(mapatumumab)是一个可特异性的与TRAIL-受体1蛋白结合的人单克隆抗体，可诱导表达TRAIL-受体1的癌细胞死亡，有广泛抗肿瘤活性。由于HGS-ETR1模拟天然TRAIL-受体1蛋白的活性，所以它被视为激动剂型抗体。II期临床试验显示HGS-ETR1对非小细胞肺癌，晚期非Hodgkin淋巴瘤和晚期直肠癌有效。对卵巢癌的疗效尚未有更多报道。 ZD9331是一种特异性胸苷酸合成酶的抑制剂，与其他叶酸抑制剂不同，无需多聚谷氨酸合成酶(FPGS)来发挥作用，从而可以克服FPGS介导的耐药性，现对于包括卵巢癌在内的实体癌临床有效且毒性小。 四、PDGF和c-Kit抑制剂 Gleevec (格列卫，甲磺酸伊马替尼)是一种对血小板源性生长因子(PDGF)受体蛋白激酶具有抑制作用的新一代口服小分子靶向性抗癌药，GLEEVEC除了抑制PDGF活性外，也能抑制另外两种激酶BCR-ABL和C-Kit活性。FDA批准Gleevec用于治疗白血病新药和胃肠恶性基质细胞瘤，目前已经临床广泛应用，取得良好的治疗效果。然而，其对卵巢癌的疗效未得到肯定。美国西南肿瘤学组（SWOG）的一项Ⅱ期临床试验结果显示，Gleevec治疗标记物(c-Kit/PDGFR/Abl)阳性的铂类紫杉醇耐药的ROC，33％患者疾病稳定，无患者取得临床缓解[20]。另一项Ⅱ期临床试验结果与其相似，19名标记物阳性的ROC患者接受Gleevec治疗，未取得明显临床疗效[21]。根据目前研究结果，Gleevec在妇科肿瘤中的应用价值有限。 五、基因治疗 P53基因是被研究最为广泛的抑癌基因，P53基因治疗卵巢癌曾被寄予厚望，然而尽管腺病毒介导的P53基因治疗复发性卵巢癌在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中有一定疗效，且患者耐受性好。但在一项提前中止的Ⅲ期RCT研究中，P53基因治疗并未改善患者生存率[22，23]。 溶瘤病毒Onyx-015可特异性感染P53基因失活的肿瘤细胞，病毒大量复制从而破坏肿瘤细胞。Ⅰ期研究显示Onyx-015治疗ROC安全可靠，患者耐受良好，是一种有前途的基因治疗方式[24]。 六、其他靶向制剂 1、CA125靶向抗体：oregovomab (OvaRex)是靶向CA125的单克隆抗体，与卵巢癌细胞高表达的CA125特异性结合，提高机体识别卵巢癌细胞的能力并具有特异性杀伤作用。2004年Berek报道一项RCT研究结果， 145名取得完全临床缓解的卵巢癌患者随机分组接受OvaRex巩固治疗或仅使用安慰剂对照，随访5年结果发现OvaRex治疗后患者OS延长近10个月（57.5 vs 48.6月），5年生存率分别为47％和37％，目前正在进行两项Ⅲ期RCT研究以进一步确定其对卵巢癌的治疗价值[25]。 2、放射免疫靶向治疗：随着针对肿瘤的人源性单克隆抗体的成功应用，采用放射性核素标记单抗的放射免疫靶向治疗也有了较大的进展。Seiden报道一项所谓SMART研究（Monoclonal Antibody RadioimmunoTherapy）结果，447名经标准治疗后取得完全临床缓解的卵巢癌患者随机分组接受钇90 标记的HMFG1鼠单抗（R1549）腹腔注射放射免疫巩固治疗或仅随访观察，中位随访3.5年，两组患者PFS和OS无统计学差异[26]。 3、基质金属蛋白酶抑制剂：在一项Ⅲ期RCT研究中，基质金属蛋白酶抑制剂BAY 12-9566 (tanomastat)用于卵巢癌巩固治疗，与安慰剂对照组比较 BAY 12-9566并未延长患者PFS（10.4 vs 9.2月）和OS（13.9 vs 11.9月）[27]。 七、问题与展望 随着人们对肿瘤发生和发展机制研究的不断深入，靶向治疗将成为恶性肿瘤治疗的新选择。与传统化疗相比，靶向治疗将凭借其靶向性的优势，在肿瘤治疗中将发挥越来越重要作用，有望成为治愈癌症的最终手段。然而，总结上述卵巢癌的临床研究，与细胞毒性药物相比，无论是单抗还是小分子化合物，目前分子靶向制剂均未确立明确的治疗优势。单用分子靶向制剂治疗通常无效，需要与化疗等其他治疗方式联合应用才能取得一定疗效。肿瘤的发生发展是一个多基因、多阶段的过程，目前人们对恶性肿瘤的认识远远不够，单因素和单靶点的药物研发策略难以满足防治恶性肿瘤的需求；肿瘤的异质性以及患者个体多态性导致药效与毒性出现个体差异。因此，发现新的肿瘤分子治疗靶点，建立规范的治疗方案，探讨科学的治疗策略，研发多靶点抗肿瘤药物是未来需要解决的问题之一，同时目前肿瘤治疗的最佳模式应该强调综合治疗。就卵巢癌而言，包括分子靶向治疗在内的生物治疗多做为二线、三线治疗或者巩固治疗方案，即使作为一线治疗亦是与化疗联合应用，同时生物治疗的最终疗效仍待大规模Ⅲ期RCT结果提供的循证医学证据证实。在此之前，卵巢癌标准治疗仍然为肿瘤细胞减灭术及术后铂类为基础的联合化疗。