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让人失眠的“腿”——不宁腿综合征
让人失眠的“腿”-不宁腿综合征不宁腿综合征，又称不安腿综合征（RLS）也被称为Willis-Ekbom病，是临床常见的神经系统感觉运动障碍性疾病（不局限于尿毒症患者），主要表现为强烈的、不受控制的活动腿的冲动，大多发生在透析过程中或夜间，安静或休息时加重，活动后好转。01不宁腿综合征的病因机制尚未明确，研究显示家族史、BTBD9基因、中枢神经系统铁缺乏或铁代谢障碍、中枢神经系统多巴胺功能紊乱、神经环路异常、贫血、转铁蛋白饱和度＜20%、以及对促红细胞生成素反应不佳等均为不宁腿综合征发生的可能机制。对于尿毒症患者来说，可能的常见发病机制：1、铁代谢异常与多巴胺功能紊乱铁是神经系统多巴胺循环所必需的，并且是多巴胺合成限速酶(即酪氨酸羟化酶)的关键辅助因子。原发性不安腿综合征中铁缺乏及多巴胺功能紊乱已被公认为其主要发病机制。在目前的研究中，发现促红细胞生成素是RLS的保护因素，表明血液透析患者有必要尽快开始肾性贫血治疗。2、慢性炎症反应氧化应激RLS与尿毒症患者的慢性炎症和氧化应激有关，在CRP较高、?血清铁蛋白较高和转铁蛋白饱和度较低的患者中普遍存在RLS症状。3、内环境紊乱和中大分子毒素累积在透析患者中除了多巴胺失衡，大脑中铁的储藏减少或铁调节障碍外，高磷血症、贫血和其他心理因素如焦虑、抑郁在患者的RLS的病理生理中也起到至关重要的作用。内环境的紊乱和毒素的积累，尤其是中大分子毒素，可能会影响神经传导，导致神经纤维变性和脱髓鞘，最终导致RLS发生。甲状旁腺激素是一种中等分子量的毒素，其积累会损害神经传导并导致纤维脱髓鞘。4、毒素蓄积对于透析患者，即便透析再充分，体内仍旧会有小分子毒素及中大分子毒素的蓄积。其中，中大分子毒素，如甲状旁腺激素、β2微球蛋白的蓄积，已被证实与不安腿综合征有关。5、遗传因素在原发性不安腿患者中约50%以上的患者有家族史，常表现为常染色体显性遗传。02不宁腿综合征的临床表现1.不受控制的冲动或欲望强烈、迫切地想要移动肢体，夜间睡眠或安静时出现或加重，需要不停地活动下肢或下床行走，一旦恢复休息状态，会再次出现上述不适感。2.感觉异常对肢体深处不适感描述各异，如蚁爬感、蠕动感、灼烧感、触电感、牵拉感、紧箍感、撕裂感，甚至疼痛，有时没有腿部不适感也存在活动腿的冲动（这种情况可能透析病人多见）。3.累及部位上述不适感尤以小腿显著，也可累及大腿及身体其他部位，如上肢等，通常呈对称性。4.规律性有特征性昼夜变化规律，腿部不适感多在傍晚或夜间出现，发作高峰为午夜与凌晨之间，白天症状相对轻微，部分患者透析过程中仍可以频繁发作。5.伴随症状大多数患者存在睡眠紊乱，包括入睡困难、睡眠维持困难，睡眠期或清醒期周期性肢体运动，常导致日间疲劳、困倦、抑郁及焦虑。03不宁腿综合征的治疗药物治疗和非药物治疗药物治疗1.多巴胺受体激动剂：尿毒症合并不宁腿综合征的发病机制目前尚不十分明确，目前多数观点认为RLS发病机制与中枢多巴胺功能紊乱有关。国际不宁腿综合征研究组将多巴胺能药物治疗RLS有效作为RLS的支持诊断，且多巴胺能药物已成为临床治疗RLS的一线药物。如罗匹尼罗，普拉克索。?2.铁剂：补充铁剂对改善不宁腿症状也有一定作用，口服或者静脉补充铁剂。及时纠正缺铁性贫血。有研究表明，充足的铁储备对RLS/PLMS来说是有效的，那么肾友们的铁储备也是需要定期监测，如果铁缺乏，可以通过口服铁剂和静脉注射方式补铁。3.根据睡眠情况给予助睡眠药物：苯二氮类如安定等。?4.补充维生素B12：当缺乏维生素B12时，可引起神经障碍、脊髓变性。已有学者研究证实，经补充维生素B12针剂治疗后，可以减轻RLS的症状。非药物治疗1.提高透析的充分性：血液灌流、血液透析滤过、高通量血液透析有助于改善不宁腿的症状。2.有氧运动：适当的体育锻炼可改善原发性RLS腿部不适症状，尤其是渐进式有氧运动训练，如慢跑、瑜伽、游泳等。?3.物理疗法：近红外光照疗法、重复经颅磁刺激、重复经颅电刺激、振动垫等，可不同程度改善夜间睡眠质量和缓解情绪障碍等。4.针灸疗法：建议使用针灸疗法改善不宁腿症状及睡眠质量，取穴主要为合谷、太冲、足三里、三阴交、阳陵泉等位置。5.手术治疗：继发性甲状旁腺功能亢进及中分子毒素堆积，国外报道一例原发性甲状旁腺功能亢进伴随高钙血症继发RLS的特殊病例，患者在切除甲状旁腺后血清PTH和血钙水平恢复正常，RLS症状得到缓解。04不宁腿综合征的日常护理1.维持健康的生活方式：包括充足的睡眠、规律的作息、均衡的饮食，以及适度的运动，均对缓解不安腿综合征的症状有所帮助。2.尽量避免咖啡因和酒精：这两种物质可能会加重不安腿综合征的症状。3.舒适的睡眠环境：保持卧室的安静、温湿度适宜。床上用品舒适，卧室避免放置电子设备，如电视、手机或电脑等。以帮助获得更好的睡眠。4.温度管理：保持适宜的室内温度和湿度，过冷或过热都可能加重症状。5.避免长时间久坐：如果可能，尽量避免长时间久坐，如长时间看电视或电脑。定期站立和走动可以帮助改善血液循环。6.规律的运动：规律的运动可以帮助改善血液循环，从而缓解不安腿综合征的症状。7.与医生保持密切联系：如果症状持续加重或影响生活质量，应与医生保持密切联系，根据症状重新调整治疗方案或提供其他的建议。南京市溧水区第三人民医院神经内科科普号
不安腿，发作性睡病治疗有更规范见解不宁腿综合征、发作性睡病……用什么药？如何用？一文理清|世界睡眠日原创?点击关注??神经时讯?2024-03-2122:40?北京?30人听过点击上方“神经时讯”→点击右上角“…”→点选“设为星标★”，每天第一时间神经时讯《神经时讯》是致力于促进国内外最新神经病学技术的发展和学术交流的平台。平台设临床病例解析、医学人文、疾病专栏、会议报道、学术争鸣、基础研究等学术栏目，注重内容的时效性与实用性，将选择本季度最新会议及研究的内容进行介绍。571篇原创内容公众号一、不宁腿综合征不宁腿综合征（RLS），又称不安腿综合征、Willis-Ekbom病，是临床常见的神经系统感觉运动障碍性疾病，主要表现为强烈的、几乎不可抗拒的活动腿的欲望，大多发生在傍晚或夜间，安静或休息时加重，活动后好转。《中国不宁腿综合征的诊断与治疗指南（2021版）》推荐：（1）当患者血清铁蛋白水平<75μg/L和（或）转铁蛋白饱和度<45%时，建议补充铁剂；（2）优先选用多巴胺受体激动剂，尽管α2δ钙通道配体类药物尚未在中国获批用于RLS的治疗，但仍可作为多巴胺能疗法的替代治疗药物；（3）当其他治疗方法无效时，建议使用阿片类药物。RLS治疗药物及流程见图1、图2。图1?RLS治疗药物图2RLS治疗流程图注：DA为多巴胺；PSG为多导睡眠监测（一）铁剂推荐首选口服铁剂治疗3个月，并评估铁蛋白水平；若口服铁剂无效，可考虑将静脉注射铁剂作为替代治疗方案。硫酸亚铁325mg/次（2次/d，含有65mg元素铁），每次联合使用100mg维生素C，用于治疗血清铁蛋白≤75μg/L的患者可能有效［2C］，但用于血清铁蛋白>75μg/L的成人患者可能无效［2C］。在血清铁蛋白<300μg/L且转铁蛋白饱和度<45%的患者中，1000mg羧基麦芽糖铁用于治疗中-重度RLS有效［1A］。目前尚缺乏低分子右旋糖酐铁治疗RLS的数据，但有部分临床实践表明在贫血和非贫血RLS患者中具有一定的疗效［专家共识］。不推荐当血清铁蛋白<45μg/L时，输注5次200mg的蔗糖铁用于改善RLS［1B］，并且当间隔超过24h，输注2次500mg的蔗糖铁对于血清铁蛋白<300μg/L的RLS也可能是无效的［1B］。（二）多巴胺受体激动剂1.?普拉克索推荐普拉克索作为中-重度RLS的首选治疗，以小剂量（0.125mg）起始［1A］。2.?罗匹尼罗推荐使用罗匹尼罗，可有效降低周期性肢体运动指数［1B］。建议使用罗匹尼罗改善RLS的症状，提高主观睡眠质量［2B］。罗匹尼罗推荐起始剂量为0.25mg/d，最大剂量为4mg/d。3.?罗替高汀推荐使用罗替高汀减轻RLS症状严重程度［1B］。推荐起始剂量为1mg/d，最大剂量为3mg/d。（三）多巴胺能制剂考虑到其潜在恶化风险，不推荐左旋多巴作为慢性持续型RLS患者的首选治疗［1B］。（四）α2δ钙通道配体1.?加巴喷丁-恩那卡比推荐使用加巴喷丁-恩那卡比改善中-重度RLS及主观睡眠质量［1A］。建议加巴喷丁-恩那卡比用于以感觉症状为主的RLS患者，同时对于入睡困难和其他失眠症状也有疗效［专家共识］。>65岁人群的推荐起始剂量为300mg/d，<65岁人群的推荐起始剂量为600mg/d，有效剂量为300~1200mg/d（目前已有的临床研究药物使用时间均<12周）。2.?普瑞巴林建议使用普瑞巴林减轻RLS症状的严重程度［2C］。>65岁人群的推荐起始剂量为75mg/d，<65岁人群的推荐起始剂量150mg/d，有效剂量为150~450mg/d。（五）阿片类受体激动剂当其他治疗方法无效时，建议使用阿片类药物［2C］。不推荐合并阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的RLS患者使用阿片类药物［1B］。目前有长效羟考酮-纳洛酮缓释剂、羟考酮可有效改善RLS症状的相关研究，但尚无足够的证据支持美沙酮、曲马多、鞘内注射吗啡等用于RLS。发作性睡病发作性睡病（narcolepsy）是一种神经内科的罕见病，主要临床表现为发作性日间过度思睡（EDS）、猝倒、入睡前幻觉、睡眠瘫痪、夜间睡眠紊乱，还可伴有肥胖、性早熟、精神障碍、认知功能损害、偏头痛等症状。发作性睡病目前尚无确切的病因治疗，主要是对症治疗，治疗药注：EDS为日间过度思睡；SNRIs为选择性5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂类；TCAs为三环类抗抑郁剂；SSRIs为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类；NaRIs为选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（一）EDS的治疗首选药物为替洛利生、莫达非尼、γ-羟丁酸钠，其他药物包括阿莫达非尼、哌甲酯缓释片、索林非妥、马吲哚等。1.替洛利生（Ⅰ级推荐，A级证据）非精神管控的、发作性睡病EDS的治疗药物，可有效改善成人发作性睡病的EDS症状。按照向上滴定方案用药，根据个体患者的反应和耐受性使用最低有效剂量，最大剂量不得超过36mg/d。随早餐单次服用，常用剂量为18~36mg/d。2.莫达非尼（Ⅰ级推荐，A级证据）一类精神药品，可有效改善成人发作性睡病的EDS症状。初始剂量为每天100mg，此后每5天增加50~100mg，直至达到标准剂量200~400mg。建议在早晨顿服200mg，如果仍残留思睡症状，可逐渐增量至400mg/d，分2次在早晨和中午服药。3.γ-羟丁酸钠（Ⅰ级推荐，A级证据）一类精神药品，可有效改善成人发作性睡病的EDS症状。半衰期短、起效快，需要晚上睡前服用，并建议夜间加服1次。足量服用会引起快速镇静和记忆缺失，大剂量会引发呼吸抑制和死亡，避免和酒精、镇静剂同时服用。4.马吲哚（Ⅰ级推荐，A级证据）一类精神药品，可有效改善成人发作性睡病的EDS症状。对一线用药产生耐药的患者，也可考虑应用马吲哚。5.索林非妥（Ⅰ级推荐，C级证据）推荐每日服药1次，清醒状态下用药。避免在入睡前9h内服药，起始应用剂量为75mg，最大剂量为150mg。根据疗效和耐受性，索林非妥增加1倍剂量至少每隔3天。6.哌甲酯（Ⅱ级推荐，C级证据）一类精神药品，可作为一线治疗药物疗效不佳或因不良反应停药的治疗选择。哌甲酯缓释片起始每日1次18mg，早晨口服，最大剂量不超过每日54mg。禁用于高血压、胸痛、心律失常、二尖瓣脱垂、心室肥厚、心绞痛和急性心肌梗死患者。（二）猝倒的治疗目前推荐的抗猝倒药物主要为替洛利生、羟丁酸钠和抗抑郁剂（三环类、文拉法辛）。1.替洛利生（Ⅰ级推荐，A级证据）可同时改善猝倒和EDS。2.?γ-羟丁酸钠（Ⅰ级推荐，A级证据）可同时改善猝倒和EDS。降低猝倒发作的效果与剂量有关，9.0g/d为最有效剂量，但部分患者无法耐受，临床实践中的普遍剂量为6.0g/d。3.?选择性5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂类（SNRIs）（Ⅱ级推荐，C级证据）SNRIs主要包括文拉法辛、去甲基文拉法辛和度洛西汀。文拉法辛是临床上治疗猝倒、入睡前幻觉和睡眠瘫痪的治疗药物之一，半衰期为5h，每日需2~3次服药。文拉法辛缓释片适用于治疗日间猝倒发作，起始剂量为37.5mg，早饭后顿服，缓慢增加至有效剂量（75~225mg/d）。去甲基文拉法辛是文拉法辛经肝脏代谢后的产物，其抗猝倒效果可能优于文拉法辛及其他的抗抑郁药物。度洛西汀的药理机制与文拉法辛类似，半衰期更长（约为12h），对肝脏损害小，其有效治疗剂量为20~40mg/d，最大剂量为60mg/d。4.?三环类抗抑郁剂（TCAs）（Ⅱ级推荐，C级证据）这类药物包括氯米帕明、去甲阿米替林和丙咪嗪。由于TCAs具有抑制5-羟色胺再摄取、拮抗胆碱能、拮抗组胺和阻断α-1肾上腺素能效应，因此存在诸多不良反应，如便秘、视力模糊、口干、心脏传导阻滞、镇静、直立性低血压及性功能障碍等。5.?选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类（SSRIs）（Ⅱ级推荐，C级证据）帕罗西汀、氟西汀、舍曲林和西酞普兰对于治疗猝倒发作有一定疗效，相比TCAs和SNRIs疗效较弱。6.?瑞波西汀（Ⅱ级推荐，C级证据）可用于成人发作性睡病的猝倒发作的治疗。常见不良反应为失眠、头晕、便秘、直立性低血压、性功能障碍和排尿困难等。7.?马吲哚（Ⅱ级推荐，C级证据）若以上药物不能有效控制猝倒发作，可选择马吲哚。（三）入睡前幻觉和睡眠瘫痪的治疗替洛利生（Ⅰ级推荐，A级证据）和γ-羟丁酸钠（Ⅰ级推荐，A级证据）对入睡前幻觉和睡眠瘫痪有明确改善作用，推荐用于这两种症状的治疗。三环类抗抑郁剂（Ⅲ级推荐，D级证据）、SSRIs（Ⅲ级推荐，D级证据）及SNRIs（Ⅲ级推荐，D级证据）均可改善入睡前幻觉和睡眠瘫痪，考虑到三环类药物不良反应，推荐使用SSRIs和SNRIs类药物，如氟西汀、文拉法辛等。如合并猝倒，可考虑参考猝倒的治疗药物。（四）夜间睡眠紊乱的治疗γ-羟丁酸钠（Ⅰ级推荐，A级证据）是目前唯一被证实对于治疗发作性睡病夜间睡眠不安有确切疗效的药物。巴氯芬（Ⅲ级推荐，D级证据）推荐用于成人和儿童出现的夜间睡眠不安。对于夜间睡眠不安、合并EDS和猝倒的成人和儿童患者，可以首先考虑单用γ-羟丁酸钠，或者联合使用γ-羟丁酸钠和（或）文拉法辛/氯米帕明，以及替洛利生等一线促醒剂。参考文献：1.中国医师协会神经内科医师分会睡眠学组,中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组,中国睡眠研究会睡眠障碍专业委员会.中国不宁腿综合征的诊断与治疗指南（2021版）[J].中华医学杂志,2021,101(13):908-925.2.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组.中国发作性睡病诊断与治疗指南（2022版）[J].中华神经科杂志,2022,55(5):406-420.?编辑|董晓慧审校?|仇侯双兴医生的科普号