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皮肌炎
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皮肌炎诊断与治疗进展（三）五肌炎自身抗体肌炎自身抗体分为肌炎相关自身抗体（MAAs）和肌炎特异性自身抗体两个亚群。1）肌炎相关自身抗体：诊断特异性较低，亦常见于其他结缔组织病（CTDs），但仍是重要的诊断指标。①抗PMScl抗体，是最常见的肌炎相关自身抗体，可见于各种结缔组织病，主要见于多发性肌炎共病硬皮病（Scl），并增加间质性肺病、关节炎、技工手和雷诺现象的风险。②抗U1?核小核糖核蛋白（U1?snRNP）抗体，仅存在于3%~8%的成年和青少年皮肌炎或多发性肌炎患者，但在肌炎共病其他疾病患者中比例较高（25%~40%），常见于肌炎共病结缔组织病的患者。研究显示，抗U1?snRNP抗体对激素治疗反应良好。③抗Ku抗体，见于肌炎共病系统性红斑狼疮（SLE）、硬皮病以及混合或未分化结缔组织病患者，阳性率为9%~19%。抗Ku抗体阳性的肌炎患者予以大剂量激素（甲泼尼龙250~1000mg/d静脉滴注），尽管治疗反应良好，但间质性肺病呈现出严重的激素耐药。④抗干燥综合征A型和B型抗体（SSA和SSB），在特发性炎性肌病患者中亦较常见，SSA可见于9%~19%的成年皮肌炎或多发性肌炎患者、6%的幼年皮肌炎患儿和14%~25%的肌炎重叠患者，SSB可见于2%~7%的多发性肌炎和4%~12%的皮肌炎患者。（2）肌炎特异性自身抗体：目前已在约50%的皮肌炎和多发性肌炎患者中检出肌炎特异性自身抗体。研究显示，每一种肌炎特异性自身抗体均与一种临床表型相关，是重要的生物学标志物，有助于诊断和指导治疗。①抗氨基酰tRNA合成酶自身抗体（ASAs），迄今已报道8种抗氨基酰tRNA合成酶自身抗体，分别为抗Jo?1、pPL12、PL7、EJ、OJ、KS、Zo和Ha抗体，尤以抗Jo?1抗体最为常见，可见于9%~24%的成年特发性炎性肌病患者。抗氨基酰tRNA合成酶自身抗体阳性的患者诊断为抗合成酶综合征（ASS），临床主要表现为间质性肺病、雷诺综合征、技工手、无糜烂性骨关节炎、发热等，有时伴皮疹，此类患者对激素有良好的治疗效果，且预后良好。②抗Mi?2抗体，是皮肌炎的特异性标志物，可见于11%~59%的成年皮肌炎患者和4%~10%的幼年皮肌炎患者。抗Mi?2抗体与一系列特征性皮肤改变相关，如Gottron丘疹、日光红疹、“V型征”、“披肩征”、角质层过度生长等。抗Mi?2抗体阳性的皮肌炎患者对免疫抑制治疗反应良好，预后较好。③抗小泛素样修饰物激活酶（SAE）抗体，与皮肤改变和皮肌炎表型相关，而与肿瘤或者间质性肺病无关联性。抗SAE抗体阳性还可能提示皮肌炎患者存在吞咽困难。④抗TIF1抗体，与成人肿瘤相关肌炎显著相关，亦可见于幼年皮肌炎患儿但与肿瘤无关联性。有研究显示，抗TIF1抗体阳性的成年和青少年皮肌炎患者发生严重皮肤改变的风险增加。流行病学调查显示，白种人群抗TIF1抗体阳性比例高于亚洲人群。⑤抗信号识别颗粒（SRP）抗体，是特发性炎性肌病的特异性抗体。抗SRP阳性的特发性肌炎患者病理学特征可见大量肌纤维坏死和再生，炎症反应少见；临床表现为严重的坏死性肌病，快速进行性肌无力，且对标准治疗反应较差。⑥抗MDA5抗体，见于20%~30%的亚裔皮肌炎患者，临床表现为无肌病型皮肌炎和快速进展性间质性肺病。抗MDA5抗体阳性的皮肌炎患者具有特异性皮肤表现，被认为是皮肤血管病变。⑦抗NXP?2抗体，多见于约25%的青少年或成年皮肌炎患者，而多发性肌炎少见。在男性成年皮肌炎患者中，抗NXP?2抗体与肿瘤显著相关。抗NXP?2抗体阳性的皮肌炎患者临床表现为严重复发性肌肉疼痛、近端和远端肌无力，以及严重吞咽困难。⑧抗3?羟基?3?甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）抗体，是免疫介导的坏死性肌病的特异性标志物，并非完全由他汀类调脂药所致。抗HMGCR抗体阳性的皮肌炎患者临床表型与其他特发性炎性肌病类型相似，即近端肌无力、血清肌酸激酶水平显著升高、肌电图呈现肌肉病特征、对免疫抑制治疗有反应。肌纤维坏死和变性是特征性病理改变，偶伴特异性炎性细胞浸润。六其他?近年来，MRI逐渐用于皮肌炎和多发性肌炎的诊断以及与其他肌肉病的鉴别诊断；亦可用于评估幼年皮肌炎患儿，以避免肌电图或有创性肌肉组织活检术。MRI用于定位肌肉组织活检部位和监测治疗反应，超声也可用于区分正常与病变肌肉组织，正常肌肉组织的超声表现为肌纤维被肌内膜包裹，聚集成束状，被肌束膜包裹，病变肌肉组织的肌纤维类似强回声，纤维脂肪层肿胀，伴渗出液。因此，对于有MRI检查禁忌证的患者，超声不失为一种选择。对于疑似特发性炎性肌病的患者，应进行血清肌酶谱测定、神经传导检测和针刺肌电图检查。多发性肌炎和绝大多数皮肌炎患者血清肌酸激酶水平升高，但肌酸激酶正常并不能排除诊断。不同患者之间无法通过肌酶谱比较病情，但同一例患者可通过肌酶谱的变化判断病情进展。神经传导检测可评估其他原因导致的肌无力，如重症肌无力（MG）或Lambert?Eaton肌无力综合征（LEMS）。皮肌炎的肌电图表现为特征性“三联征”，即纤颤电位和正锐波、波幅降低和时限缩短、插入性刺激和异常高频放电。针刺肌电图有助于排除神经源性损害。盛景祖医生的科普号
抗MDA5抗体阳性皮肌炎的发病机制及临床进展01简介①抗黑色素瘤分化相关蛋白5(MDA5)抗体阳性皮肌炎(MDA5-DM)是皮肌炎的一种亚型。②尽管病因和病理尚不清楚，但越来越多的证据表明，病毒感染是MDA5-DM的潜在诱因。多种因素包括T细胞、B细胞、中性粒细胞和巨噬细胞参与了MDA5-DM的病理生理过程。③独特的皮疹、快速进行性间质性肺病、外周血淋巴细胞减少和血清铁蛋白水平升高是MDA5-DM最显著的临床和实验室特征。伴随感染是MDA5-DM常见的并发症。④一些生物标志物，包括血清抗mda5抗体水平和巨噬细胞活化相关的生物标志物，已被确定为监测疾病活动和预后的有用工具。⑤MDA5-DM对常规糖皮质激素和免疫抑制剂治疗反应较差，整体预后较差02临床表现1.粘膜皮肤特征①皮肤溃疡：皮肤溃疡通常出现在特定部位，如覆盖在手指近端指间关节或掌指关节、肘部、肩部、膝盖、踝关节、指髓和指甲皱褶上的Gottron征，但也可发生在胸部、背部、手臂和臀部、喉咙和食道。通常情况下，皮肤溃疡较深，呈穿孔状，疼痛，对常规糖皮质激素加免疫抑制剂治疗通常反应不佳，因此，大多数患者需要长期治疗才能达到部分或完全缓解。皮肤溃疡被认为是MDA5-DM患者间质间质发展的最强预测因子。②手掌丘疹：丘疹是MDA5-DM的另一个皮肤特征，通常位于手掌表面，特别是掌指关节上方和近端指间关节。这些手掌丘疹可以发展为溃疡的并发症，经常是疼痛的。③脱发：无瘢痕性脱发是MDA5-DM的一个常见特征，通常表现在疾病活动期，并在疾病缓解后消退。脱发在系统性红斑狼疮中也很常见，因此，MDA5-DM和脱发患者偶尔会被误诊，这就强调了识别临床和免疫学特征的重要性，有助于鉴别诊断。④钙质沉着：虽然钙化主要见于抗核基质蛋白2(NXP2)抗体阳性的皮肌炎，钙质沉着病也可发生在MDA5-DM患者中。在MDA5-DM患者中，指尖溃疡和长期病程是钙质沉着的危险因素。⑤其他皮肤表现：MDA5-DM也可出现其他血清型皮肌炎更为典型的临床特征，包括机械性手、Gottronsign、日向征、Vsign、皮套征、爪周点状出血、全身性炎和雷诺现象。此外，在MDA5-DM患者中也有罕见的表现，如银屑病样皮疹的报道。2.肺部受累-间质性肺病①ILD是MDA5-DM最常见和可识别的临床特征之一，患病率约为40-100%。②MDA5-DM相关的快速进展型间质性肺炎（RP-ILD）对目前可用的治疗方案反应不佳，是MDA5-DM患者的主要死亡原因。③2023年中国一项队列研究提示MDA5-DM患者中有54%病例发生RP-ILD。④高分辨CT（HRCT）常见形式为机化性肺炎（OP），主要为早期胸膜下实变；还包括非特异性间质性肺炎（NSIP）、NSIP+OP重叠，寻常性间质性肺炎（UIP）相对少见。⑤HRCT检测到的动态变化是MDA5-DM患者RP-ILD的一个重要特征，通常包括从小叶周围和/或胸膜下斑片影到肺广泛实变的快速进展。⑥虽然HRCT评估在阐明肺间质性病变类型方面具有核心作用，但ILD类型的诊断依赖于组织病理学，但是肺活检具有侵袭性，且存在ILD急性加重的可能性。⑦MDA5-DM相关的RP-ILD病理类型以急性肺损伤为特点，如弥漫性肺泡损伤（DAD），或叠加其他ILD类型。3.肺部受累-自发性纵隔气肿①自发纵隔气肿属于MDA5-DM患者的并发症，比例大约为37%。②主要发生在RP-ILD的严重病例中，纵隔气肿的发生可能反映了疾病的严重程度。4.心脏受累①MDA5-DM患者有多种心脏表现的报道，包括心律失常、传导阻滞、心包炎和心肌病。②虽然大多数MDA5-DM患者无心脏症状，但有报道称，一些MDA5-DM患者严重的心脏病变导致死亡。③因此，对于严重累及心脏的患者，可能需要积极的治疗，如生物药物和常规免疫抑制剂的联合治疗来改善心功能。5.其他①MDA5-DM患者经常出现手部和手腕小关节的关节疼痛或关节炎。②肌肉受累通常不严重，有相当数量的患者没有明显的肌肉受累或只有轻微的肌肉症状。③自发性肌内出血是MDA5-DM的一种罕见但严重的并发症，更可能发生在疾病的急性期。④尽管声音嘶哑在MDA5-DM患者中很常见，但严重的吞咽困难很少见。⑤MDA5-DM患者患肿瘤的风险较低。03诊断①MDA5-DM是皮肌炎的一种亚型。目前，对于MDA5-DM尚无公认的诊断标准。MDA5-DM的临床诊断主要基于皮肌炎或特发性炎性肌病（IIMs）的分类标准和MDA5抗体的检测。②根据IIM广泛使用的2017年EULAR-ACR分级标准，成人皮肌炎可分为典型皮肌炎和无肌病性皮肌炎两类，2018年，欧洲神经肌肉中心将皮肌炎归为肌炎特异性抗体定义的亚组，包括MDA5-DM，其特征是Gottron征和向阳疹征，以及抗MDA5抗体阳性。③但是部分患者皮疹不典型，但是肺内受累严重，以及抗MDA5抗体阳性也诊断为MDA5-DM，因此，诊断表现仍有待更新。04临床表型和预后①MDA5-DM是一种预后最差的皮肌炎亚型。然而，MDA5-DM患者之间也存在预后差异。因此，准确识别患者亚型并预测其预后对改善患者预后至关重要。②对MDA5-DM患者的正确评估需要了解其不同的临床特征和不同的临床病程。③一些研究试图使用统计聚类方法将MDA5-DM分为具有不同临床特征的亚组。④一项法国的队列研究，将MDA5-DM患者分为三个亚组:第一组为关节痛或关节炎患者，RP-ILD频率较低，预后最好；第二组为严重皮肤血管病变和肌无力患者，RP-ILD病例相对较少，预后中等；而第三组，包括有技工手和RP-ILD的患者，死亡率最高。⑤一项大型的中国MDA5-DM患者队列研究中，根据外周血淋巴细胞计数将患者分为3个亚组。正常淋巴细胞亚群主要由发病年龄较小、关节炎多发、预后最好的患者组成。轻度淋巴细胞减少(淋巴细胞计数≥550和<1,100细胞/?l)亚群表现为典型的皮肌炎、皮疹和中间发生率的RP-ILD；而严重淋巴细胞减少(淋巴细胞计数<550cells/?l)亚组表现为皮肤溃疡，RP-ILD发生率高，预后差。⑥一项2022年的系统综述表明，抗MDA5抗体是IIM相关ILD死亡的独立危险因素。⑦在皮肌炎亚群中，MDA5-DM患者预后最差，尤其是东亚人群，RP-ILD引起的呼吸衰竭是主要死亡原因。⑧除了RP-ILD外，老年、男性、淋巴细胞减少、高铁血症、C反应蛋白、肌酸激酶和乳酸脱氢酶也被认为是MDA5-DM死亡的危险因素。⑨然而，由于这些研究主要是在东亚进行的，人群偏倚可能掩盖了与其他人群相关的风险因素。生物标志物①生物标志物在监测疾病活动和预后方面具有重要作用；然而，MDA5-DM的临床异质性和复杂的发病机制使得单一的生物标志物难以准确反映疾病状态。②此外，没有单一的生物标志物对MDA5-DM显示出理想的敏感性和特异性。因此，结合反映疾病不同方面的生物标志物可能更准确地监测MDA5-DM③抗MDA5抗体：先前的研究表明血清抗MDA5抗体水平与MDA5-DM的疾病活动呈正相关；研究表明抗MDA5免疫球蛋白G(IgG)亚型与疾病预后存在差异，IgG1水平升高是MDA5-DM患者预后不良的独立危险因素。④外周淋巴细胞：外周血细胞计数的已被证明与MDA5-DM患者的预后相关。例如，中性粒细胞与淋巴细胞比值已成为一种预后指标，中性粒细胞与淋巴细胞比值与死亡风险增加相关。进一步详细的淋巴细胞亚群分析显示外周血CD3+T细胞、自然杀伤细胞的数量显著减少也与疾病活动和不良预后相关。⑤铁蛋白等巨噬细胞活化标志物：MDA5-DM患者巨噬细胞活化的生物标志物与疾病活性和严重程度相关。在这些生物标记物中，血清铁蛋白浓度已被广泛研究，各种研究都提出了不同的铁蛋白阈值来预测MDA5-DM的预后。尽管还没有一个统一的阈值，但血清铁蛋白水平升高一直与疾病严重程度增加和预后不良有关。细胞因子①虽然许多研究提出细胞因子和趋化因子作为MDA5-DM的生物标志物，但结果并不一致，甚至相互矛盾。②重要的是，大多数细胞因子作为MDA5-DM的标记物，可以反映与疾病严重程度(特别是ILD)的相关性，而不是疾病特异性。③RP-ILD患者的血清IL-6浓度高于非RP-ILD患者，且血清IL-6浓度高(≥9pg/ml)的患者的生存率低于血清IL-6浓度低(<9pg/ml)的患者。④血清和支气管肺泡灌洗液(BALF)中IL-15浓度在RP-ILD患者中显著高于无RP-ILD患者。在一项对MDA5-DM和间质性肺病患者的回顾性分析中，免疫抑制治疗后存活的患者治疗前血清IL-15浓度低于那些对治疗无反应而死亡的患者。05抗MDA5抗体阳性皮肌炎的发病机制尽管MDA5-DM的病因仍不清楚，但环境和遗传因素之间的相互作用涉及引发对MDA5的自身免疫。包括B细胞、T细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和NK细胞在内的多种免疫细胞可能参与MDA5-DM的病理生理过程。1.环境因素①日本的流行病学研究表明，根据疾病的季节性和地理分布，病毒感染被认为MDA5-DM的潜在触发因素。②鉴于传染性呼吸道疾病是IIM的潜在危险因素这些发现表明，环境因素，特别是季节性和地理上的病毒感染，可能会导致MDA5-DM的发生。③越来越多的证据表明，MDA5-DM与SARS-CoV-2感染之间存在联系，进一步支持了病毒感染是MDA5-DM潜在诱因的假设。尽管还需要更大规模的流行病学研究来证实病毒感染与MDA5-DM发展之间的关联，但这些发现支持病毒感染是MDA5-DM潜在的病因。2.遗传因素①各种全球多中心研究对皮肌炎的遗传因素进行了深入研究，一致认为主要组织相容性复合体(MHC)是与皮肌炎相关的主要遗传区域。②尽管人类白细胞抗原(HLA)分析没有发现经典HLA等位基因与白人IIM患者MDA5-DM之间的联系，一些HLA等位基因(主要位于HLA-drb1)已被确定为亚洲人群抗MDA5-DM发展的危险因素。③这些研究表明HLA-DR分子在免疫原性MDA5表位呈递和随后产生的抗MDA5自身抗体中起着至关重要的作用。3.MDA5自身抗原耐受中断①抗MDA5自身抗原的血清反应性是MDA5-DM最显著的血清学特征,然而，抗MDA5抗体产生的潜在机制仍在很大程度上未知。②抗原过表达、突变和修饰、分子模拟和隐藏表位的自身抗原暴露可能有助于自身免疫反应和自身抗体的产生,MDA5-DM患者外周血单个核细胞中MDA5mRNA表达上调③事实上，MDA5-DM和特发性肺纤维化患者的肺中MDA5蛋白表达上调。因此，需要进一步的研究来阐明MDA5自身抗原过表达是否有助于抗MDA5自身免疫。④研究人员在致病性SARS-CoV-2刺突糖蛋白和人类蛋白质组中发现了共享的线性序列。虽然SARS-CoV-2与人MDA5蛋白的序列同源性尚未见报道，但分子拟态在抗MDA5自身免疫中的可能作用值得进一步研究。⑤已有研究表明，抗MDA5抗体可直接诱导体外中性粒细胞胞外陷阱(NET)的形成，表明抗MDA5抗体参与了皮肌炎的发病过程，而不仅仅是旁观者。⑥一项由抗MDA5抗体和MDA5自身抗原形成的含RNA免疫复合物的机制研究表明，免疫复合物可以在体外激活浆细胞样树突状细胞，并以RNA依赖的方式增强IFNα的产生。值得注意的是，在肺中过表达人MDA5蛋白的人MDA5转基因小鼠在抗MDA5多克隆抗体治疗后会发生严重的肺损伤。此外，以摘要形式发表的初步研究结果表明，重组小鼠MDA5全蛋白和完全弗氏佐剂免疫诱导的自身抗MDA5免疫可引起急性肺损伤和炎症，导致小鼠发生纤维化性ILD。总之，这些新出现的研究表明抗MDA5抗体参与了MDA5-DM的发病机制。还需要进一步的体内实验数据来验证抗MDA5抗体在MDA5-DM中的致病作用。4.免疫失调①B细胞：鉴于抗MDA5抗体的潜在致病作用，产生抗MDA5抗体的B细胞被认为在疾病中发挥重要作用在一项对IIM患者的分析中，与抗合成酶抗体阳性患者的比较，抗MDA5抗体阳性的患者外周血CD19+B细胞的比例很高。同样，在一项皮肌炎患者亚组分析中，B细胞活化因子在MDA5-DM患者的血清中比健康个体高。在一项研究中，一名MDA5-DM患者产生的各种非直接针对MDA5的单克隆抗体可以以单核细胞依赖的方式刺激外周血细胞产生IFNγ。②T细胞：MDA5-DM的一个关键特征是外周血T细胞数量的减少。值得注意的是，在皮肌炎患者的T细胞中，RIG-I在外周血T细胞中的表达与T细胞数量呈负相关。此外，RIG-I过表达可诱导T细胞凋亡，抑制T细胞增殖。这些发现表明RIG-I介导的细胞凋亡是MDA5-DM中T细胞淋巴细胞减少的病理机制。③单核细胞和巨噬细胞：巨噬细胞活化标志物与疾病严重程度和患者预后的相关性提示巨噬细胞活化在MDA5-DM发病机制中的作用。④中性粒细胞和中性粒细胞细胞外陷阱：多发性肌炎或皮肌炎中的NET形成和ILD相关。自然杀伤细胞：新的数据表明NK细胞在MDA5-DM的病理生理学中起作用。⑤I型干扰素：I型IFN信号通路的过度激活是各种皮肌炎血清型的一个众所周知的特征，而不是MDA5-DM的唯一特征。06MDA5-DM的治疗MDA5-DM的随机对照试验RCT缺乏，不同患者队列的治疗反应和患者预后均存在显著差异。因此，治疗策略应基于疾病严重程度、预后危险因素和疾病进展指标，如对初始治疗的反应和是否存在共病。①常规治疗：虽然目前还没有针对MDA5-DM的建议或指南，但糖皮质激素通常被用作MDA5-DM的一线治疗。糖皮质激素的初始剂量通常取决于疾病的严重程度。例如，疾病活动度高的患者通常使用相当于1-2mg/kg/d强的松的高剂量糖皮质激素，而疾病活动度低的患者则使用中等或低剂量(≤0.5mg/kg/d强的松当量)②糖皮质激素和免疫抑制剂联合治疗通常用于伴有严重皮疹和/或间质性肺病的MDA5-DM患者的初始治疗。然而，还没有进行高质量的临床试验来确定哪种免疫抑制剂更有效。近十年来，糖皮质激素联合环孢素、他克莫司等钙调磷酸酶抑制剂在临床应用中已广泛用于MDA5-DM合并ILD的治疗?③在一项随机对照试验中，静脉注射免疫球蛋白治疗已被确定为难治性皮肌炎的有效治疗方法，提示静脉注射免疫球蛋白治疗也可能对MDA5-DM有益④在一项对MDA5-DM相关RP-ILD患者的回顾性研究中，接受静脉免疫球蛋白治疗的患者6个月死亡率低于未接受静脉免疫球蛋白治疗的患者⑤生物靶向治疗、血浆置换、血液灌流治疗⑥预防和治疗感染：感染是公认的MDA5-DM的并发症。大约50%的患者在病程中并发感染，大多数感染发生在诊断后3个月内。这些感染是由一系列细菌、病毒和真菌引起的，真菌感染是MDA5-DM最显著的并发症?⑦一些证据表明抗纤维化治疗可能对MDA5-DM相关的ILD有益，比如Nintedanib、吡非尼酮，但还需要大量的RCT试验来阐明抗纤维化治疗的有效性和安全性⑧少数研究评估了严重抗MDA5相关性肺间质性肺病患者的肺移植生存率。加拿大的一项研究评估了MDA5-DM患者的临床特征和治疗，在8例与MDA5-DM相关的RP-ILD患者中，在其他积极治疗失败后接受肺移植的3例患者存活，而其余5例未接受肺移植的患者死亡07展望MDA5-DM的临床前景正变得越来越明确，在疾病生物标志物的识别和基于风险的预测模型的发展方面取得了一些实质性进展然而，MDA5-DM的致病机制仍不完全清楚，利用动物模型的机制研究有可能在未来为MDA5-DM的发病机制提供突破性的见解MDA5-DM的治疗仍然是一个挑战。基于MDA5-DM发病机制的新数据和其他严重结缔组织疾病成功的治疗策略，有希望的治疗途径包括靶向IFN通路和/或NET形成、干细胞移植和嵌合抗原受体(CAR)-T细胞治疗。未来，需要高质量的研究来确定MDA5-DM患者的最佳治疗方法08结论MDA5-DM是一种独特的皮肌炎亚型，以突出的皮肤和肺受累为特征临床和病原学研究都取得了进展，阐明了疾病的异质性，进而促进了MDA5-DM具有不同表型和预后的亚组的分组已经确定了许多生物标记物，使监测疾病活动和严重程度成为可能然而，尚无RCT成功确定MDA5-DM的治疗方法，目前所有临床实践中使用的治疗方法都只是基于经验证据。因此，填补MDA5-DM管理的这一临床空白需要迫切探索新的治疗策略。王玉光医生的科普号