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运动神经元病
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走进“肉跳”背后的秘密你是否出现过身上某块肌肉突然跳动，甚至肉眼可以直接看到的情况，上网一查竟可能是运动神经元病（“渐冻症”），把自己给吓坏了。那么“肉跳”到底是什么，一定就和运动神经元病相关吗？为解答这一系列疑惑，今天就带大家走进“肉跳”的秘密。01“肉跳”是什么肌肉通过无数个肌细胞共同收缩或松弛产生运动。“肉跳”，顾名思义就是肌肉的跳动，医学称之为肌束颤动，是一群肌肉细胞无规律、不随意地收缩引发的。当束颤位置较表浅或出现频率较多时便可通过肉眼观察到，多发生于面部和四肢。肌肉细胞收缩除了可导致肌束颤动，还可引起肌肉痉挛、震颤等，但这些和我们今天所说的“肉跳”并不一样。肌肉突然不自主的强烈收缩称为肌肉痉挛，俗称“抽筋”，发作时常疼痛难忍，多与缺钙、受凉和局部神经血管受压有关；连续而有节律的收缩与松弛称为震颤，俗称“抖动”，多为中枢神经系统疾病的一个症状。02“肉跳”的原因有哪些1.生理情况大约70%的正常人曾经历过“肉跳”，多见于剧烈运动，焦虑、失眠、疲劳，使用烟草或咖啡因等情况，但此类“肉跳”一般呈一过性，诱因去除后，“肉跳”症状很快减轻或消失。若频繁发生，在排除器质性损害后可考虑良性肌束颤综合征，这种“肉跳”可能会让人心烦，但不伴有肌无力及萎缩，可发生于身体的任何部位，但常见于面部以及四肢，且多在静息时出现，运动时较少见，不会进展为其他严重的神经系统疾病。2.病理情况神经肌肉损害引起的“肉跳”情况较重且往往只是其中的一个症状，一般不单独出现。（1）运动神经元病：其中最常见的是肌萎缩侧索硬化，俗称“渐冻症”，是一种罕见的神经系统变性疾病，其受累部位包括上、下运动神经元，“肉跳”常发生在上下肢肌肉，且多伴有肌肉无力和萎缩或者言语不清等症状。还有其他类型的运动神经元病，如脊髓性肌萎缩症，肯尼迪病和进行性脊肌萎缩等，这些疾病也可以出现“肉跳”，但也常常伴有明显的肌肉无力和萎缩等其他症状。（2）神经根病变：脊柱内或邻近脊柱的病变压迫神经根，如颈椎病、腰椎病等均可引起相应神经支配的肌肉跳动，常伴疼痛和节段性神经功能障碍等。（3）周围神经病：如单神经卡压综合征、糖尿病或酒精中毒等导致的多发性周围神经病，也可以出现相应受累神经支配范围的肌肉的“肉跳”，但这些病也常常合并不同程度的感觉障碍、疼痛、肌无力和肌萎缩。（4）周围神经过度兴奋综合征：是源自运动神经纤维异常自发放电的一组疾病，其中原发性周围神经过度兴奋综合征包括Morvan综合征、Isaacs综合征和痉挛-束颤综合征，具有广泛的临床症状和体征，除有“肉跳”以外，还常伴有肌肉抽搐、痉挛、僵硬和疼痛，甚至自主神经功能障碍，如多汗、过度流泪流涎等。其中Issacs综合征中最具特征性的症状是在四肢可见皮肤下肌肉蠕虫移动样外观。03何种“肉跳”应警惕“渐冻症”“渐冻症”伴有“肉跳”，但更为重要的症状是肌无力、肌肉萎缩，或者说话吐词不清以及饮水呛咳、吞咽困难等。值得注意的是肌无力不是乏力，乏力常常是指自己感受到肢体的酸软，但是可以完成相应的动作。肌无力是确切地完成不了一些动作，即使是无力的早期，也会无法完成一些精细动作，比如不能自己剪指甲、不能拧开瓶盖、走路拖鞋会掉或迈不上楼梯等。渐冻症的“肉跳”早期可局限于单个肢体，多不伴疼痛麻木等感觉异常。“渐冻症”需要专业的神经科医生进行详细的病史询问、全面查体，通过肌电图检查、实验室检查以及影像学等相关检查，排除其他疾病后，才能诊断。实际上，单纯肉跳不伴肌肉无力并不是渐冻症，而且渐冻症发病率极低，只是由于冰桶挑战，以及霍金等有影响力的患者提高了该病的曝光率，加上对渐冻症的恐惧和焦虑情绪，才产生肉跳等于渐冻症的感觉。04发生“肉跳”现象该如何应对出现“肉跳”我们不必恐慌，大多数是疲劳、精神压力大等因素造成的正常生理现象，可通过适量运动调整心态、缓解压力；调整饮食，促进身体健康；保证充足的睡眠，放松身心；同时限制咖啡因摄入量来缓解“肉跳”，若实在担心或症状严重，尤其是出现肌肉无力、萎缩等情况应及时到神经内科就诊。关注身体是好事，切莫惊恐慌了神！吃好睡好心情好，“肉跳”大抵不复还。摘引自：健康世界杂志文/温湘晋四川大学华西临床医学院陈永平四川大学华西医院神经内科南京市溧水区第三人民医院科普号
运动神经元病治疗新进展23年ALS的临床治疗和临床试验均出现了可喜的进展和变化，本文综述如下。一、新药上市1.针对SOD1基因突变的反义寡核苷酸药物TofersenTofersen是一种反义寡核苷酸（ASO），专门针对SOD1突变基因产生的mRNA，以阻止有毒SOD1蛋白的产生。Toferson通过鞘内给药，直接进入脊髓周围的脑脊液。它进入运动神经元并与SOD1?mRNA特异性结合，形成RNA-DNA杂合体，最终使血浆中突变型SOD1蛋白和神经微丝蛋白轻链（NfL）减少。Ⅲ期临床试验VALOR（NCT02623699）是一项为期28周的随机、双盲、安慰剂对照临床试验，共纳入了108例23~78岁携带SOD1基因突变的ALS患者。这些患者以2:1的比例随机接受Toferson100mg（n=72）或安慰剂（n=36）治疗，治疗持续24周以评估Tofersen疗效，允许患者同时使用利鲁唑和/或依达拉奉。尽管主要终点ALSFRS-R评分变化没有达到统计学意义，但在试验第28周，接受Tofersen治疗的患者SOD1蛋白水平下降了26%~38%，血浆中NfL（神经元损伤标志物）的水平下降了55%，而接受安慰剂组的NfL水平平均上升了12%。2023年4月25日，FDA加速批准了Tofersen。我国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，2023年7月14日，Tofersen注射液的上市申请已被受理。据报道，位于海南博鳌乐城的上海交通大学医学院附属瑞金医院海南医院已于2023年10月开展了特许引进，期待不远的将来中国SOD1突变患者也可以使用该药！2.其他已上市ALS治疗药物截至目前，全球范围内已上市的ALS治疗药物除Tofersen外，还包括利鲁唑、依达拉奉、苯丁酸钠和牛磺酸二醇，详见表1。表1?已上市ALS治疗药物二、新药研发目前在研的新药中最具代表性的作用靶标是神经炎症，包括从上调和激活内源调节性T细胞到靶向CD4+T细胞和B细胞的治疗性抗体（anti-CD40L）。另一组具有代表性的化合物是使用ASO技术抑制基因表达的基因疗法。其中3种靶向基因亚群中的特定基因突变（C9orf72、FUS和SOD1），1种靶向ATXN2（一种TDP-43蛋白病的潜在修饰剂），可能与几乎所有ALS亚型相关。其他代表性的方法包括谷氨酸兴奋毒性、细胞治疗和肌钙蛋白激活剂。1.针对STMN2隐匿性外显子剪切的ASO药物2023年3月Science杂志发表的一篇论文结果显示，STMN2表达受TDP-43蛋白调控，在ALS患者中表达量显著下降，与神经损伤相关。TDP-43的错误定位会导致轴突再生蛋白STMN2前体mRNAs的隐匿性剪切（crypticsplice）以及多聚腺苷酸化，并由此设计ASO治疗并恢复了轴突再生能力以及STMN2依赖的溶酶体运输。2023年4月，QRL-201治疗ALS的Ⅰ期临床试验（ANQUR）开始了第1例患者给药。QRL-201是一款ASO药物，旨在通过调节RNA剪切恢复ALS患者中的STMN2表达。QRL-201在存在TDP-43病理的ALS患者来源的iPSC模型中可挽救STMN2的功能丧失。2.NurOwn间充质干细胞（MSC）-神经营养因子（NTF）细胞疗法（NurOwn）是首个通过随机、安慰剂对照的ALS细胞治疗方案。从患者自己的骨髓中收集成体干细胞，进行扩增和体外操作以分泌NTFs。随后，通过鞘内注射将细胞移植回患者体内。据报道，该方案具有保护运动神经元的潜力，MSC-NTF还能刺激新的运动神经元生长并促进神经肌肉连接处神经再生。但是2023年9月27日，美国FDA专业咨询委员会以17:1（拒绝:同意）的投票结果认为，NurOwn并未表现出对轻度至中度ALS有效的实质性证据。3.CNM-Au8CNM-Au8是一种金元素多面纳米晶体的水悬浮液，它能驱动大脑中关键的细胞能量代谢，通过增加能量的产生和利用，以加速修复神经和改善神经保护。CNM-Au8已在健康志愿者的Ⅱ期临床试验中证明了安全性，并在多个临床前模型中显示了促进髓鞘再生和神经保护的作用。2023年9月25日，HEALEYALS平台试验（NCT04297683）的方案C最新公布的长期随访数据评估了CNM-Au8治疗ALS患者的最新数据，结果显示，59例接受CNM-Au8治疗的参与者，与服用安慰剂的PRO-ACT匹配患者相比，死亡率风险降低了49%。但在最新12月21日的会议上，FDA不同意凭当前的Ⅱ期研究结果加速批准CNM-Au8上市。4.SLS-005（Trehalose，海藻糖）SLS-005是一种静脉注射的海藻糖，含有两个葡萄糖分子，可以穿过人的血脑屏障。其用于治疗ALS的Ⅱb/Ⅲ期试验将招募160例ALS患者参加双盲、安慰剂对照试验，该试验将评估其在稳定蛋白质和促进大脑自噬以清除ALS特征性蛋白质聚集的有效性。同时，SLS-005也在阿尔茨海默病非人类灵长类动物模型的体内研究中取得了令人鼓舞的结果。在罕见病（OPMD和SCA3）的两项Ⅱ期研究中，它已在59例患者身上证明了良好的安全性和有效性，获得了EC和FDA孤儿药认证和“快速通道”特批。5.SPG302SPG302是一款First-in-class小分子口服制剂。不同于很多在研的ALS药物，SPG302是首创的突触再生疗法。研究数据表明，突触的丧失可能导致运动和认知障碍。该药物能够穿过血脑屏障进入大脑突触所在的部位，诱导突触增加，以逆转认知和运动功能的下降。SPG302项目于2023年9月先后获得了美国国立卫生研究院（NIH）和美国国防部的研究资助。目前项目正在澳大利亚开展Ⅰ/Ⅱa期临床。该临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、单次和多次递增剂量研究，旨在评估SPG302在健康志愿者和ALS患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。6.SNUG01SNUG01是一款以腺相关病毒（AAV）为载体，以清华大学医学院开发的以SG001为治疗靶点的ALS基因治疗药物，以期实现“一次给药，长期作用”的治疗目的，在临床前ALS动物模型中显示出显著的神经保护作用。SNUG01的首例同情治疗受试者目前给药已满6个月，ALSFRS-R评分、临床电生理检测结果和脑脊液NFL水平等主客观指标均提示用药患者疾病进展减缓，药物安全性良好。其长期安全性和有效性需要进一步随访观察。7.RJK002基因治疗药物RJK002可在生理层面实现聚集蛋白的“溶解”，从而实现对神经退行性疾病的治疗。这也是中国首款获得美国FDA孤儿药资格认定的ALSAAV基因治疗药物。RJK002首个IIT研究项目于2023年9月在福建完成首例患者给药。三、新兴康复技术1.脑机接口（BCI）斯坦福大学研究人员发表的一篇论文称，过去虽然基于键盘的解决方案使ALS患者能够在一定程度上再次进行交流，但基于大脑的语音接口可以显著加快解码速度。研究者发现，分析患者的口面部运动及其相关的神经活动就足以支持语音脑机接口BCI的开发。通过BCI进行思想到文本交流的记录，受试者能够以每分钟62个单词的速度“说话”，比过去任何方法要快3~4倍。2.经颅直流电刺激（tDCS）以往研究显示，皮质脊髓tDCS可针对失调的谷氨酸能和GABA能神经递质，抵消不适应的可塑性，促进BDNF和其他生长因子的上调，从而增强神经可塑性，并可减缓运动通路的退行性变，从而减轻ALS的损伤。意大利学者通过一项为期48周、纳入31例ALS患者的随机、双盲、对照试验，研究tDCS能否减轻ALS患者的症状。结果显示，与假刺激相比，皮质脊髓tDCS明显改善了患者的全身力量、护理负担和生活质量评分，这与皮质内连通性指标的恢复有关。接受真实tDCS治疗的患者血清NfL水平有所下降，而接受假tDCS治疗的患者血清NfL水平则没有下降，完成2周tDCS治疗的次数对患者的存活率有显著影响，因此皮质脊髓tDCS可能是一种有前景的治疗和康复方法侯双兴医生的科普号
中年双上肢近段萎缩探索思路目前肌肉萎缩尚无统一分类，我们从临床实际出发，结合病原因分类如下。1、神经源性肌萎缩主要是脊髓和下运动神经元病变引起。见于脊椎椎骨骨质增生、椎间盘病变、脊神经肿瘤、蛛网膜炎、神经炎、神经丛病变、脊神经肿瘤、蛛网膜炎、神经炎、神经丛病变、神经损伤、脊髓空洞症、运动神经元性疾病、格林-巴利综合征、脑部病变和脊髓病变导致的废用性肌萎缩症等。2、肌源性肌萎缩常见于肌营养不良、营养不良性肌强直症、周期性麻痹、多发性肌炎、外伤如挤压综合征等、缺血性肌病、代谢性肌病、内分泌性肌病、药源性肌病、神经肌肉传递障碍性肌病如重症肌无力等。3、废用性肌萎缩上运动神经元病变系由肌肉长期不运动引起，全身消耗性疾病如甲状腺功能亢进、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等。4、其他原因性肌萎缩如恶病质性肌萎缩、交感性肌营养不良等。侯双兴医生的科普号