消化科

引言—周期性呕吐综合征(cyclic vomiting syndrome, CVS)是一种特发性疾病，其特征是反复的、周期性呕吐发作，发作间期则一切如常。尽管该疾病似乎主要累及儿童，但发现了越来越多的成人病例。CVS该疾病的3种基本临床特征，并沿用至今：§ 3次或以上复发性、不连续呕吐发作§ 发作间期患者一切如常，且间期时间长短不一§ 每次发作的时间、症状以及持续时间有规律§ 没有造成呕吐的器质性病因流行病学—已不再认为CVS在儿童中罕见。总体性别比例无差异，但在年龄较小的儿童中更常见于男童。尽管各个年龄组的CVS中似乎存在相似之处，但已经观察到成人和儿童患者之间存在一些差异：§ 成人每年平均约有4个发病周期，相比之下，儿童每年有12个发病周期。§ 成人的发病年龄跨度大，而儿童的发病年龄通常在幼儿期或学龄前。§ 成人在诊断前有症状的时间通常较长，可能反映了儿科医生对CVS的重视程度较高。§ 成人中少见触发事件。§ 发作间歇期的恶心症状更常见于成人。§ 儿童(非成人)CVS与两个常见线粒体(16519T和3010A)的DNA多态性高度相关。发病机制—CVS的发病机制仍不清楚，但它可能代表着一组异质性疾病。诸多资料显示CVS与偏头痛有关，提示两者可能具有共同的病理生理过程。然而，CVS也与食物过敏、线粒体疾病、代谢性疾病及内分泌疾病有联系。CVS和偏头痛—已有人提出CVS与偏头痛及腹型偏头痛有联系。这一联系基于以下几点：发作的离散性、许多患者可从周期性呕吐发展为偏头痛、受累儿童中(约80%)存在强有力的偏头痛家族史以及多达80%的儿童对抗偏头痛药治疗有反应。交感植物神经功能紊乱可能使儿童易于发生CVS和偏头痛。一种假设是CVS可能引起腹型偏头痛，而腹型偏头痛进而导致偏头痛。但是，更多儿童直接从CVS进展为偏头痛，而不是从CVS进展为腹型偏头痛再进展为偏头痛。腹型偏头痛与CVS的区别在于前者的主要症状是腹痛而非呕吐。两种综合征可能均有头痛的特征，并且都对抗偏头痛药治疗有反应。代谢性疾病—脂肪酸氧化线粒体疾病(如中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏)、呼吸链缺陷线粒体疾病[如MELAS:线粒体脑肌病，伴乳酸血症和卒中样发作综合征]及线粒体DNA缺失线粒体疾病，以上均可能与代谢危象和呕吐的周期性发作有关，通常与感染或长期禁食有关。自主神经功能异常—遗传性感觉自主神经病(如Riley Day综合征)的患者也可具有类似CVS的临床特征。下丘脑-垂体-肾上腺轴缺陷—有文献报道，在一组存在周期性呕吐、严重嗜睡及高血压的儿童中，促皮质素、皮质醇、加压素、前列腺素E2以及儿茶酚胺类的水平升高。多项动物研究提示CVS可能是一种脑-肠轴疾病，在该病中促皮质素释放因子通过迷走神经刺激诱发胃潴留和呕吐。食物过敏—在儿童中，对牛奶、大豆以及蛋清蛋白的敏感性可能与CVS有关。其他致敏食物包括巧克力、奶酪和谷氨酸钠。食物过敏与CVS之间的关系尚不明确。月经性CVS—同月经性偏头痛类似，一些女孩会在她们的月经期开始时出现月经性CVS。一些患者对低剂量雌激素或单纯黄体酮避孕药治疗有反应，但口服避孕药和其他类固醇类药物也可诱发一些患者出现呕吐发作和其他复合症状。症状与月经之间的联系在成人中也已有所报道。长期使用大麻—有个案报道称长期大麻吸食者戒断后可使持续性呕吐的症状消失，提示两者间可能存在因果关系。“大麻剧吐综合征”患者每日呕吐，无完全正常的间歇期，而完全正常的间歇期是作为CVS所必需的基本特征之一临床表现—每种被提议的诊断标准都提示CVS需存在两个基本特征。在发作(急性)和持续时间(数小时至数日)方面，呕吐呈周期性发作§ 发作间歇期无恶心和呕吐CVS诊断的支持性标准包括：偏头痛病史或家族史，疾病发作的自限性特点，相关症状包括恶心、腹痛、头痛、晕动病、畏光和嗜睡，相关体征包括发热、苍白、腹泻、脱水、唾液分泌过多和社交回避。在儿童中，恶心和可能的嗜睡被认为是关键的诊断性特征。在患者中，呕吐发作时的具体模式各不相同，但重要的是，对于个体患者而言，其发作模式固定。一般而言，CVS趋向于在晨间(2:00-7:00)开始发作，并可能存在苍白、厌食、恶心、腹痛和/或嗜睡的前驱期。儿童发作平均持续24-48小时。约有一半的儿童每隔一定的间隔发病，通常每2-4周发病1次，而其他患者的呕吐发病时间模式无法预测。大约2/3的父母能识别触发因素，通常为感染性(上呼吸道)或心理性(负面或正面)因素。如上文所述，成人的发病持续时间往往更长(约3-6日)，介于其间的正常间歇期也更长(约3个月)。正常健康的间歇期对于区分CVS与功能性恶心和呕吐很重要，后两者出现的症状多为持续性或几乎为持续性。自然病程—到青春期以前或青春期早期，许多儿童就已不再出现CVS。但是，一些文献作者已经观察到，多达75%的CVS儿童患者在18岁前会继续发展为偏头痛。少数儿童从CVS发展为偏头痛之前会首先经历腹型偏头痛的阶段。诊断—CVS的诊断仍然是基于病史以及排除其他诊断。已经根据专家共识提出了至少两组诊断标准。罗马Ⅲ标准—罗马Ⅲ标准包括以下所有表现：§ 呕吐在发作(急性)和持续时间(短于1周)方面的固定性发作§ 过去一年内有3次或以上不连续的发作§ 发作间歇期没有恶心和呕吐诊断前症状需出现至少6个月，最近3个月的症状应符合以上标准。支持性标准包括：§ 偏头痛病史或家族史。北美儿童胃肠病、肝脏病和营养学会—这些推荐适用于儿童和青少年：§ 以任何时间间隔至少发作5次，或在6个月期间最少发作3次§ 强烈的恶心和呕吐的间歇性发作持续1小时至10日，并至少间隔1周§ 对于个体患者，有固定的发病模式和症状§ 在发作期间，至少有1个小时满足在这1个小时期间呕吐至少发生了4次§ 发作间歇期恢复至基线健康水平§ 非其他疾病导致警示体征—提示可能为其他诊断的警示体征包括：出现剧烈头痛、精神状态改变、步态障碍或其他新的“神经系统体征”，胃肠道出血，单侧腹痛，体重减轻，对治疗无反应，进行性恶化，需住院治疗的长时间发作以及疾病模式或症状发生改变。应对儿童进行上消化道钡剂造影检查，以排除肠旋转不良。治疗—在周期性呕吐严重发作期间，患者可能需要进行支持性治疗，可能包括住院、静脉补液、止吐药以及偶尔给予镇痛药。应将儿童转诊至儿科胃肠病医生、神经病医生或代谢疾病专科医生处。只要可行，应避免已知诱发因素(儿童中更多见)，实例包括身体疲惫、运动(乘车和乘坐游乐园设施)、禁食和某些食物(如巧克力和奶酪)。在对照试验中，尚无特定的治疗被证明对CVS有效。但是，在病例系列研究中，一些经验性治疗有效。药物治疗应考虑以下3条注意事项：§ 是否存在偏头痛家族史§ 发作频率§ 发作的严重程度也可考虑进行顿挫性治疗、预防性治疗和支持性治疗。对有偏头痛家族史的患者进行尝试性抗偏头痛药物治疗是合理的。一些作者推荐，即使对于没有偏头痛个人病史或家族史的患者，若经仔细评估似乎可明确诊断为CVS，也可给予抗偏头痛药治疗。给予顿挫性和/或预防性抗偏头痛药物治疗的决策取决于发作的频率和严重程度，类似于指导治疗偏头痛患者的原则。如果每1-2个月发作1次以上，或者发作严重到需要住院治疗或严重影响生活，那么有必要使用抗偏头痛药物进行预防性日常治疗。与此相反，如果发作频率低于每1-2个月1次，或者程度轻微，那么可以使用顿挫疗法。已被经验性(治疗成功率不等)用于儿童的药物包括舒马普坦、红霉素、卡尼汀、辅酶Q10、普萘洛尔、赛庚啶和三环类抗抑郁。对于5岁以上的儿童，即使没有头痛病史或偏头痛家族史，一些专家也主张使用阿米替林进行预防。常用初始剂量为睡前0.5mg/(kg·d)，但许多患者可能需要更高剂量，通常为睡前1mg/(kg·d)。阿米替林通常要1-3个月其作用才变得明显。多项回顾性研究已证实膳食补充剂辅酶Q10和左卡尼汀的实质性疗效。这些补充剂可从非处方药和/或处方途径购得，不同地区情况不同。辅酶Q10的有效性可能与阿米替林一样好。由于阿米替林的副作用(如性格改变、抗胆碱能作用以及快速性心律失常)，在婴儿和5岁以下幼儿中的使用可能受限制。应监测心电图(尤其是QTc间期)和电解质(K+、Mg2+)。赛庚啶和普萘洛尔常可用作备选药物。推荐将赛庚啶作为5岁以下儿童的一线治疗药物。已经使用但有效性未证实的治疗方法包括托吡酯和维生素B2。在成人病例报告中，已使用舒马普坦、酮咯酸、丙氯拉嗪和三环类抗抑郁药。根据指导，低剂量雌激素或单纯黄体酮避孕药可用于经期呕吐发作的月经性CVS女性患者；但是避孕药也可加剧CVS患者的症状多种止吐药物的使用均不成功，包括高剂量地塞米松、甲氧氯普胺、昂丹司琼和纳洛酮[47]。除了静脉给予10%葡萄糖之外，个案经验还建议给予高剂量昂丹司琼(每剂0.3-0.4mg/kg，最高约为每剂20mg)、镇静(如使用苯海拉明或劳拉西泮)以及将患者安置在安静、黑暗的房间里往往有帮助。饮水诱发呕吐(从而缓解恶心)常见，但并不提示人为或精神病学病因。总结与推荐§ 周期性呕吐综合征(CVS)是一种特发性疾病，其特征是反复、周期性呕吐发作，有介于其间的正常间歇期。尽管该疾病似乎主要见于儿童，但在成人中正越来越多地被发现。§ 周期性呕吐综合征(CVS)的发病机制仍不清楚，但它可能代表着一组异质性疾病。周期性呕吐综合征(CVS)和偏头痛之间的关系已得到一致认可，提示它们之间可能存在共同的病理生理过程。但是，周期性呕吐综合征(CVS)也与食物过敏、线粒体疾病、代谢性疾病及内分泌疾病相关。§ 已经根据专家共识提出了诊断标准。患者中的具体呕吐模式各不相同，但重要的是，对于个体患者而言，其发作模式固定。周期性呕吐综合征(CVS)的诊断仍然是基于病史以及排除其他诊断。§ 可考虑进行顿挫性治疗、预防性治疗和支持性治疗。多数治疗是基于观察性数据或临床经验。 如果每月发作1次以上，或者发作时间延长或发作使患者变得虚弱，推荐进行每日预防性治疗。如果发作较不频繁或者程度轻微，则通常首选在发作开始时进行顿挫疗法。如果尝试2次或3次顿挫疗法后无效，则转换为预防性治疗。 即使无头痛病史或偏头痛家族史，一些专家仍主张使用阿米替林[睡前0.5mg/(kg·d)，可根据需要增加至睡前1mg/(kg·d)或更高剂量，以阿米替林的血药水平达到150-200μg/L为目标]进行预防性治疗。但是，由于存在副作用，阿米替林在婴儿和5岁以下幼儿中的使用可能受限制。应监测心电图(尤其是QTc间期)。对于5岁以下的儿童，赛庚啶为首选药物(或在美国之外首选苯噻啶)。 已提倡在预防性治疗中使用辅酶Q10[10mg/(kg·d)，或一次200mg，一日2次]和左卡尼汀[50mg/(kg·d)或100mg/(kg·d)，或一次1g，一日2次]，因为数据显示这些膳食补充剂可能非常有效，副作用罕见且程度轻微。

引言—目前已有很多随机对照试验对多种不同幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H. pylori)治疗方案进行了评估。根除幽门螺杆菌最佳治疗方案除了必须有效之外，还应该考虑其他因素，如费用、副作用以及给药方便性等。本专题将综合讨论幽门螺杆菌的治疗方案。初始治疗— 初始治疗这些方案包括三联疗法、四联疗法或序贯疗法。三联疗法—幽门螺杆菌的一线治疗方案中，最常推荐的是包括一种质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI)(兰索拉唑30mg，一日2次；奥美拉唑20mg，一日2次；泮托拉唑40mg，一日2次；雷贝拉唑20mg，一日2次；埃索美拉唑40mg，一日1次)、阿莫西林(1g，一日2次)和克拉霉素(500mg，一日2次)的三联疗法，疗程7-14日。我们建议治疗疗程为10日至2周。在青霉素过敏的患者中，可用甲硝唑(500mg，一日2次)替代阿莫西林。四联疗法—四联疗法包含一种PPI，与铋剂(525mg，一日4次)和2种抗生素(如甲硝唑250mg，一日4次和四环素500mg，一日4次)联用，疗程为10-14日。四联疗法可作为初始治疗，如果四环素不可用，可用多西环素(100mg，一日2次)替代。对甲硝唑耐药患者，用克拉霉素代替甲硝唑并持续14日的疗法更为有效。在对青霉素过敏或克拉霉素耐药率高(>15%)的患者中，可使用左氧氟沙星250mg，一日2次。在儿童中进行的研究表明，与基于PPI的三联疗法相比，序贯疗法即使可以获益也相当有限。哪些病人需要根除幽门螺杆菌§ 患者在幽门螺杆菌治疗后持续存在消化不良的症状§ 患者有幽门螺杆菌相关的溃疡§ 患者有胃黏膜相关淋巴组织(mucosa associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤§ 患者曾因早期胃癌行切除手术治疗失败的处理—对于初始治疗失败患者，我们推荐换用不同抗生素组合的另一种治疗方案(三联或四联疗法)治疗14日：§ 以前使用过的抗生素一般应该避免再用。§ 四环素在这种情况下可能比甲硝唑更为有效。§ 更简单的治疗方案可以提高依从性，从而提高疗效。§ 已有人建议使用其他不同药物的联合方案，包括左氧氟沙星联用一种PPI和阿莫西林的方案，还有莫西沙星和利福布汀联用一种PPI的方案。一般而言，这些联合方案应用于至少经两种标准疗法治疗幽门螺杆菌失败的患者。对于2次治疗尝试均失败的患者，加强患者用药依从性是十分重要的。可以做细菌培养行抗生素药物敏感性试验以指导后续治疗，但是我们一般更倾向于进一步的治疗而放弃培养。我们建议联用左氧氟沙星(250mg)、阿莫西林(1g)和一种PPI，每种一日2次，连续治疗2周。也建议使用其他剂量的治疗方案。抗生素耐药—幽门螺杆菌对多种常用的抗生素天然耐药，包括万古霉素、甲氧苄啶和磺胺类药物。应避免。这些药物的副作用有哪些：§ 最常见的副作用为甲硝唑和克拉霉素所致的金属味。§ 甲硝唑可导致周围神经病、抽搐，以及与酒精同时服用时的双硫仑样反应。§ 克拉霉素可导致味觉改变、恶心、呕吐、腹痛和QT间期延长(罕见)。§ 多西环素和四环素在部分患者中可诱发光敏反应。四环素也禁用于妊娠期妇女或年幼儿童。§ 阿莫西林可导致腹泻或表现为皮疹的过敏反应。§ 左氧氟沙星与食欲缺乏、恶心、呕吐和腹部不适有关。在传染性艰难梭菌(Clostridium difficile,C. difficile)耐氟喹诺酮菌株暴发流行的机构环境中，使用氟喹诺酮已成为引起艰难梭菌相关腹泻的危险因素。左氧氟沙星的中枢神经系统毒性以轻度头痛和头晕为主，其次是失眠和心境改变。其他不良反应包括皮疹和其他过敏反应、肌腱炎和肌腱破裂、QT间期延长、低血糖和高血糖以及血液毒性。铋剂、H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂的副作用将单独讨论。可以使用哪些辅助用药：益生菌是活的非致病细菌，能通过调节肠道菌群对人体发挥有益作用，它能减少幽门螺杆菌标准治疗的副作用，尤其是腹泻。但不能替代标准的抗生素治疗。妊娠期及哺乳期治疗—当妊娠期妇女诊断有消化性溃疡时，治疗重心一般为抑酸。如果存在幽门螺杆菌感染，一般在分娩后再行治疗。但其实除了铋剂和四环素外，其他用于幽门螺杆菌根除的药物在妊娠期均是低危的，特别是在孕14周后。这些药物包括克拉霉素、阿莫西林，还可能有甲硝唑。而且，有证据表明幽门螺杆菌在妊娠期可导致严重的恶心/呕吐，包括妊娠剧吐。因此，如有指征，妊娠期也应考虑行幽门螺杆菌治疗。此外，一些常用的幽门螺杆菌治疗药物对哺乳期婴儿可能并不安全(如铋剂、甲硝唑和左氧氟沙星))

☆患者服用某种核苷类药物发生耐药后，会有哪些表现？首先是病毒学突破，已经降到正常的乙肝DNA会再次升高。如果不及时换药，紧接着会出现生化学突破，转氨酶会再次升高，病人也会出现厌油、纳差、皮肤巩膜黄染等症状。☆不少病人要做一个耐药基因的检测，这个检测的意义和目的是什么呢？了解哪一种的抗病毒药物有效，为下一步的治疗做准备。☆如果患者没有及时复查，是不是会出现已经耐药但却自己不知道的情况？会☆如果已经耐药，但却没有及时发现会怎样？会出现严重的情况吗？如果耐药没有发现，乙肝得不到及时的控制，会出现炎症加重，甚至发生肝硬化、肝癌。本文系郭睿医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。