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四川省医学科学院·四川省人民医院

简称: 四川省人民医院
公立三甲综合医院
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疾病： 脑炎
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孩子不愿意上学可能是患上“自身免疫性脑炎”9岁的杭杭是一名三年级的小学生，妈妈为了给杭杭提升成绩，开始上补习班，补习班的老师要求杭杭每天把学过的知识背给老师听后才能下课回家，回家后作业完不成，背书背不下，每天都是夜里12点多才上床睡觉，杭杭压力极大，经常哭。结果有一天晚上，妈妈发现有愣神、流口水的现象。此后开始有异常行为，表现为在学校摔一跤脚筋扭伤之后一直说脚后跟疼痛，一周后反应不能下床，无法行走，一走就摔倒，整个人傻傻的，看事物模糊重影，甚至出现幻觉，咬桌子，大小便不自知的情况。此后又出现突然眨眼、口吐白沫症状，与家人沟通困难等情形，无奈之下，只能办理休学，当地医院考虑癔症、自身免疫性脑炎可能。对此，家长十分不解：孩子学习负担重，可能会身体疲惫，可怎么会得脑炎？这样的行为和表现，什么原因导致的，有效的治疗方法，能不能完全治愈？“自身免疫性脑炎（AE）于2005年被首次报道，泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎，急性或亚急性起病，主要表现为癫痫发作、认知障碍及精神症状等。它是人体自身的免疫系统出现紊乱，产生自身抗体，对大脑造成损伤而表现的一系列症状。”上海德济医院小儿神经科陈育才主任介绍。患者在起病前可能有类似感冒的前驱症状，如肌肉酸痛、耳鸣、打喷嚏、流涕等。患者常在发病1周至数周内，逐渐出现记忆力下降、精神行为异常、癫痫发作等临床表现。主要症状包括精神行为异常、认知障碍、近事记忆力下降、癫痫发作、言语障碍、运动障碍、不自主运动、意识水平下降与昏迷、自主神经功能障碍等。当人体受到病毒或细菌等感染时，机体会产生相应的免疫反应，通过产生对应的抗体来“抗击”入侵者，但在免疫力下降，慢性炎症，精神紧张和劳累过度等情况下免疫系统会发生错误识别，识别自己，排除非己的能力下降，继而产生自身抗体，攻击大脑，从而引起自身免疫相关性脑炎。杭杭妈开始回忆杭杭的生病经历，2013年8月出生，8岁前时常肠胃不好，身高在同龄儿童中偏矮一些，总体上还是一个很乖的一个孩子。6岁的时候出现过一次双眼上翻，不能行走，说话含糊不清，没有持续很长时间就缓解了，所以家里人也没太在意。上小学二年级（2022年11月）上学期的时候突然开始咳嗽，一去上学就开始咳嗽，等回家咳一会可以停止，当时正赶上疫情，外出就医比较难，于是在老家看了两个月，没有效果。去杭州看的中医，吃了一段时间中药后痊愈，这中间有一次说不出话。行为问题出现后，在2023年2月杭杭出现了自残行为（打头），往嘴里塞东西，不咀嚼，傻笑，打人，同时伴有可疑抽搐，表现为:行走不稳，摔倒，面色苍白，四肢僵直或软，偶有抽动，持续1-2min后好转，醒后不能回忆，有发作性愣神，呼之不应，抽搐及愣神为主的发作，每日发作1-2次，持续数分钟至20min不等，伴近记忆力减退。至此杭杭从出现症状到考虑是自身免疫性脑炎已经是过去了半年多的时间，在上海用上激素和人免疫球蛋白联合冲击，每月1次，这样冲击治疗几次，杭杭情绪和行为问题改善很多。过一段时间后杭杭又出现了倒退，不愿意去学校，睡眠差，腿疼、脚疼、肚子疼，各种躯体的不适感。2023年8月去北京天坛就诊，检查全外显及线粒体基因组测序：（-）。专家给杭杭加用左卡尼汀，泛酸后腿软情况好转。2023年9月份于上海德济医院行人免疫球蛋白（10g/d，5天）+注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（375mg，3天）联合输液治疗，输完液后杭杭异常行为改善，情绪较前稳定，嘴角抽搐和手指抖动情况好转，但是一段时间后又开始倒退。2023年11月再次于上海德济医院行人免疫球蛋白（10g/d，5天）+注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（375mg，3天）联合输液治疗。2024年6月于上海德济医院行人免疫球蛋白（7.5g，3天）。家长说，其实杭杭反反复复使用丙球、激素用过好几轮，效果有但不持续，价格贵，但是没办法，想孩子好就必须要用，但是依然无法去上学，解决不愿意上学的问题是杭杭妈妈最主要的需求。于是在2024年6月王曼主任开始给杭杭加用图腾二代益生菌（脆弱拟杆菌BF839+鼠李糖拟杆菌TTY628）治疗，加用益生菌3天后杭杭就觉得有效果，睡眠踏实了一些，不再翻来覆去睡不着了，杭杭与他人主动性交流增多。益生菌使用约1个月以后，家长反馈脾气和睡眠有明显改善，表现为吃益生菌之前早上叫不醒，即使叫起来也是眯着眼睛，走路歪歪斜斜的，吃上益生菌以后正常的醒来，走路也比较稳。服用益生菌之前送去学校会各种不适，人还没有回来，老师就打电话让直接把孩子接回来。吃上益生菌以后可以正常去上学了，杭杭还有一个大的变化就是愿意和别人交流了，情绪也稳定了很多。到目前为止（2024年10月17日），杭杭是每天都满怀信心的去学校，放学后去托管机构学习也能坐得住，不再整天玩手机。最让杭杭妈妈惊喜的是杭杭考试进步非常大，从之前的没有分数，不愿意考，到现在数学75.5，科学89，语文50，孩子现在不能能正常孩子比，想想之前一提上学就说难受，肚子疼，腿疼，起不来床，走不了路，情绪暴躁等，跟他自己比这个分数已经让我很满意了，杭杭妈妈激动的表达。杭杭从小就患有过敏性鼻炎，胃口差，身高体重增长缓慢，长期贫血等情况，杭杭妈妈惊喜的发现杭杭在使用益生菌后这些症状都有了一定程度的改善。王曼主任表示，日常生活中，一些孩子突然出现的举止怪异、自言自语、幻听幻视等精神行为异常的异常，如果是在感冒，发烧，腹泻等感染因素出现以后出现的这些行为的异常，我们要高度怀疑这个孩子的大脑可能存在免疫介导的炎症反应，自身免疫性脑炎的抗体大多数孩子绝大多数查不出来，而错失了及时救治的机会。辅助检查：全外显子及线粒体基因检测（北京天坛医院，2023-8-10）均未检测到明确与临床表型相关的致病或疑似致病性变异。自身免疫性脑炎的抗体（外院）：（-）多次脑电图检查，显示的都是：慢波增多，弥漫性?杭妈妈的心声：?????????????治疗分析：不明原因的精神行为异常，癫痫、抽动、记忆力下降——本质上都是母体或出生后不正常的免疫反应导致的自身免疫性脑炎，是器质性的脑部病变，免疫调节治疗有效，药物只能抑制症状，不仅效果不佳，而且无法停药。大量的动物和临床证据表明肠道微生物群与多种精神病、神经病和神经退行性疾病有关，菌群-肠-脑-轴的概念深入人心，使得干预肠道微生物来治疗这些疾病成为了战略方向。肠道是最大的免疫器官，因此肠道菌群对这些疾病都可能有效，这已在我们的临床实践中证实，需要更多的研究！本案例中使用的脆弱拟杆菌具有突出的免疫调节功能，脆弱拟杆菌839（BacteroidesFragilis，BF839）是拟杆菌门中的一株无毒菌株，它是我国微生物学家张季阶于1983年9月从健康新生儿粪便中分离培养并产业化的肠道共生菌，具有调节免疫等功效，由其制成的“图腾益生液”于1997年被批为中国新资源食品，已在中国上市超过20年。迄今，仍是全球唯一上市“拟杆菌及脆弱拟杆菌”。2019年研发亚洲人体质专利营养配方，根据亚洲人体质，为代谢系统疾病人群提供营养解决方案。2020年开始将肠道微生物组应用于临床治疗与研究。脆弱拟杆菌(B.fragilis)?荚膜是第一个公认的共生因子，能调节Th1/Th2平衡、对产生IL-10的Treg细胞的刺激有关键影响，在自身免疫，炎症和传染病防治方面赋予宿主好处。它的有益效果远远超出胃肠道，并且可以影响几乎所有的身体系统。??
认识“抗CASPR2抗体相关脑炎”????病史：李xx（化名），女，45岁。以“发作性呼之不应、胡言乱语、肢体抖1年，再发加重1天”入院。1年来多次发作胡言乱语、双手不自主抖动、失神，其中1次出现小便失禁、舌咬伤，每次持续30秒-2分钟左右完全缓解，醒后不能回忆，口服抗癫痫药物开始有效，后发作次数渐增多，入院前出现反应迟钝，双手持续性抖动，不能完成手机操作，增加抗癫痫药物症状不能控制。????辅助检查：头颅、海马冠状位磁共振平扫未见明显异常。PET-CT提示颅内两侧后扣带回及视觉中枢区域FDG代谢增高。脑电地形图提示中-重度弥漫性异常。脑脊液细胞数不高，蛋白轻度升高。血Caspr2抗体IgG阳性，诊断“Caspr2抗体相关自身免疫性脑炎”，启动激素免疫治疗，2天后患者肢体抖消失，后续激素梯度递减，随访患者恢复良好，未再有癫痫发作。????以癫痫发作为主要临床表现的自身免疫性脑炎有很多种，每种都有其各自相对独特的临床特征，易累及人群，伴发肿瘤风险及疾病转归轨迹。抗CASPR2抗体相关脑炎：1.?多见于中老年男性，男女比例9:1，中位年龄为66岁，女性患者少见，且更为年轻化（中位年龄49岁）；2.?不同于自身免疫性脑炎的急性或亚急性起病特点，可表现为慢性起病及进展性病程，疾病顶峰的中位时间可达16.7个月；3.?除外癫痫发作还可表现为或伴发认知障碍、小脑性共济失调、神经性肌强直、自主神经损害、神经性疼痛、失眠，等；4.?最常合并胸腺瘤，还可合并子宫内膜癌、肺腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、血液系统恶性肿瘤等，部分患者可能合并重症肌无力、桥本甲状腺炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征等自身免疫疾病；5.?头颅磁共振通常正常，30%可显示颞叶内侧T2高信号，甚至皮质萎缩，部分可出现脑膜增强改变。PET-CT检查更敏感、阳性率更高，有助于早期诊断、评估病情及筛查是否合并肿瘤；6.?血清测定CASPR2抗体比脑脊液更敏感；7.?首次诊断未发现肿瘤者预后良好，但需定期评估病情、随访肿瘤。????苏州大学附属第二医院神经内科省内率先2021年开设神经免疫与感染亚专科病房及MDT、专病门诊，建立了完善的脑炎脑膜炎、中枢神经系统脱髓鞘等神经免疫与感染性疾病电子化数据采集平台、临床数据库及生物样本库。面对日渐增多的检测方法及免疫靶向治疗药物，着力于脑炎个体化精准诊疗体系构建。秉承“用尽可能少的检测实现早期诊断、尽可能少而精准的免疫治疗以改善预后”的“减法原则”，与我院核医学科、检验科、影像科、风湿免疫科、血液科、神经外科、药剂科合作，牵头省级多中心脑炎临床研究，早期明确诊断、有效治疗了如“罕见抗体相关免疫脑炎、抗体阴性自身免疫性脑炎、免疫性小脑炎、以脑炎脑膜炎症状起病的淋巴瘤、骨髓瘤、狼疮脑、神经白塞病、桥本脑病等”多例疑难杂症。团队提出的“临床综合征+病原体、自免脑抗体CBA联合TBA检测+核医学显像+OCB”脑炎一体化诊断方案为众多患者提供了个体化的精准诊疗服务，相关研究成果在《CNSNeurosciTher》、《TheCerebellum》、《BMCInfectiousDiseases》、《JournalofNeuroimmunology》《中国免疫学杂志》、《中国临床案例成果数据库》等国内外权威期刊发表。
2024.2.29脑炎并不少见，规范合理诊治势在必行！自身免疫性脑炎如何治疗？一文详解（附思维导图）|国际罕见病神经时讯《神经时讯》是致力于促进国内外最新神经病学技术的发展和学术交流的平台。公众号自身免疫性脑炎（AE）泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎。2018年5月，该疾病被列入国家卫生健康委员会等5部门联合制定的《第一批罕见病目录》。AE的治疗包括免疫治疗、对癫痫发作和精神症状等的症状治疗、支持治疗和康复治疗，对合并肿瘤者进行切除肿瘤等抗肿瘤治疗。其中，免疫治疗又分为一线免疫治疗、二线免疫治疗、长程（维持）免疫治疗、升级免疫治疗和添加免疫治疗等。以AE中最为常见的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎为例，其免疫治疗流程见图1。图1?抗NMDAR脑炎的免疫治疗流程AE首次发病的一线免疫治疗1.一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（IVIg）与血浆置换（C级证据）。2.所有首次发病的AE患者均应接受一线免疫治疗（C级证据）。3.对于怀疑AE的患者，若能够合理地排除其他诊断（如感染性脑炎），即使抗体检测结果未出，也应及时启动一线免疫治疗。4.对于可能的AE，可酌情试用一线免疫治疗。5.静脉注射糖皮质激素（如静脉注射甲泼尼龙）应作为首选的一线免疫治疗。6.静脉注射糖皮质激素治疗后的减量期，可使用口服糖皮质激素，糖皮质激素的疗程一般为6个月。7.一般情况下，应联合使用糖皮质激素与IVIg；对于重症AE患者，可联合使用糖皮质激素冲击治疗与IVIg（C级证据）。8.对于重症或难治性AE患者，可考虑以多轮（两轮或以上）IVIg为基础的强化（重复）一线免疫治疗。9.对于血清抗体阳性的重症AE患者，可考虑使用血浆置换（C级证据）。1.糖皮质激素【作用机制】非特异性细胞因子抑制剂。【剂量】糖皮质激素冲击疗法：甲泼尼龙1000mg/d，静脉滴注3d；然后改为500mg/d，静脉滴注3d。而后可减量为甲泼尼龙40~80mg/d，静脉滴注2周；或者改为口服醋酸泼尼松1mg·kg-1·d-1，2周；之后每2周减5mg。2.?免疫球蛋白【作用机制】多克隆IgG，具有免疫调节与抗炎作用。【剂量】每一疗程：总量2g/kg，分3~5d静脉滴注；强化一线免疫治疗：可每2~4周重复应用。3.?血浆置换【作用机制】主要为清除血液中致病性抗体。【剂量】每一疗程：在7~10d内进行5~7次1~2个血浆当量置换。AE首次发病的二线免疫治疗1.二线免疫治疗包括利妥昔单抗与静脉注射环磷酰胺（C级证据）。2.若使用两种或以上一线免疫治疗，2周后病情无明显好转，应及时启动利妥昔单抗治疗（C级证据）。3.若利妥昔单抗无法获得，或者存在禁忌证，可考虑使用静脉注射环磷酰胺。4.在改善长期预后方面，二线免疫治疗优于强化（重复）一线免疫治疗（C级证据）。5.对于使用一种二线免疫治疗（例如利妥昔单抗）1~2个月后，病情无明显好转的重症患者，可考虑第二种二线免疫治疗（例如静脉注射环磷酰胺）。1.?利妥昔单抗【作用机制】抗CD20单抗，主要为清除B淋巴细胞。【剂量】常规方案：375mg/m2（最多1g），每周1次，连用4次。减量方案：总量600mg（第1天100mg，第2天500mg）或者总量400mg（每次100mg，每周1次，连用4次）。2.环磷酰胺【作用机制】烷化剂，细胞毒性免疫抑制作用。【剂量】750mg/m2（最多1500mg），每4周1次，连用6次或以上，或者用至病情缓解。AE首次发病的长程（维持）1.?长程（维持）免疫治疗包括吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤与重复利妥昔单抗（D级证据）。2.一般情况下，长程（维持）免疫治疗的疗程不少于12个月。3.对于强化一线免疫治疗（例如多轮IVIg）后，或者二线免疫治疗后，病情无明显好转，可考虑加用长程（维持）免疫治疗。1.?吗替麦考酚酯【作用机制】次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，抑制B、T淋巴细胞与浆细胞。【剂量】常规剂量1000~2000mg/d，分2~3次口服；诱导期剂量可用至2500~3000mg/d。2.?硫唑嘌呤【作用机制】6-巯基嘌呤类似物，具有抑制核酸合成和免疫调节作用。【剂量】100mg/d，一般分2次口服。3.?利妥昔单抗【剂量】可于CD19细胞再次增多，或者第一程治疗6个月后再次使用。AE首次发病的升级免疫治疗升级免疫治疗主要为静脉注射托珠单抗。仅对难治性重症AE患者，若使用二线免疫治疗1~2个月后病情无明显好转，可考虑升级至托珠单抗治疗（C级证据）。托珠单抗【作用机制】白介素（IL）-6受体单抗，阻断IL-6信号转导，具有抗炎作用。【剂量】常规方案：8mg·kg-1·次-1（最多800mg/次），每4周1次，连用6次或以上。减量方案：2~6mg·kg-1·次-1，每4周1次。AE首次发病的添加免疫治疗AE患者的添加免疫治疗包括甲氨蝶呤鞘内注射、硼替佐米和低剂量IL-2。2.仅对难治性重症AE患者，若使用二线免疫治疗1~2个月后病情无明显好转，经过严格筛选后，可考虑添加免疫治疗（D级证据）。1.鞘内注射甲氨蝶呤【作用机制】二氢叶酸还原酶抑制剂，抑制细胞增殖和抗炎作用。【剂量】鞘内注射采用甲氨蝶呤10mg（符合说明书用法，用生理盐水稀释成10ml）与地塞米松磷酸钠注射液10mg（2ml），每周1次，连用3~4周。2.?硼替佐米【作用机制】蛋白酶体抑制剂，主要作用于浆细胞。【剂量】每个疗程共21d，单次剂量按1.3mg/m2皮下注射，每周2次，连续2周（即在第1、4、8、11天注射），后停药10d（即从第12天至第21天）。每次与地塞米松20mg联用。一般使用1~6个疗程。3.?低剂量IL-2【作用机制】可能具有免疫调节作用，主要作用于调节性T细胞。【剂量】治疗过程共9周。第1周：150万IU/d皮下注射，连用5d；第3周：300万IU/d皮下注射，连用5d；第6周、第9周用法与第3周相同。AE复发的免疫治疗1.所有AE复发患者均应接受一线免疫治疗。2.对于AE复发患者，应考虑及时（在一线免疫治疗后2周内）启动二线免疫治疗和（或）长程（维持）免疫治疗。3.复发患者的长程（维持）免疫治疗疗程应达到12~24个月1.抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎患者一经发现卵巢畸胎瘤应尽快予以切除（C级证据）。2.AE患者若合并恶性肿瘤，应由相关专科进行手术、化学治疗与放射治疗等综合抗肿瘤治疗；在抗肿瘤治疗期间一般需要继续AE的免疫治疗。参考文献：中华医学会神经病学分会神经感染性疾病与脑脊液细胞学学组.中国自身免疫性脑炎诊治专家共识（2022年版）[J].中华神经科杂志,2022,55(9):931-949.?